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竇肇華主任醫(yī)師 北京家恩德運(yùn)醫(yī)院 遺傳咨詢科 一、概述 遺傳性腎炎又稱(Alport綜合征，AS)，是一種遺傳性疾病，也稱家族性出血性腎炎、遺傳性進(jìn)行性腎炎、遺傳性慢性進(jìn)行性腎炎、遺傳性慢性腎炎。本病以血尿、慢性進(jìn)行性腎功能衰竭為主要特征，部分病人可以合并感覺(jué)神經(jīng)性耳聾及眼部疾病，該單基因遺傳病發(fā)病機(jī)制尚不清楚。病理特點(diǎn)是腎內(nèi)有泡沫細(xì)胞及腎小球基底膜的致密層分離并有電子致密微顆粒沉積。主要并發(fā)癥有非特異性病變，如甲狀腺疾病、IgA缺乏、球后視神經(jīng)炎、升主動(dòng)脈瘤、肛門直腸畸形、精神病和纖維肌性發(fā)育不良等。女患者預(yù)后較好，一般可存活到60歲以上；男性患者多在30歲以后發(fā)生腎功能衰竭。男性預(yù)后比女性差；發(fā)生重度蛋白尿及腎病綜合征者預(yù)后差；耳聾嚴(yán)重者預(yù)后差，尤其男性患者。腎外疾患出現(xiàn)愈早，尿蛋白愈多，預(yù)后愈差。 二、癥狀體征 1.腎臟表現(xiàn):最早期最常見(jiàn)的表現(xiàn)為持續(xù)性或再發(fā)性血尿，常于5歲之前出現(xiàn)，隨著年齡增長(zhǎng)可以出現(xiàn)蛋白尿，甚至可以出現(xiàn)腎病綜合征，少數(shù)以泌尿系統(tǒng)感染為主要表現(xiàn)。 2．腎外表現(xiàn):主要表現(xiàn)為神經(jīng)性耳聾以及近視、斜視、白內(nèi)障及眼底病變等。此外，部分病人有智力遲鈍、血小板減少等。 三、臨床關(guān)鍵點(diǎn) 1.腎異常、聽(tīng)力障礙及眼部異常，是該病的特征性體征。 2.腎/皮膚組織免疫熒光染色I(xiàn)V型膠原α鏈分析及腎組織電鏡檢查，是該病診斷中最重要的輔助檢查。 3. 腎/皮膚組織免疫熒光染色檢查與基因檢測(cè)是確診的兩個(gè)重要手段。 4.該病的遺傳方式多樣，應(yīng)根據(jù)家族史與病因診斷結(jié)果做遺傳咨詢。 5.無(wú)有效治療手段，主要是對(duì)癥治療。 6.產(chǎn)前診斷是唯一的預(yù)防途徑。 7.由于有顯著的遺傳異質(zhì)性，對(duì)無(wú)法明確病因的家系，不宜做產(chǎn)前基因診斷。 四、遺傳方式 Alport綜合征是單基因遺傳病，遺傳方式有異質(zhì)性較大，共有3種遺傳方式。 1X連鎖顯性遺傳(XLD) 為本病主要遺傳方式。由于致病基因在X染色體上，故遺傳與性別有關(guān)。母病傳子也傳女，子女得病機(jī)會(huì)均等，為50%。父病不傳子，卻傳全部女兒。女性患者多于男性患者。男病情重于女，因?yàn)榕赃€有一條正常的同源染色體(雜合子)，男性只有1條X染色體(半合子)。 該致病基因是COL4A5，定位于Xq22.3，編碼蛋白是膠原Ⅳα鏈亞單位α5(Ⅳ)。85%的患者是COL4A5突變。 2.常染色體顯性遺傳(AD) 1/7～1/3家系按此方式遺傳。由于致病基因在常染色體上，故遺傳與性別無(wú)關(guān)?；疾「富蚰赣H的兒女得病機(jī)會(huì)相同，均約一半，父病能傳子。患者病情輕重與性別無(wú)關(guān)，男、女病情嚴(yán)重度相似。 該遺傳方式的致病基因有2個(gè)， COL4A3及COL4A4定位于2號(hào)染色體2q36.3。15%的患者是COL4A3及COL4A4突變。 也有文獻(xiàn)說(shuō)還有致病基因COL4A1及COL4A2，定位于13號(hào)染色體。 3.常染色體隱性遺傳(AR) 1本病遺傳的家系很少。該致病基因雖也在常染色體上，但雜合子的表現(xiàn)型正常，惟純合子才顯出疾病，故有臨床癥狀的患者常為近親婚配的子女。父母皆為致病基因攜帶者，則其子女患病機(jī)會(huì)為1/4，成為表現(xiàn)型正常的致病基因攜帶者機(jī)會(huì)為1/2。致病基因也是COL4A3及COL4A4，也定位于2號(hào)染色體上。這兩個(gè)基因突變占隱性突變致病的75%。 本病還常見(jiàn)下列遺傳現(xiàn)象：在某些顯性遺傳家系中，本身不表現(xiàn)疾病，卻能傳病給子代的致病基因攜帶者，這些致病基因攜帶者的產(chǎn)生與雜合子不全外顯率有關(guān)，多見(jiàn)于女性。在顯性遺傳家系中，雖然多數(shù)患者腎、耳、眼病變并存，有少數(shù)患者僅有腎炎或耳聾，疾病表現(xiàn)不一致現(xiàn)象，與臨床表現(xiàn)的多樣性與致病基因表現(xiàn)度不同相關(guān)。僅表現(xiàn)為腎炎或耳聾患者的子代，又可能因致病基因表現(xiàn)度改變，重新使腎、耳、眼病變一并呈現(xiàn)。 少數(shù)患者疾病非遺傳而來(lái)，系由基因突變引起，這類患者占全部患者的15%～18%。 五、基因型與表型的相關(guān)性 1. 當(dāng)COL4A5基因有大的重排、無(wú)疑義突變時(shí)，X連鎖遺傳患者有50%風(fēng)險(xiǎn)在20歲之前發(fā)生終末期腎?。‥SRD），90%的在風(fēng)險(xiǎn)在30歲前發(fā)生ESRD，有50%的風(fēng)險(xiǎn)在10歲前發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。 2.當(dāng)COL4A5基因有剪切位點(diǎn)突變時(shí)，X連鎖遺傳患者有50% 風(fēng)險(xiǎn)在25歲之前發(fā)生ESRD，70%的在風(fēng)險(xiǎn)在30歲前發(fā)生ESRD，有50%的風(fēng)險(xiǎn)在10歲前發(fā)生耳聾。 3.當(dāng)COL4A5基因有錯(cuò)義突變時(shí)，X連鎖遺傳患者有50%風(fēng)險(xiǎn)在 30歲之前發(fā)生ESRD，在20歲之前發(fā)生耳聾的風(fēng)險(xiǎn)低于50%。 4.當(dāng)COL4A5基因有缺失或?qū)е碌鞍捉囟袒騼?nèi)有效缺失時(shí)，其發(fā)生前圓錐形晶狀體的風(fēng)險(xiǎn)顯著高于該基因錯(cuò)義突變或剪切位點(diǎn)突變的患者。所有發(fā)生彌漫性平滑肌瘤的X連鎖遺傳家系，均有跨COL4A5基因5，-端至COL4A6第2內(nèi)含子的大缺失，當(dāng)缺失范圍超過(guò)COL4A6第2內(nèi)含子時(shí)，則不發(fā)生平滑肌瘤，僅COL4A6的突變也不會(huì)導(dǎo)致該病的發(fā)生。 六、遺傳咨詢 1.X連鎖遺傳家系 有7個(gè)要點(diǎn)。 （1）男性患者的父親不會(huì)嚇呆致病基因或發(fā)病，但當(dāng)家族中出現(xiàn)2個(gè)或2個(gè)以上男患者時(shí)，患者的母親肯定是致病基因的攜帶者；由于10%~15%的男性患者的基因突變是新發(fā)的，因此，當(dāng)家系中只有1個(gè)男患者時(shí)，患者的母親有85%~90%可能性是攜帶者；男患者的母親應(yīng)每年做尿檢及血壓測(cè)量，如患者基因突變已知，其母親應(yīng)做基因檢測(cè)。 （2）家系女患者的雙親均可能攜帶致病性突變，10%~15%女性患者的基因是新發(fā)突變，因此，女性患者的雙親之一有85%~90%的可能性攜帶致病性突變；女性患者的雙親應(yīng)該每年做尿檢及血壓測(cè)量，如患者基因突變已知，雙親應(yīng)進(jìn)行基因檢查。 （3）如患者（無(wú)論男女）的母親是攜帶者，則患者的同胞中有50%的會(huì)遺傳到致病性基因，男性獲得致病基因后會(huì)發(fā)病，女性則不一定發(fā)病。 （4）如果女性患者的父親攜帶致病性基因，患者男性同胞均不會(huì)發(fā)病，女性同胞均會(huì)獲得突變基因，發(fā)病與否，則不確定。 （5）如果患者雙親均無(wú)致病性突變，患者的同胞發(fā)病的概率很低；但應(yīng)考慮雙親是否有生殖細(xì)胞突變嵌合的可能性。 （6）男患者的男性后代均不會(huì)獲得致病性突變基因，女同胞均會(huì)獲得該突變基因，發(fā)病與否，不能確定。 （7）女性患者的后代每個(gè)人都有50%患得致病性基因的可能性，獲得后，男孩發(fā)病，女孩發(fā)病與否，則不確定。 2. 常染色體隱性遺傳家系 有3個(gè)要點(diǎn)。 （1）患者雙親肯定是致病新基因攜帶者，約有50%的攜帶者會(huì)有鏡下血尿，但很少會(huì)發(fā)展到蛋白尿、高血壓及腎功能不全。 （2）患者同胞有1/4的概率會(huì)獲得2個(gè)致病基因而發(fā)病，1/2的是雜合子，1/4的同胞完全正常；未發(fā)病的同胞中，2/3的是雜合子。 （3）患者的后代肯定是致病基因的攜帶者。 3.常染色體顯性遺傳家系 有3個(gè)要點(diǎn)。 （1）大多數(shù)患者的雙親之一是患者，如果出現(xiàn)新發(fā)突變，或雙親發(fā)生死亡較早的情況，可能出現(xiàn)陰性家族病史。 （2）雙親之一患病，患者同胞中50%的概率會(huì)發(fā)病，如果雙親無(wú)病，同胞患病概率較低。 （3）患者后代有50%的概率會(huì)發(fā)病。2021年12月18日
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蘇寧副主任醫(yī)師 中山六院 腎內(nèi)科 1、病因：遺傳性疾?。鹤畛Ｒ?jiàn)的是X連鎖顯性遺傳，約占80%（母病傳子也傳女，父病傳女不傳子）。其次為常染色體隱性遺傳，約占15%（與非alport綜合征人群結(jié)婚，則子代不發(fā)?。?，常染色體顯性遺傳最為少見(jiàn)。2、臨床表現(xiàn)：家族性血尿、腎功能進(jìn)行性受損、感音神經(jīng)性耳聾、眼部異常等。3、診斷：基因檢測(cè)或腎臟或皮膚活檢。4、治療：(1)無(wú)特效治療。(2)推薦ACEI/ARB藥物延緩腎臟進(jìn)展。(3)不推薦環(huán)孢素治療（不但不能有效緩解，還可能增加環(huán)孢素腎毒性）(4)腎移植不復(fù)發(fā)，但3%男性患者可能出現(xiàn)移植后抗GBM腎炎。(5)針對(duì)耳聾及眼部異常進(jìn)行支持治療。2019年06月03日3152
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