急性單核細(xì)胞白血病

慢性粒細(xì)胞單核細(xì)胞白血?。–MML）是一種骨髓增生異常綜合征/骨髓增生性重疊腫瘤，其特征是持續(xù)的外周血單核細(xì)胞增多癥和轉(zhuǎn)化為急性粒細(xì)胞白血?。ˋML；3-5年內(nèi)15-30%）的風(fēng)險。CMML在CMML-0、1和2中是根據(jù)外周血和骨髓原代細(xì)胞/母細(xì)胞計數(shù)進行形態(tài)學(xué)分類的，根據(jù)白細(xì)胞計數(shù)將其分為發(fā)育不良（dCMML,MDS型）和增殖性（pCMML，MPN型）亞型有助于預(yù)測和治療。CMML是一種與衰老相關(guān)的腫瘤，發(fā)生在克隆性造血的背景下，TET2和SRSF2突變是CMML早期啟動事件。隨后獲得的ASXL1、RUNX1、SF3B1和DNMT3A突變通常會產(chǎn)生dCMML，而ASXL1，JAK2V617F和RAS途徑突變會產(chǎn)生pCMML。pCMML患者的病程更具侵襲性，AML轉(zhuǎn)化率更高。異基因干細(xì)胞移植仍然是CMML的唯一潛在治療方法，然而，考慮到CMML出現(xiàn)時的中位年齡（73歲）和合并癥，只有少數(shù)患者（10%）可以選擇異基因干細(xì)胞移植。雖然去甲基化藥物地西他濱阿扎胞苷被批準(zhǔn)用于CMML的治療，但總有效率為40-50%，真正的完全緩解率<20%。這些藥物似乎對具有RAS突變的pCMML亞型特別無效，而TET2突變/ASXL1野生型基因型似乎是反應(yīng)的最佳預(yù)測因子。但這些藥物不能改變突變等位基因負(fù)荷，也無法逆轉(zhuǎn)疾病進展。非常需要具有個性化/靶向治療。目前看來盧可替尼，維奈克拉可能是一個值得探索的靶向藥物。

中藥龍葵在臨床被用于治療急性白血病已經(jīng)有數(shù)十年的歷史，但作用機制一直不清楚。近期江蘇省中醫(yī)院血液科通過多年的研究，初步闡明了龍葵治療急性單核細(xì)胞白血病（AML-M5）的分子機制，表明龍葵堿在體外和體內(nèi)通過上調(diào)AMPK/FOXO3A通路阻斷細(xì)胞周期，誘導(dǎo)白血病細(xì)胞發(fā)生凋亡。這些結(jié)果為中藥龍葵治療AML-M5提供了科學(xué)的依據(jù)。該研究論文發(fā)表在FrontiersinOncology雜志。江蘇省中醫(yī)院血液科近年來發(fā)現(xiàn)了多種對初發(fā)AML-M5及復(fù)發(fā)AML-M5具有獨特治療作用的中藥，目前正在開展進一步的研究驗證。

急性髓系白血病（AML）是一種惡性血液病，一經(jīng)確診，需及時給予規(guī)范化療或骨髓移植，延誤診治將造成致命性后果。但令人驚訝的是，有少數(shù)的AML病人會出現(xiàn)白血病自發(fā)緩解的現(xiàn)象。自發(fā)緩解是指病人未接受任何化學(xué)相關(guān)治療而自發(fā)的獲得白血病緩解。AML自發(fā)緩解的持續(xù)時間較短，中位時間為5（1-120）個月，但少數(shù)病人的緩解時間超過100個月。近年來我們在臨床上觀察到3例急性單核細(xì)胞白血病的病人在確診后，在開始化療前，吃了一段時間中藥，卻發(fā)生了自發(fā)緩解。目前，自發(fā)緩解的機制仍不明確，感染與輸血可能起重要作用。1878年Eisenlohr報道了世界第一例自發(fā)緩解的病例，一例合并急性傷寒感染的AML患者，未經(jīng)任何化學(xué)相關(guān)治療，顯著增高的白細(xì)胞自發(fā)的消退了，腫大的肝脾回縮。后來，Richer觀察到一個有重度的貧血和白細(xì)胞減少的19歲男孩，經(jīng)反復(fù)的丹毒感染后，血象得到明顯改善，隨后他大膽提出感染可能是引起白血病自發(fā)緩解的原因。有學(xué)者提出AML的自發(fā)緩解與免疫系統(tǒng)抗腫瘤功能被激發(fā)有關(guān)。在對AML自發(fā)緩解的病例研究中發(fā)現(xiàn)，感染增加了血液中腫瘤壞死因子-α、白介素-2等細(xì)胞因子水平，增強了自然殺傷細(xì)胞（NK）細(xì)胞及細(xì)胞毒性T細(xì)胞活性，激活免疫反應(yīng)，抑制白血病細(xì)胞的增殖、誘導(dǎo)白血病細(xì)胞的凋亡。感染或者說某些免疫刺激物巧妙地避開了AML患者的免疫抑制，打破免疫系統(tǒng)的靜默狀態(tài)，激活免疫反應(yīng)，有效的消滅腫瘤細(xì)胞。從1878年國外醫(yī)生Eisenlohr報道了第一例AML患者自發(fā)緩解，到1955年已有約100例，另一國外學(xué)者報道從1950年到2014年有46例成人AML自發(fā)緩解病例，其中AML-M4和AML-5占50%以上；國內(nèi)也有研究者統(tǒng)計了從1976年到2016年的AML自發(fā)緩解的病例共61例，同時發(fā)生自發(fā)緩解的患AML-M4和AML-M5占55%，其中AML-5共20例，占了約三分之一。急性單核細(xì)胞白血病(AML-M5)是急性髓系白血病中常見的類型之一，相比于其他的AML亞型，AML-M5高白細(xì)胞血癥、髓外浸潤以及不良染色體核型的發(fā)生率更高，常規(guī)化療完全緩解率低、容易復(fù)發(fā)，預(yù)后不佳。但從已有的數(shù)據(jù)可以得出一個結(jié)論：急性單核細(xì)胞白血病(AML-M5)是AML自發(fā)緩解中最多的一個類型。我們觀察到的3例病人發(fā)生自發(fā)緩解的原因，是否與服用中藥后免疫功能增強有關(guān)，值得進一步觀察和研究。

中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院血液內(nèi)科劉加軍 原創(chuàng)： 區(qū)小瑩劉加軍 中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院血液科 導(dǎo)讀上篇文章中，我們復(fù)習(xí)了慢性粒單核細(xì)胞白血?。–MML）的細(xì)胞遺傳學(xué)和分子生物學(xué)特征，以及臨床支持治療的相關(guān)進展，今天，我們一起來看看CMML的治療還有哪些新進展吧！2異基因造血干細(xì)胞移植異基因造血干細(xì)胞移植(HSCT)仍然是唯一對CMML有潛在療效的治療方法。事實上，由于年齡較高(70%以上的患者在確診時年齡在70歲以上)和存在相關(guān)的合并癥等原因，可接受移植治療的CMML患者較少。此外，異基因造血干細(xì)胞移植后會出現(xiàn)各種急慢性并發(fā)癥，包括移植物抗宿主病(GVHD)、無復(fù)發(fā)死亡和移植后疾病復(fù)發(fā)，只有20%-30%的移植患者可達到長期無病生存[33]。由于缺乏關(guān)于CMML患者異基因造血干細(xì)胞移植的風(fēng)險和收益的前瞻性研究數(shù)據(jù)，患者選擇、最佳時機、移植方式及預(yù)后相關(guān)因素等問題仍未解決。當(dāng)前CMML患者異基因造血干細(xì)胞移植的指南主要來源于專家意見和共識聲明，國際專家組建議對符合條件（70歲以下有捐贈者并且沒有移植的主要禁忌癥）的CPSS中危-2或高危的患者進行移植[34]。異基因造血干細(xì)胞移植前較低的腫瘤負(fù)擔(dān)可降低移植后復(fù)發(fā)的風(fēng)險，并提高無病生存率。一項大型回顧性研究顯示，進行造血干細(xì)胞移植治療時，完全緩解的移植患者與活動性疾病移植患者相比，預(yù)后有所改善[33]。因此，有專家組建議當(dāng)骨髓原始細(xì)胞大于10%時，在造血干細(xì)胞移植前進行細(xì)胞減少性治療[21]。造血干細(xì)胞移植前的細(xì)胞減少性治療包括誘導(dǎo)化療或去甲基化藥物治療。在異基因造血干細(xì)胞移植前，選擇哪種細(xì)胞減少性治療可達到更好的治療結(jié)果仍然存在爭議。一項在造血干細(xì)胞移植前比較誘導(dǎo)化療和去甲基化藥物治療的前瞻性隨機試驗正在進行中(NCT01812252)。造血干細(xì)胞移植后的復(fù)發(fā)率仍然很高(高達30%)，這表明必須前瞻性地研究移植后策略以防止復(fù)發(fā)，例如使用去甲基化藥物等?？尚业氖?，替代供體來源(即雙倍臍帶血和半相合供體)的引入、人類白細(xì)胞抗原(HLA)配型的進步以及移植相關(guān)發(fā)病率和死亡率(如移植物抗宿主病)管理的改善，讓更多的患者可獲得異基因造血干細(xì)胞移植[35]。3去甲基化藥物表觀遺傳機制的破壞，例如胞嘧啶堿基上的DNA甲基化，是癌癥的一個公認(rèn)的標(biāo)志。由于2001年之前CMML被納為MDS的一個亞型，所以CMML的治療多借鑒于MDS的治療，主要為地西他濱和阿扎胞苷這兩種去甲基化藥物。地西他濱和阿扎胞苷均為胞苷核苷類似物，已被證明可合并到DNA中，不可逆地與DNA甲基轉(zhuǎn)移酶結(jié)合，使DNA去甲基化和誘導(dǎo)DNA損傷，從而治療腫瘤[36]。地西他濱和阿扎胞苷是美國FDA唯一批準(zhǔn)用于治療CMML的藥物。盡管其臨床試驗數(shù)據(jù)來自于將少量CMML患者納入MDS為主的臨床試驗而因此獲得的批準(zhǔn)。自將CMML從MDS中獨立出來后，關(guān)于去甲基化藥物在CMML中療效的數(shù)據(jù)基本上以回顧性分析為主。在一項大型的回顧性研究中，作者回顧性分析2001年至2011年間確診的1378例CMML患者使用去甲基化藥物的比例及治療效果。資料顯示整個隊列的中位OS為13個月，不考慮診斷年份，使用去甲基化藥物治療的患者中位OS為17個月，而未治療的患者為11個月。此外，使用去甲基化藥物治療與死亡風(fēng)險降低28%相關(guān)，而支持性護理對OS沒有影響[37]。而另一項對151名CMML患者的回顧性分析中發(fā)現(xiàn)，與阿扎胞苷相比，地西他濱治療的完全緩解率更高(58.3% vs 20.6%)，而且年齡小于70歲、CPSS細(xì)胞遺傳學(xué)風(fēng)險較低、無外周原始細(xì)胞和血紅蛋白水平高預(yù)示較好的OS[38]。最近一項關(guān)于地西他濱在CMML中療效的前瞻性II期研究顯示，43例CMML患者分別應(yīng)用地西他濱20mg/（m2d）治療5天，每28天為一個療程，6個療程后評估療效，總反應(yīng)率（ORR）為47%，其中完全緩解率（CR）為16%，骨髓緩解率為19%，部分緩解率為2.4%，血液改善率為9.5%。中位隨訪51.5個月，中位OS為17個月，57.6%的患者轉(zhuǎn)化為AML[39]。在一項多中心回顧性研究中，76例CMML患者使用阿扎胞苷治療，結(jié)果顯示總有效率為43%，中位OS為29個月[40]。在一項多中心二期臨床研究中，32例具有高危因素的CMML患者接受阿扎胞苷75 mg/m2治療7天，每28天為一個療程，不少于6個療程。結(jié)果顯示ORR為20%，其中7%的患者獲得CR，13%的患者達到骨髓緩解或血液系統(tǒng)改善，中位OS為16個月，隨訪13個月后，33%轉(zhuǎn)化為AML[41]。另外，口服地西他濱(ASTX727)和阿扎胞苷(CC-486)目前正在開發(fā)中[42,43]。Guadecitabine(SG-110)是由地西他濱和脫氧鳥苷組成的二核苷酸，能夠抵抗胞苷脫氨酶的降解。皮下注射后，guadecitabine緩慢釋放其活性代謝物地西他濱，其半衰期比靜脈給藥的半衰期更長，且最大血漿濃度有所降低[44]。半衰期延長有助于更好地發(fā)揮藥物作用，而最大血漿濃度的降低有助于避免峰值相關(guān)毒性。在2期臨床試驗中，Guadecitabine已被證明在中、高危MDS和CMML的治療中具有臨床活性[45]。目前正在進行3期臨床試驗，招募過去使用去甲基化藥物治療的MDS和CMML患者(NCT02907359)。4靶向藥物治療CMML患者血漿白細(xì)胞介素-6(IL-6)和GM-CSF水平升高，而CML和AML患者血漿IL-6和GM-CSF水平無明顯變化[46]。美國一項臨床前研究已經(jīng)證實CMML的特點是造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞對GM-CSF超敏，CMML細(xì)胞通過GM-CSF/JAK2/STAT5傳遞信號，而GM-CSF中和抗體(KB003/lenzilumab)或JAK2抑制劑會降低CMML細(xì)胞的活力和集落生長[47]。與IL-3和G-CSF相比，GM-CSF超敏反應(yīng)是細(xì)胞因子特異性的，因此GM-CSF軸是CMML的一個潛在的治療靶點[47]。Lenzilumab是一種重組單克隆抗體，可以中和GM-CSF與其同源受體的結(jié)合，進而降低CMML細(xì)胞的增殖。Lenzilumab一期臨床試驗報告顯示，lenzilumab對難治、不耐受或被認(rèn)為不符合去甲基化藥物或羥基脲治療條件的CMML患者具有安全性和初步療效，33%的患者可獲得持久的臨床益處[48]。目前，lenzilumab正在CMML患者中進行2期臨床試驗(NCT02546284)。JAK抑制劑可通過中和GM-CSF來降低CMML細(xì)胞的增殖。JAK抑制劑蘆可替尼（ruxolitinib）的I期臨床試驗顯示，20名CMML-1患者接受了遞增劑量的蘆可替尼治療，沒有出現(xiàn)劑量限制毒性的報道。結(jié)合IWG和脾臟反應(yīng)，總有效率為35%(n=7)，表示蘆可替尼對CMML患者具有安全性和潛在療效，劑量最高可達20 mg，bid[49]。最近的有關(guān)蘆可替尼的1/2期聯(lián)合研究結(jié)果報告顯示，在49名CMML患者(56%患有MP-CMML)中，總有效率為46%，中位OS為69個月，與歷史隊列(31個月，P=0.03)相比，治療隊列的中位OS延長了[50]。其他正在進行臨床預(yù)評估的JAK抑制劑包括CYT387（momelotinib）和帕克替尼（pacritinib）。帕克替尼具有獨特的抗酪氨酸激酶活性譜，在臨床研究中與阿扎胞苷顯示出協(xié)同作用[51]。多種信號通路，包括GM-CSF和其他細(xì)胞因子，最終激活RAS/MAPK通路。此外，RAS通路基因突變是導(dǎo)致髓系惡性腫瘤MAPK活化的最常見的遺傳事件。因此，以RAS/MAPK通路為靶點是一種具發(fā)展前景的治療選擇。法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，如替吡法尼（Tipifarnib），通過抑制法尼基轉(zhuǎn)移酶，阻斷了RAS家族蛋白在質(zhì)膜上的定位，RAS不能被激活，進而不能通過MAP激酶激活下游信號[52]。目前，替吡法尼正在CMML患者中進行2期臨床試驗 (NCT02807272)。曲美替尼（trametinib）是下游信號調(diào)節(jié)因子MEK的抑制劑，在一項包括CMML在內(nèi)的RAS突變髓系惡性腫瘤的2期臨床試驗中(NCT00920140)顯示，NRA或KRAS基因突變的CMML患者對曲美替尼的總有效率為27%，并可能在聯(lián)合方案中具有潛力[53]。約60%的CMML病例中可觀察到剪接因子基因突變[54]，最常見的是SRSF2、U2AF1和SF3B1。H3B-8800是一種剪接體調(diào)節(jié)劑，可與SF3B剪接體復(fù)合物結(jié)合，并選擇性抑制CMML患者源性異種移植白血病模型中剪接因子突變型細(xì)胞體外生長，進而能夠有效且優(yōu)先地殺死剪接體突變的上皮和血液腫瘤細(xì)胞[55]。目前正在對患有MDS、AML和CMML的受試者進行H3B-8800的全球多中心I期臨床試驗(NCT02841540)。IL-3受體(CD123)在包括CMML在內(nèi)的許多血液系統(tǒng)惡性腫瘤中均有表達。SL-401(Tagraxofusp)是一種選擇性靶向IL-3受體的重組融合蛋白，已在18名復(fù)發(fā)/難治性CMML患者中進行1/2期臨床試驗(NCT02268253)。初步結(jié)果顯示SL-401在縮小脾臟大小和獲得骨髓形態(tài)學(xué)反應(yīng)方面有效，且安全性可控[56]。5其他新型藥物約5%CMML患者中可發(fā)現(xiàn)IDH1、IDH2基因突變[15]。IDH1抑制劑（Ivosidenib，AG-120）、IDH2抑制劑（Enasidenib，AG-221）在治療IDH家族蛋白突變的晚期血液惡性腫瘤中（包括CMML）可以改善中性粒細(xì)胞減少，降低感染率，顯示出治療前景[57,58]。來那度胺在血液惡性腫瘤中具有多效性，表現(xiàn)出直接的細(xì)胞毒性以及抗血管生成、抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用。來那度胺及沙利度胺也可用于治療CMML，但收效甚微[35]。其他在研究的新藥還有Hedgehog基因通路抑制劑(glasdegib，NCT02367456)，組蛋白去乙酰化酶抑制劑(tefinostat，EudraCT 2015-002281-23)等。6聯(lián)合用藥研究發(fā)現(xiàn)在MDS和CMML中免疫檢查點PD-L1、PD-L2、PD-1和CTLA4過表達，34%的CMML患者出現(xiàn)上調(diào)(2倍)[59]。在一組使用去甲基化藥物治療的患者中，發(fā)現(xiàn)PD-L1、PD-L2、PD-1和CTLA4的表達上調(diào)，提示去甲基化藥物的暴露可增加表面免疫檢查點蛋白的表達[59]。與有反應(yīng)的患者相比，耐藥患者的基因表達增加相對較高，提示免疫檢查點可能參與去甲基化藥物的耐藥機制[59]。因此，目前正在MDS和CMML患者中進行免疫檢查點抑制劑與去甲基化藥物聯(lián)合應(yīng)用的臨床試驗。一項I/II期臨床試驗正在評估guadecitabine（第二代去甲基化藥物）和atezolizumab(一種針對PD-L1的免疫檢查點抑制劑)在耐藥/難治性MDS或CMML患者中的相關(guān)性(NCT02935361)。阿扎胞苷與nivolumab（PD-1抑制劑）或ipilimumab（CTLA4受體阻滯劑）或兩者結(jié)合使用也在探索中(NCT02530463)。此外，阿扎胞苷與其他藥物的聯(lián)合用藥也在探索中。在美國的一項研究中，53名CMML患者和224名高危MDS患者被隨機分成阿扎胞苷、阿扎胞苷+來那度胺和阿扎胞苷+伏立諾他三個治療組。與單獨使用阿扎胞苷相比，接受阿扎胞苷+來那度胺治療的CMML患者的應(yīng)答率有所改善(68% vs 28%)[60]。但在總生存率上，與單獨使用阿扎胞苷相比，阿扎胞苷+來那度胺或伏立諾他的聯(lián)合用藥未顯示出任何益處[60]。 劉加軍 教授教授、主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院血液科主任歐洲腫瘤協(xié)會抗癌分會會員中國免疫協(xié)會會員廣東省醫(yī)療行業(yè)協(xié)會常委廣東省血液學(xué)會會員等從事血液病臨床及基礎(chǔ)工作30余年。曾主持國家自然基金3項，省部級課題8項，在國內(nèi)外發(fā)表論文100余篇，其中SCI論文30余篇。目前擔(dān)任SCI 雜志 Anti-Cancer Drugs 常務(wù)編委、教育部“中國科技論文在線”特邀評審專家等。2006 年被評為教育部“新世紀(jì)優(yōu)秀人才”。2012年榮獲廣東省科技進步三等獎。 本文系作者發(fā)表在醫(yī)脈通血液科的文章，轉(zhuǎn)發(fā)請注明出去。參考文獻：[1] Patnaik M M, Tefferi A. 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中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院血液內(nèi)科劉加軍 原創(chuàng)： 區(qū)小瑩劉加軍 中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院血液科 慢性粒單核細(xì)胞白血?。╟hronic myelomonocytic leukemia，CMML）是一種克隆性造血組織惡性腫瘤，兼具骨髓發(fā)育不良和骨髓增殖兩種特征，且高風(fēng)險向急性髓性白血病（AML）轉(zhuǎn)化。其確切發(fā)病率尚未有報道，估計為4/10萬，男性發(fā)病率高于女性（1.5-3：1），中位發(fā)病年齡為71～73歲[1]。此外，CMML可以繼發(fā)于免疫抑制劑或化療藥物治療后，其發(fā)病率約占總發(fā)病率的11%[2]，也可由骨髓增生異常綜合征（MDS）轉(zhuǎn)化而來，其發(fā)病率約占總發(fā)病率的6%[3]。在最初的FAB分類中，CMML被納入骨髓增生異常綜合征中[4]。1994年，F(xiàn)AB提議根據(jù)白細(xì)胞計數(shù)將CMML患者分為2個亞型[5]：白細(xì)胞計數(shù)≤13×109/L的患者被認(rèn)為是骨髓增生異常的慢性粒單核細(xì)胞白血病(MD-CMML)，白細(xì)胞計數(shù)>13×109/L的患者被認(rèn)為是骨髓增殖性的粒單核細(xì)胞白血病(MP-CMML)。2008年及2016年[6,7]，WHO把CMML納入骨髓增生異?；旌夏[瘤/骨髓增殖性（MDS/MPN）這一類別, 并根據(jù)外周血和骨髓中原始細(xì)胞的比例，將CMML分為3個亞型[7]:CMML-0：外周血<2%的原始細(xì)胞，骨髓<5%的原始細(xì)胞；CMML-1：外周血2-4%的原始細(xì)胞，骨髓5-9%的原始細(xì)胞；CMML-2：外周血5-19%的原始細(xì)胞，骨髓10-19%的原始細(xì)胞或有Auer小體。CMML常表現(xiàn)為外周血單核細(xì)胞增多癥，中位生存期(OS)為20個月，其中約20%的患者進展為急性髓系白血病(AML)[8]。因之前CMML被納入為MDS的亞型，CMML的治療通常是從骨髓增生異常綜合征（MDS）和骨髓增殖性腫瘤（MPNs）推斷出來的，且CMML發(fā)病率低，這促使許多研究人員將CMML納入其他血液系統(tǒng)惡性腫瘤的新療法或聯(lián)合療法的研究中，主要是MDS，但也包括AML和MPNs，而專門研究CMML治療的臨床試驗數(shù)據(jù)非常缺乏，故CMML缺乏統(tǒng)一的治療和應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)。隨著細(xì)胞遺傳學(xué)、分子生物學(xué)及基因檢測的發(fā)展，以CMML中激活的生物通路為靶點的藥物正被用于研究治療CMML。本綜述將結(jié)合細(xì)胞遺傳學(xué)、分子生物學(xué)，總結(jié)CMML目前可用的治療方案，并探究CMML治療方面的最新進展。一、CMML中的細(xì)胞遺傳學(xué)異常在約30%的CMML病例中可觀察到非特異性細(xì)胞遺傳異常，在CMML-2病例中尤甚[9]。常見的細(xì)胞遺傳學(xué)異常包括+8(23%)、-Y(20%)、-7/7q-(14%)、20q-(8%)、+21(8%)及del（3q）(8%)[10]。與MDS不同的是，5q-及單染色體核型在CMML中罕見[10]。此外，CMML在核型異常的頻率及細(xì)胞遺傳異常的臨床相關(guān)性上，也與MDS有所區(qū)別[11,12]?；谶@些發(fā)現(xiàn)，西班牙研究小組建立了具有獨立預(yù)后價值的細(xì)胞遺傳學(xué)風(fēng)險分層系統(tǒng)[13]，將患者分為3組：高風(fēng)險(+8、7號染色體異常或復(fù)雜核型)、中等風(fēng)險(除高風(fēng)險和低風(fēng)險類別外的所有染色體異常)和低風(fēng)險(正常核型或單一Y)。二、CMML中的分子生物學(xué)特性異常在CMML病例中，超過90%的病例可觀察到分子遺傳學(xué)異常[14,15]。在CMML患者基因組編碼區(qū)平均可發(fā)現(xiàn)10～15個體細(xì)胞突變。其基因突變主要表現(xiàn)為如下6個方面[11]：涉及DNA甲基化的表觀遺傳基因突變，主要為TET2、DNMT3A、IDH1及IDH2；涉及染色質(zhì)修飾的表觀遺傳基因突變，主要為ASXL1、EZH2、BCOR及SUZ12；涉及前體mRNA剪接途徑的基因突變，主要為SF3B1、SRSF2、U2AF1及ZRSR2；涉及細(xì)胞信號傳導(dǎo)通路的基因突變，主要為RAS通路基因(NRAS、KRAS、NF1、CBL、PTPN11)和JAK2；涉及轉(zhuǎn)錄因子和核小體組裝的基因突變，主要為RUNX1和SETBP1；涉及DNA損傷反應(yīng)的基因突變，主要為TP53和PHF6。在上述基因突變中，最常見的基因突變?yōu)門ET2 (60%)、SRSF2 (50%)、ASXL1 (40%)及RAS通路基因(30%)[15]。其中，TET2和SRSF2突變的組合在CMML中非常常見（97.6%），并且對于CMML疾病具有高度特異性[16]。三、治療由于命名和分類的頻繁變化，以及CMML本身為一種罕見病，CMML相關(guān)臨床試驗的證據(jù)大多數(shù)來自少量CMML患者人群的回顧性研究或包括一小部分CMML患者的MDS前瞻性研究。其治療也主要參考于MDS。自2008年世界衛(wèi)生組織將其列入MDS/MPN后，CMML的治療方法也有了新的發(fā)展。利用CMML表觀遺傳和信號通路異常，以CMML中激活的生物通路為靶點的臨床試驗使更有效和毒性更低的治療成為潛在的希望。1支持治療CMML患者貧血的治療參考低危MDS的治療建議，包括促紅細(xì)胞生成素和輸血支持治療[17]。低危MDS/CMML患者對促紅細(xì)胞生成素的應(yīng)答率從30%到60%不等，平均應(yīng)答期約為24個月[18]。在唯一發(fā)表的有關(guān)CMML患者使用促紅細(xì)胞生成素治療的回顧性研究中，94例CMML患者使用促紅細(xì)胞生成素治療貧血，64%的患者實現(xiàn)了紅系反應(yīng)(ER)，31%的患者實現(xiàn)了紅細(xì)胞輸注獨立，這與低危MDS的促紅細(xì)胞生成素結(jié)果相似[19,20]。專家組表示，根據(jù)特異性的CMML評分系統(tǒng)，風(fēng)險較低且內(nèi)源性血清促紅細(xì)胞生成素水平較低的CMML貧血患者，使用促紅細(xì)胞生成素有望獲得顯著的紅系反應(yīng)[21]。但考慮到自發(fā)性脾破裂的固有風(fēng)險，促紅細(xì)胞生成素在MP-CMML患者中應(yīng)謹(jǐn)慎使用[18]。Sotatercept和luspatercept是兩種新型的藥物，通過抑制TGF-β信號而促進晚期紅細(xì)胞生成，現(xiàn)已用于研究在MDS及MD-CMML中的貧血治療。Sotatercept(ACE-011)是一種含有人激活素受體IIA胞外區(qū)的重組融合蛋白，可與多種TGF-β超家族配體結(jié)合，抑制調(diào)節(jié)晚期紅細(xì)胞生成的負(fù)調(diào)控因子，進而促進晚期紅細(xì)胞成熟[22]。Luspatercept(ACE-536)是一種含有人激活素受體IIB胞外區(qū)的重組融合蛋白，與Sotatercept(ACE-011)在配體親和力方面稍有不同，但兩種藥物在低危MDS中的臨床試驗結(jié)果是相似的，顯示出較強的血液學(xué)改善和減少輸血負(fù)擔(dān)，且具有良好的安全性和耐受性[23,24]。在低危CMML患者中，無效的紅細(xì)胞生成和紅細(xì)胞輸注依賴會導(dǎo)致鐵超載[25]。目前還沒有專門評估鐵螯合劑治療作用的研究?？紤]到鐵螯合劑的副作用和在CMML中缺乏前瞻性的基于臨床試驗的數(shù)據(jù)，不推薦常規(guī)使用鐵螯合劑。專家組建議，對于有輸血依賴的低危CMML患者，若輸注25個單位的紅細(xì)胞后血清鐵蛋白水平高于1000 ng/mL的，排除患者相關(guān)因素導(dǎo)致的預(yù)期壽命減少到3年以下后，可進行鐵螯合劑治療[21]。血小板減少通常與疾病有關(guān)，40%CMML患者中可出現(xiàn)血小板減少[26]。其發(fā)生通常歸因于細(xì)胞毒性藥物的使用、CMML本身導(dǎo)致的骨髓生成受損或脾功能亢進。在極少數(shù)情況下，免疫性血小板減少癥可能是CMML的并發(fā)癥，被稱為“CMML相關(guān)性免疫性血小板減少癥”[27]。血小板輸注指南與MDS和MPN的指南相似。然而，CMML患者的嚴(yán)重血小板減少癥的治療仍然是一個挑戰(zhàn)。艾曲波帕（Eltrombopg）是一種血小板生成素受體激動劑，已被證明對MDS患者有效且安全[28]。在一項隨機對照試驗中，90例低危MDS患者被隨機分配在艾曲波帕治療組和安慰劑治療組，結(jié)果顯示艾曲波帕治療組47%出現(xiàn)血小板反應(yīng)，而安慰劑治療組僅3%出現(xiàn)血小板反應(yīng)[29]。目前艾曲波帕也正在CMML上進行研究（NCT02323178）。鑒于MP-CMML的增殖趨勢，艾曲波帕現(xiàn)僅應(yīng)用于CMML患者的臨床試驗中[30]。傳統(tǒng)上細(xì)胞減少性治療被用于控制早期疾病。MP-CMML患者比MD-CMML患者更能耐受細(xì)胞減少性治療。在一項前瞻性隨機研究中，白細(xì)胞計數(shù)大于10×109/L的105名CMML患者隨機接受羥基脲或依托泊苷治療，中位隨訪11個月后，羥基脲組有60%的患者有反應(yīng)，而依托泊苷組只有36%的患者有反應(yīng)。中期分析顯示羥基脲比依托泊苷更有力地降低白細(xì)胞，明顯改善存活率[31]。因此羥基脲仍然被普遍用作緩解疾病的選擇。雖然沒有研究直接比較反應(yīng)，但歷史上羥基脲在MP-CMML中優(yōu)先使用，而不是去甲基化藥物。脾切除術(shù)除了作為脾破裂時的緊急救命手術(shù)外，還可作為脾相關(guān)癥狀和難治性紅細(xì)胞減少癥(特別是免疫性血小板減少癥)的姑息治療，具有明顯及持久的反應(yīng)[32]。To be continued未完待續(xù)關(guān)于CMML的治療，今天就先介紹到這里。在明天發(fā)布的《綜述（下）| 慢性粒單核細(xì)胞白血病的治療研究進展》中，我們將帶大家一起了解異基因造血干細(xì)胞移植、去甲基化藥物、靶向藥物及其他新型藥物以及聯(lián)合用藥的最新進展，敬請期待！ 聲明：本文為作者授權(quán)發(fā)表在醫(yī)脈通的科普文章，轉(zhuǎn)發(fā)請注明出去。 劉加軍 教授教授、主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院血液科主任歐洲腫瘤協(xié)會抗癌分會會員中國免疫協(xié)會會員廣東省醫(yī)療行業(yè)協(xié)會常委廣東省血液學(xué)會會員等從事血液病臨床及基礎(chǔ)工作30余年。曾主持國家自然基金3項，省部級課題8項，在國內(nèi)外發(fā)表論文100余篇，其中SCI論文30余篇。目前擔(dān)任SCI 雜志 Anti-Cancer Drugs 常務(wù)編委、教育部“中國科技論文在線”特邀評審專家等。2006 年被評為教育部“新世紀(jì)優(yōu)秀人才”。2012年榮獲廣東省科技進步三等獎。

本文資料來自濟寧市第一人民醫(yī)院血液科【病例 1】 男，42歲。因發(fā)熱、皮膚出血點2個月于2009年 9月9日入院。 入院查體：體溫38.5℃，中度貧血貌，全身皮膚黏膜可見散在出血點及瘀斑，頸部兩側(cè)、右側(cè)腋窩、雙側(cè)腹股溝均可觸及1~2枚約1 cm×1 cm腫大淋巴結(jié)，腫大淋巴結(jié)質(zhì)韌，無壓痛。局部無粘連、無破潰，邊界清晰，活動度可。 口唇蒼白，齒齦腫脹、增生。胸骨壓痛(+)，心、肺聽診無異常。肝劍突下2 cm，右肋緣下未觸及，脾肋緣下未觸及。 入院血常規(guī)：WBC 47.45×109／L，Hb 74 g／L，BPC 13×109／L； 骨髓象：增生明顯活躍，原始、幼稚單核細(xì)胞分別為0.420和 0.470，診斷為急性非淋巴細(xì)胞白血病(ANLL)M5b型。 治療：給予 MA方案(米托蒽醌10 mg／d，第1~3天；阿糖胞苷200 mg／d， 第1~7天）化療1個療程后骨髓象示完全緩解，又先后給予 MA方案、DA方案(柔紅霉素60 mg／d，第1~3天；阿糖胞苷 100 mg／d，第1~7天)化療。患者因經(jīng)濟原因放棄迸一步治療。 2010年3月1日入院骨髓象示復(fù)發(fā)，再次給予MA方案 1個療程，化療后自動出院。3周后因齒齦出血再次入院，復(fù)查骨髓象示增生極度活躍，粒細(xì)胞0.010，紅細(xì)胞0.030，粒、 紅系均減少，成熟細(xì)胞大小不一，淋巴細(xì)胞減少，單核細(xì)胞增高，原始、幼稚單核細(xì)胞分別為0.400和0.540，易見核仁及 Auer小體，全片未見巨核細(xì)胞，血小板減少，診斷為 ANLL-M5b未緩解。染色體核型檢查示47，XY，del(9)(q22)，+21[20]。給予MA方案化療，化療結(jié)束后即自動出院。 1周后因發(fā)熱伴咳嗽、呼吸困難來我院行抗感染、平喘、吸氧及輸注血制品治療2 d，期間血常規(guī)示W(wǎng)BC 11.79 ×109／L， 中性粒細(xì)胞1.05 × 109／L，Hb 36 g／L，BPC 1×109／L?；颊叱鲈汉? d在家中大量咯血死亡。 【病例 2】 女，72歲，系例1母親。既往體健，因乏力、納差 2個月于2010年3月2日入院。 骨髓象：增生極度活躍，粒細(xì)胞0.010，紅細(xì)胞0.110，粒、紅兩系均減少，細(xì)胞大小不等，淋巴細(xì)胞減少，單核細(xì)胞增多，原始單核細(xì)胞0.350。幼稚單核細(xì)胞0.890，見Auer小體，全片未見巨核細(xì)胞，血小板減少， 診斷為：ANLL-M5b。 患者拒絕治療，2周后在家中死亡。 【病例 3】 女，22歲，系例1妹妹。1993年妊娠后因皮膚黏膜反復(fù)出現(xiàn)出血點于中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院診斷為 ANLL-M5，由于處于孕期，患者拒絕行抗白血病治療，妊娠期間全身皮膚黏膜反復(fù)出現(xiàn)出血點，無嚴(yán)重出血事件發(fā)生．足月順產(chǎn)后2個月因嚴(yán)重感染死亡，孩子至今健康。 【病例 4】 女，15歲，系例1女兒。因發(fā)熱、咽痛7 d，血尿2 d 于2005年5月20日入住我院外科。 入院查體：體溫38℃，全身皮膚黏膜未見黃染及出血點，淺表淋巴結(jié)無腫大。雙肺呼吸音清，心率80次／min，律齊。未聞及雜音，肝、脾肋緣下未觸及。 腎臟B超：右腎占位，尿常規(guī)：紅細(xì)胞(+++)。 入院后經(jīng)抗感染治療后患者仍高熱不退，皮膚逐漸出現(xiàn)散在出血點，胸骨壓痛(+)，5月23日血常規(guī)示W(wǎng)BC 282×109／L，Hb 60 g／L，BPC 48×109／L。 隨即轉(zhuǎn)入血液科。 骨髓象：增生極度活躍。粒系及紅系均減少，淋巴細(xì)胞減少，單核細(xì)胞增多。 原始單核細(xì)胞占0.930。幼稚單核細(xì)胞0.050。偶見Auer小體，全片未見巨核細(xì)胞，血小板減少。 診斷為：ANLL-M5b。 治療：給予柔紅霉素40 mg靜脈滴注，大量輸液，堿化尿液，經(jīng)治療患者體溫有所下降，但血尿未見明顯好轉(zhuǎn)，并于當(dāng)日夜間出現(xiàn)惡心，嘔吐咖啡樣胃內(nèi)容物，伴有暗紅色血塊，經(jīng)搶救無效死亡。