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周緒杰副主任醫(yī)師 北京大學第一醫(yī)院 腎病內(nèi)科 （北京大學第一醫(yī)院宋卓燃博士供稿）Alport綜合征（AS）是最常見的遺傳性腎小球腎炎。不經(jīng)治療的X連鎖Alport綜合征男性患者和常染色體隱性遺傳患者平均腎衰年紀在22歲左右。目前該病缺乏治療手段，國際指南只推薦使用沙坦/普利類降壓藥，臨床亟需治療新策略。近年來，北京大學第一醫(yī)院腎內(nèi)科在Alport綜合征治療上不斷嘗試新型可及藥近十種，在鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑（SGLT2i）、非甾體類鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑（MRA）、選擇性內(nèi)皮素受體拮抗劑（ERA）上取得了良好效果，持續(xù)在國際上報告其有效性和安全性。?鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑（SGLT2i）：不只是降糖藥，還能護腎鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2（SGLT2）抑制劑是一類主要通過抑制近端小管SGLT2功能，減少葡萄糖重吸收的降糖藥物。近年來一系列臨床研究表明，SGLT2i具有獨立于降糖作用的心腎保護作用。2022年北大醫(yī)院腎內(nèi)科報告了3例Alport綜合征患者接受SGLT2i治療的結(jié)果。在沙坦治療基礎上加用SGLT2抑制劑并隨訪6個月后，3位患者的24小時尿蛋白定量平均下降30%，沒有觀察到不良反應。2.??鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑（MRA）：抗炎抗纖維化，減少尿蛋白非甾體類鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑（MRA）通過特異性地阻斷鹽皮質(zhì)激素受體，起到減少炎癥和纖維化的作用。2023年北大醫(yī)院腎內(nèi)科報告了4位已經(jīng)聯(lián)合使用RASi和SGLT2i尿蛋白下降10%，但平均尿蛋白仍在3g以上的患者，進一步增加非奈利酮治療的結(jié)果。發(fā)現(xiàn)非奈利酮進一步降低尿蛋白33%。3.????內(nèi)皮素受體拮抗劑（ERA）：從肺動脈高壓到腎臟保護內(nèi)皮素受體拮抗劑最初被用于治療肺動脈高壓。新型雙重內(nèi)皮素血管緊張素受體拮抗劑司帕生坦（Sparsentan）在局灶節(jié)段性腎小球硬化癥及IgA腎病可成功降低蛋白尿水平。2024年8月北大醫(yī)院腎內(nèi)科發(fā)表了可及藥安立生坦治療Alport綜合征的探索性研究。在12例Alport患者均穩(wěn)定使用RAASi（聯(lián)合或不聯(lián)合使用SGLT2i/MRA）的基礎上，安立生坦治療2個月后平均尿蛋白降幅為23%。在隨后4個月，尿蛋白水平依然持續(xù)下降，較用藥前下降36%，但1/3患者在用藥期間有水腫、頭痛等不良反應值得關注。以上研究結(jié)果為AS患者的治療帶來希望。但我們提醒患者，以上單藥或聯(lián)合用藥方案均未被正式批準為正式的臨床適應證；仍然需要大規(guī)模的前瞻性隨機對照臨床研究的驗證以推廣應用。同時，這些藥物在使患者獲益的同時，也存在應用風險，用藥前需要醫(yī)生全面地評估，用藥過程中需要持續(xù)的監(jiān)管。比如，使用SGLT2i之前需要對患者的血容量、血壓情況進行評估，并評估是否有低血糖、泌尿及生殖道感染的高危因素。在使用過程中應密切監(jiān)測腎功能，并監(jiān)測血壓和血容量等。使用非奈利酮過程中需密切監(jiān)測腎功能和血鉀水平，同時應注意其與其他藥物的相互作用，若與保鉀利尿劑等聯(lián)合使用時，需調(diào)整藥物劑量或停用。使用安立生坦時需對患者的容量負荷、肝功能進行監(jiān)測，部分患者會出現(xiàn)水鈉潴留及肝功能損傷。目前，北大醫(yī)院正在開展SGLT2i、MRA、內(nèi)皮素受體拮抗劑治療Alport綜合征的全國多中心隨機對照臨床試驗。鑒于目前的臨床治療現(xiàn)狀，我們鼓勵凡愿意參加新型治療的患者，均有機會加入臨床研究。除了有免費治療和化驗評估的機會，更有專業(yè)的醫(yī)療團隊提供的全方位管理與監(jiān)測確保治療過程的安全；而我們同時開展的血尿治療標志物研究，將有助于評估合適的病人選擇合適的藥物以及合適的調(diào)整時機，從而為更多患者帶來精準、有效的治療選擇。北大醫(yī)院腎內(nèi)科在Alport綜合征治療新策略上不斷探索，與患者攜手并肩，讓每一份努力都成為照亮患者康復之路的光芒。感謝每一個支持和愿意與我們攜手的患者和醫(yī)生！2024年08月14日
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