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張明副主任醫(yī)師 滄州市人民醫(yī)院 腎病內(nèi)科 一，基因型與遺傳方式1.X連鎖顯性遺傳（COL4A5基因突變）：?-男性患者：通常癥狀更嚴(yán)重，兒童期出現(xiàn)持續(xù)性血尿，青春期后進(jìn)展至蛋白尿和腎功能不全，多在30歲前進(jìn)展至終末期腎?。‥SRD）。常伴有高頻感音神經(jīng)性耳聾（青少年期出現(xiàn)）和眼部異常（如圓錐形晶狀體、視網(wǎng)膜斑點(diǎn)）。?-女性攜帶者：表現(xiàn)差異大，部分僅有輕微血尿，約15%在50歲后進(jìn)展至ESRD。2.常染色體隱性遺傳（COL4A3/COL4A4雙等位基因突變）：?-無(wú)論性別，均表現(xiàn)為早發(fā)型嚴(yán)重腎病，兒童期出現(xiàn)血尿和蛋白尿，常在20-30歲進(jìn)展至ESRD，常伴耳聾及眼部病變。3.常染色體顯性遺傳（COL4A3/COL4A4單等位基因突變）：?-表型較輕，進(jìn)展較慢，ESRD可能晚至中老年出現(xiàn)，耳聾和眼疾較少見。二，基因型與臨床表現(xiàn)嚴(yán)重程度1.突變類型的影響：?-無(wú)義突變/移碼突變：導(dǎo)致膠原IVα鏈完全缺失，基底膜結(jié)構(gòu)嚴(yán)重破壞，腎病進(jìn)展快，預(yù)后差。?-錯(cuò)義突變：可能保留部分功能，表型較輕，進(jìn)展較慢。2.COL4A5突變位置：某些特定區(qū)域（如膠原結(jié)構(gòu)域）的突變與更早的腎衰竭相關(guān)。三，.基因型與預(yù)后1.X連鎖男性患者：預(yù)后最差，多數(shù)在30歲前需透析或移植。2.常染色體隱性患者：預(yù)后較差，但較X連鎖男性略緩，ESRD多在20-40歲發(fā)生。3.常染色體顯性及X連鎖女性：預(yù)后較好，ESRD風(fēng)險(xiǎn)低且發(fā)生晚。四，其他影響預(yù)后的因素-蛋白尿程度：大量蛋白尿（＞1g/d）提示更快進(jìn)展至ESRD。-高血壓：加速腎功能惡化。-治療干預(yù)：早期使用ACEI/ARB類藥物可延緩腎病進(jìn)展。-聽力與眼部異常：耳聾和眼疾的出現(xiàn)提示廣泛基底膜受累，可能間接反映腎病嚴(yán)重性。五，結(jié)論Alport綜合征的基因型（突變基因、遺傳方式及突變類型）是決定臨床表現(xiàn)和預(yù)后的核心因素。X連鎖男性及常染色體隱性患者預(yù)后較差，而X連鎖女性和常染色體顯性患者通常預(yù)后較好?；驒z測(cè)不僅能明確診斷，還可指導(dǎo)預(yù)后評(píng)估、家族遺傳咨詢及個(gè)體化治療（如早期腎臟保護(hù)治療）。03月12日
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竇肇華主任醫(yī)師 北京家恩德運(yùn)醫(yī)院 遺傳咨詢科 一、概述 遺傳性腎炎又稱(Alport綜合征，AS)，是一種遺傳性疾病，也稱家族性出血性腎炎、遺傳性進(jìn)行性腎炎、遺傳性慢性進(jìn)行性腎炎、遺傳性慢性腎炎。本病以血尿、慢性進(jìn)行性腎功能衰竭為主要特征，部分病人可以合并感覺神經(jīng)性耳聾及眼部疾病，該單基因遺傳病發(fā)病機(jī)制尚不清楚。病理特點(diǎn)是腎內(nèi)有泡沫細(xì)胞及腎小球基底膜的致密層分離并有電子致密微顆粒沉積。主要并發(fā)癥有非特異性病變，如甲狀腺疾病、IgA缺乏、球后視神經(jīng)炎、升主動(dòng)脈瘤、肛門直腸畸形、精神病和纖維肌性發(fā)育不良等。女患者預(yù)后較好，一般可存活到60歲以上；男性患者多在30歲以后發(fā)生腎功能衰竭。男性預(yù)后比女性差；發(fā)生重度蛋白尿及腎病綜合征者預(yù)后差；耳聾嚴(yán)重者預(yù)后差，尤其男性患者。腎外疾患出現(xiàn)愈早，尿蛋白愈多，預(yù)后愈差。 二、癥狀體征 1.腎臟表現(xiàn):最早期最常見的表現(xiàn)為持續(xù)性或再發(fā)性血尿，常于5歲之前出現(xiàn)，隨著年齡增長(zhǎng)可以出現(xiàn)蛋白尿，甚至可以出現(xiàn)腎病綜合征，少數(shù)以泌尿系統(tǒng)感染為主要表現(xiàn)。 2．腎外表現(xiàn):主要表現(xiàn)為神經(jīng)性耳聾以及近視、斜視、白內(nèi)障及眼底病變等。此外，部分病人有智力遲鈍、血小板減少等。 三、臨床關(guān)鍵點(diǎn) 1.腎異常、聽力障礙及眼部異常，是該病的特征性體征。 2.腎/皮膚組織免疫熒光染色I(xiàn)V型膠原α鏈分析及腎組織電鏡檢查，是該病診斷中最重要的輔助檢查。 3. 腎/皮膚組織免疫熒光染色檢查與基因檢測(cè)是確診的兩個(gè)重要手段。 4.該病的遺傳方式多樣，應(yīng)根據(jù)家族史與病因診斷結(jié)果做遺傳咨詢。 5.無(wú)有效治療手段，主要是對(duì)癥治療。 6.產(chǎn)前診斷是唯一的預(yù)防途徑。 7.由于有顯著的遺傳異質(zhì)性，對(duì)無(wú)法明確病因的家系，不宜做產(chǎn)前基因診斷。 四、遺傳方式 Alport綜合征是單基因遺傳病，遺傳方式有異質(zhì)性較大，共有3種遺傳方式。 1X連鎖顯性遺傳(XLD) 為本病主要遺傳方式。由于致病基因在X染色體上，故遺傳與性別有關(guān)。母病傳子也傳女，子女得病機(jī)會(huì)均等，為50%。父病不傳子，卻傳全部女兒。女性患者多于男性患者。男病情重于女，因?yàn)榕赃€有一條正常的同源染色體(雜合子)，男性只有1條X染色體(半合子)。 該致病基因是COL4A5，定位于Xq22.3，編碼蛋白是膠原Ⅳα鏈亞單位α5(Ⅳ)。85%的患者是COL4A5突變。 2.常染色體顯性遺傳(AD) 1/7～1/3家系按此方式遺傳。由于致病基因在常染色體上，故遺傳與性別無(wú)關(guān)?；疾「富蚰赣H的兒女得病機(jī)會(huì)相同，均約一半，父病能傳子?；颊卟∏檩p重與性別無(wú)關(guān)，男、女病情嚴(yán)重度相似。 該遺傳方式的致病基因有2個(gè)， COL4A3及COL4A4定位于2號(hào)染色體2q36.3。15%的患者是COL4A3及COL4A4突變。 也有文獻(xiàn)說(shuō)還有致病基因COL4A1及COL4A2，定位于13號(hào)染色體。 3.常染色體隱性遺傳(AR) 1本病遺傳的家系很少。該致病基因雖也在常染色體上，但雜合子的表現(xiàn)型正常，惟純合子才顯出疾病，故有臨床癥狀的患者常為近親婚配的子女。父母皆為致病基因攜帶者，則其子女患病機(jī)會(huì)為1/4，成為表現(xiàn)型正常的致病基因攜帶者機(jī)會(huì)為1/2。致病基因也是COL4A3及COL4A4，也定位于2號(hào)染色體上。這兩個(gè)基因突變占隱性突變致病的75%。 本病還常見下列遺傳現(xiàn)象：在某些顯性遺傳家系中，本身不表現(xiàn)疾病，卻能傳病給子代的致病基因攜帶者，這些致病基因攜帶者的產(chǎn)生與雜合子不全外顯率有關(guān)，多見于女性。在顯性遺傳家系中，雖然多數(shù)患者腎、耳、眼病變并存，有少數(shù)患者僅有腎炎或耳聾，疾病表現(xiàn)不一致現(xiàn)象，與臨床表現(xiàn)的多樣性與致病基因表現(xiàn)度不同相關(guān)。僅表現(xiàn)為腎炎或耳聾患者的子代，又可能因致病基因表現(xiàn)度改變，重新使腎、耳、眼病變一并呈現(xiàn)。 少數(shù)患者疾病非遺傳而來(lái)，系由基因突變引起，這類患者占全部患者的15%～18%。 五、基因型與表型的相關(guān)性 1. 當(dāng)COL4A5基因有大的重排、無(wú)疑義突變時(shí)，X連鎖遺傳患者有50%風(fēng)險(xiǎn)在20歲之前發(fā)生終末期腎病（ESRD），90%的在風(fēng)險(xiǎn)在30歲前發(fā)生ESRD，有50%的風(fēng)險(xiǎn)在10歲前發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。 2.當(dāng)COL4A5基因有剪切位點(diǎn)突變時(shí)，X連鎖遺傳患者有50% 風(fēng)險(xiǎn)在25歲之前發(fā)生ESRD，70%的在風(fēng)險(xiǎn)在30歲前發(fā)生ESRD，有50%的風(fēng)險(xiǎn)在10歲前發(fā)生耳聾。 3.當(dāng)COL4A5基因有錯(cuò)義突變時(shí)，X連鎖遺傳患者有50%風(fēng)險(xiǎn)在 30歲之前發(fā)生ESRD，在20歲之前發(fā)生耳聾的風(fēng)險(xiǎn)低于50%。 4.當(dāng)COL4A5基因有缺失或?qū)е碌鞍捉囟袒騼?nèi)有效缺失時(shí)，其發(fā)生前圓錐形晶狀體的風(fēng)險(xiǎn)顯著高于該基因錯(cuò)義突變或剪切位點(diǎn)突變的患者。所有發(fā)生彌漫性平滑肌瘤的X連鎖遺傳家系，均有跨COL4A5基因5，-端至COL4A6第2內(nèi)含子的大缺失，當(dāng)缺失范圍超過(guò)COL4A6第2內(nèi)含子時(shí)，則不發(fā)生平滑肌瘤，僅COL4A6的突變也不會(huì)導(dǎo)致該病的發(fā)生。 六、遺傳咨詢 1.X連鎖遺傳家系 有7個(gè)要點(diǎn)。 （1）男性患者的父親不會(huì)嚇呆致病基因或發(fā)病，但當(dāng)家族中出現(xiàn)2個(gè)或2個(gè)以上男患者時(shí)，患者的母親肯定是致病基因的攜帶者；由于10%~15%的男性患者的基因突變是新發(fā)的，因此，當(dāng)家系中只有1個(gè)男患者時(shí)，患者的母親有85%~90%可能性是攜帶者；男患者的母親應(yīng)每年做尿檢及血壓測(cè)量，如患者基因突變已知，其母親應(yīng)做基因檢測(cè)。 （2）家系女患者的雙親均可能攜帶致病性突變，10%~15%女性患者的基因是新發(fā)突變，因此，女性患者的雙親之一有85%~90%的可能性攜帶致病性突變；女性患者的雙親應(yīng)該每年做尿檢及血壓測(cè)量，如患者基因突變已知，雙親應(yīng)進(jìn)行基因檢查。 （3）如患者（無(wú)論男女）的母親是攜帶者，則患者的同胞中有50%的會(huì)遺傳到致病性基因，男性獲得致病基因后會(huì)發(fā)病，女性則不一定發(fā)病。 （4）如果女性患者的父親攜帶致病性基因，患者男性同胞均不會(huì)發(fā)病，女性同胞均會(huì)獲得突變基因，發(fā)病與否，則不確定。 （5）如果患者雙親均無(wú)致病性突變，患者的同胞發(fā)病的概率很低；但應(yīng)考慮雙親是否有生殖細(xì)胞突變嵌合的可能性。 （6）男患者的男性后代均不會(huì)獲得致病性突變基因，女同胞均會(huì)獲得該突變基因，發(fā)病與否，不能確定。 （7）女性患者的后代每個(gè)人都有50%患得致病性基因的可能性，獲得后，男孩發(fā)病，女孩發(fā)病與否，則不確定。 2. 常染色體隱性遺傳家系 有3個(gè)要點(diǎn)。 （1）患者雙親肯定是致病新基因攜帶者，約有50%的攜帶者會(huì)有鏡下血尿，但很少會(huì)發(fā)展到蛋白尿、高血壓及腎功能不全。 （2）患者同胞有1/4的概率會(huì)獲得2個(gè)致病基因而發(fā)病，1/2的是雜合子，1/4的同胞完全正常；未發(fā)病的同胞中，2/3的是雜合子。 （3）患者的后代肯定是致病基因的攜帶者。 3.常染色體顯性遺傳家系 有3個(gè)要點(diǎn)。 （1）大多數(shù)患者的雙親之一是患者，如果出現(xiàn)新發(fā)突變，或雙親發(fā)生死亡較早的情況，可能出現(xiàn)陰性家族病史。 （2）雙親之一患病，患者同胞中50%的概率會(huì)發(fā)病，如果雙親無(wú)病，同胞患病概率較低。 （3）患者后代有50%的概率會(huì)發(fā)病。2021年12月18日4158
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劉玉和主任醫(yī)師 北京友誼醫(yī)院 耳鼻咽喉頭頸外科 Alport綜合征是一種累及耳朵聽力、眼睛角膜、以及腎臟的遺傳性疾病，由于其遺傳方式可以是X連鎖顯性、常染色體隱性或顯性，其臨床上的表現(xiàn)即相關(guān)癥狀在男女性別上有所差別。臨床癥狀一般在出生后學(xué)齡前出現(xiàn)，血尿蛋白尿是最常見的癥狀。Alport綜合征的診斷分為臨床診斷和基因診斷。臨床診斷共需滿足九條診斷標(biāo)準(zhǔn)中的至少四條，本課題組在既往研究的基礎(chǔ)上發(fā)現(xiàn)聽力損害中的槽型聽力下降是Alport綜合征特征性的聽力損害，也將成為Alport綜合征的特征性診斷標(biāo)準(zhǔn)。本研究團(tuán)隊(duì)也開展多年的Alport綜合征的基因診斷，發(fā)現(xiàn)X連鎖顯性遺傳的男性兒童，聽力損失發(fā)病一般在學(xué)齡前，家長(zhǎng)不容易發(fā)現(xiàn)，需要聽力檢查才能發(fā)現(xiàn)。到小學(xué)畢業(yè)時(shí)，聽力下降較明顯，嚴(yán)重影響兒童的學(xué)習(xí)。而隱性遺傳的兒童，不分男女，發(fā)病均較早。因此建議，Alport綜合征的家長(zhǎng)，一定要及時(shí)帶孩子去進(jìn)行聽力檢查，及時(shí)干預(yù)。北京大學(xué)第一醫(yī)院耳鼻喉科設(shè)有專門的耳聾專病門診，每周二上午由知名專家為您服務(wù)。2021年01月30日1546
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周緒杰副主任醫(yī)師 北京大學(xué)第一醫(yī)院 腎病內(nèi)科 腎臟病嚴(yán)重影響全人類健康和壽命，但是慢性腎臟病實(shí)際是可預(yù)防、可治療的，如果可以早期診斷和合理治療，可以顯著改善生活治療、避免或延緩尿毒癥的發(fā)生。但是由于腎臟病常常沒有癥狀，常常導(dǎo)致診斷延遲；慢性腎臟病的治療手段非常有限，導(dǎo)致一旦出現(xiàn)明顯的腎病就意味著相當(dāng)一部分病人將逐漸走向透析。 而近年遺傳學(xué)的發(fā)展極大的促進(jìn)了遺傳性腎臟病的機(jī)制和研究，預(yù)期未來(lái)幾年多種遺傳性腎臟病有望有藥可治。 遺傳性腎臟病大約占成人慢性腎臟病的10%，而兒童尿毒癥的病因70%歸結(jié)于遺傳性腎病。 除了可以將遺傳性腎病分為單基因病、多基因病、線粒體病、染色體病等；臨床常常根據(jù)腎臟病的表現(xiàn)分為以下幾類： （1）遺傳性腎小球疾?。罕热缫匝?yàn)橹靼ˋlport綜合征、薄基底膜腎病，以蛋白尿?yàn)橹靼ǘ喾N遺傳性腎病綜合征； （2）遺傳性腎小管、間質(zhì)疾?。喊˙artter綜合征、Dent病、Liddle綜合征、Fanconi綜合征、腎性尿崩癥、腎小管酸中毒、髓質(zhì)囊腫性病等； （3）遺傳性腎結(jié)構(gòu)病變：腎囊性病變?nèi)缍嗄夷I（包括常染色體顯性遺傳型多囊腎和常染色體隱性遺傳型多囊腎）、膀胱輸尿管返流等； （4）遺傳代謝病腎臟受累者：如Fabry病、糖原累積癥等。 遺傳性腎臟病并非一種疾病，而是累及腎臟生理調(diào)控多個(gè)環(huán)節(jié)的至少150種少見疾病，其中單基因遺傳腎臟病定義為受一對(duì)等位基因控制的遺傳性腎臟病，按孟德爾遺傳方式，分為常染色體顯性、常染色體隱性、X連鎖顯性和X連鎖隱性4種。美國(guó)遺傳性腎臟病患病率約6-8/萬(wàn)，澳大利亞20歲以下遺傳性腎臟病的患病率是1/萬(wàn)。中國(guó)目前無(wú)明確流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)；據(jù)此估算，中國(guó)至少超過(guò)200萬(wàn)患者。 遺傳性腎病的診斷包括： 1) 家系調(diào)查，包括家族中直系親屬的腎臟疾病的篩查（尿檢、血肌酐、超聲等）；家族史信息收集建議達(dá)到三代或三代以上，對(duì)于家族史陽(yáng)性的，應(yīng)詳細(xì)記錄每個(gè)患者的表型信息，含發(fā)病年齡、輕重程度等。 2) 腎臟臨床表現(xiàn)的調(diào)查：腎小球、腎小管、腎小管-間質(zhì)、血管、發(fā)育結(jié)構(gòu)、囊腫、腫瘤； 3) 腎外臨床表現(xiàn)：眼、耳、皮膚； 4) 確證實(shí)驗(yàn)：組織病理、生化、基因檢測(cè)。臨床診斷不明但懷疑為遺傳性腎臟疾病的患者，尋求相關(guān)的分子診斷和鑒別診斷；臨床診斷明確的遺傳病患者，為進(jìn)一步指導(dǎo)治療或生育尋求分子水平的確診；都可以進(jìn)行基因檢測(cè)。 現(xiàn)在基因檢測(cè)成本越來(lái)越低，患者也可以自己委托檢測(cè)機(jī)構(gòu)進(jìn)行檢測(cè)。 所有早發(fā)的腎病患者、有腎病家族史的患者，建議和專門看遺傳性腎病的醫(yī)師溝通檢測(cè)的目的和意義，選擇合適的檢測(cè)方法，并對(duì)結(jié)果進(jìn)行解讀。2020年05月27日6273
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