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黃錦宇副主任醫(yī)師 中國醫(yī)大一院 胃腸腫瘤外科 家族性腺瘤性息肉?。╢amilialadenomatouspolyposis，F(xiàn)AP）是最常見的息肉病綜合征，占所有腸癌患者的1%，家族性腺瘤性息肉病屬常染色體顯性遺傳，由APC基因胚系變異導致，近1/3病例的基因變異屬新發(fā)。新發(fā)基因變異個體可以將變異基因傳給后代，傳遞概率為50%。家族性腺瘤性息肉病可分為兩大類：經(jīng)典型和衰減型。經(jīng)典型:以遍布整個大腸、數(shù)目>100個的腺瘤性息肉和微腺瘤為臨床表現(xiàn);患者一般十幾歲時開始出現(xiàn)腺瘤,如不治療,至50歲時100%的患者會轉變?yōu)榻Y直腸癌。衰減型：具有10~99個同時性結直腸腺瘤,與經(jīng)典型比較,這類患者有腺瘤數(shù)目少、發(fā)病年齡晚、更多地分布于近端結腸的特點。經(jīng)典型和衰減型鑒別要點是腺瘤性息肉的數(shù)目（100個為界）。經(jīng)典型家族性腺瘤性息肉?。合⑷忾_始生長的平均年齡為15歲,在青少年期,患者整個大腸有成百上千的腺瘤性息肉,息肉惡變的平均年齡為39歲,如不預防性切除大腸,至50歲時100%都可癌變?？砂橛心c外腫瘤,如十二指腸腫瘤(4%~12%)、甲狀腺腫瘤(<2%)和肝母細胞瘤(1%~2%)、硬纖維瘤、先天性視網(wǎng)膜色素細胞肥大等。衰減型家族性腺瘤性息肉病：息肉數(shù)目較少(通常為10~100枚),且呈右半結腸分布趨勢;息肉發(fā)生晚(平均34歲)、惡變晚(平均57歲)、惡變率稍低(60%),但40歲后惡變概率大幅上升,至80歲時達到70%。如不治療,患者死于大腸癌時間較晚(平均59歲);常伴胃及十二指腸腺瘤(50%~66%),伴發(fā)硬纖維瘤較少(10%)。2003年全國遺傳性大腸癌協(xié)作組推薦臨床診斷FAP的標準為：大腸內(nèi)彌漫腺瘤性息肉≥100個;或腺瘤性息肉<100個者,伴有家族史或先天性視網(wǎng)膜色素上皮肥厚。由于該病惡變率高,因此,目前臨床上對于家族性腺瘤性息肉病患者一經(jīng)診斷應行外科手術，避免惡變。對于發(fā)現(xiàn)該病時已有惡變的患者，更應盡快手術。手術術式主要可分為三種：1.全大腸切除術聯(lián)合末端回腸造瘺術：切除全部結腸和直腸及肛門，小腸永久性造口，該術式為傳統(tǒng)的經(jīng)典手術。優(yōu)點是治療的徹底性最好，缺點是永久性造口影響生活質量。適用于已有直腸惡變或者直腸息肉較多的患者。2.全結腸切除聯(lián)合回腸-直腸吻合術：切除全部結腸及部分直腸，保留7-10cm直腸和肛門，小腸與直腸吻合。優(yōu)點是保留肛門功能，術后生活質量好，缺點是殘留的直腸仍有癌變危險,須定期隨診,對發(fā)現(xiàn)的息肉及時進行電灼或手術切除。此術式適用于青少年患者或高齡患者、并且直腸息肉少的患者。3.全大腸切除聯(lián)合回腸儲袋肛管吻合術：該術式可保留肛門,肛門功能尚可,排便功能相對較好,但手術相對復雜。隨著手術技術的改進,吻合器械的使用,并發(fā)癥得以降低。該術式適用于直腸息肉較多，但肛門功能良好，且保留肛門意愿強烈的患者。家族性腺瘤性息肉病的患者手術時機及方式的選擇,除依據(jù)結直腸腺瘤的嚴重程度外,還需要考慮發(fā)病年齡、纖維瘤病、直腸腺瘤數(shù)目、患者意愿和生育愿望等多種因素。目前認為，直腸息肉＜20個且直腸息肉無惡變的患者可實施全結腸切除聯(lián)合回腸-直腸吻合術；直腸息肉≥20個或直腸息肉有惡變的患者應實施全大腸切除術聯(lián)合末端回腸造瘺術或全大腸切除聯(lián)合回腸儲袋肛管吻合術。家族性腺瘤性息肉病的患者的最早發(fā)病年齡為6歲,多數(shù)家族性腺瘤性息肉病家系成員有致病性突變者通常于青春期發(fā)病。對腺瘤性息肉綜合征的患者或突變攜帶者建議從10~15歲開始每年進行1次乙狀結腸鏡或結腸鏡篩查。2022年12月01日
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丁培榮主任醫(yī)師 中山大學腫瘤防治中心 結直腸科 近期陸續(xù)接診了國內(nèi)同行們轉診過來的非常年輕的家族性腺瘤性息肉?。‵AP）的患兒，9歲、10歲的兒童結直腸長滿數(shù)百枚息肉（圖1-4），究竟是怎么啦？這些患兒有些是當?shù)蒯t(yī)生沒有把握，很負責的幫忙聯(lián)系好本團隊，在此要感謝國內(nèi)同行們的信任；有些是很盡心盡力的給予了治療，但限于對這個疾病認識的水平，難免有不盡如人意的地方。為了幫助這些患兒，我們想了很多辦法，內(nèi)鏡科和麻醉科同事也給予了很大的支持，終于為家族性腺瘤性息肉病患兒開通了一條安全、便利的無痛內(nèi)鏡治療途徑。越接觸這些患兒，自己的心就越發(fā)柔軟，越感覺到能夠為他們做的事情太少。這個病非常復雜，可能連很多結直腸?？漆t(yī)生都不是十分熟悉它的表現(xiàn)和管理方法。因此，非常有必要在此跟大家科普一下。圖1. 朋友圈分享10歲FAP患兒診治的心得、感觸；引起很大的反響，大家為患兒出謀獻策圖2. 10歲FAP患兒結直腸長滿數(shù)百枚息肉，在本團隊接受無痛內(nèi)鏡下治療圖3. 朋友圈分享9歲FAP患兒診治的心得、感觸；引起很大的反響，大家為患兒出謀獻策圖4. 9歲FAP患兒結直腸長滿數(shù)百枚息肉，計劃寒假期間在本團隊接受無痛內(nèi)鏡下治療1.什么是家族性腺瘤性息肉?。‵AP）？家族性腺瘤性息肉?。‵AP）是一種遺傳性腫瘤綜合征，約占所有的結直腸癌患者的1%，其遺傳學基礎是APC基因的胚系突變，主要病理變化是結直腸內(nèi)廣泛出現(xiàn)數(shù)十到數(shù)百個、甚至上千個大小不一的息肉（圖5），嚴重者從口腔一直到直腸肛管均可發(fā)生息肉，息肉數(shù)量可達數(shù)千個?；颊咴诔錾鷷r并無結、直腸息肉。多數(shù)在15歲前后出現(xiàn)息肉，初起時息肉為數(shù)不多，隨著年齡增長而增多。FAP發(fā)生癌變年齡比普通的結腸直腸癌早。若FAP患者未接受治療，幾乎每一病例都將發(fā)生結直腸癌，并且很多患者會出現(xiàn)胃息肉和十二指腸息肉、腹部硬纖維瘤（侵襲性纖維瘤?。?、甲狀腺和腦部腫瘤、骨瘤、先天性視網(wǎng)膜色素上皮肥厚、多生牙和皮樣囊腫。圖5. 典型FAP腸鏡下所見2.FAP該怎樣治療？對于沒有癌變的FAP患者，治療的主要目的是預防結直腸癌的發(fā)生，治療方法包括內(nèi)鏡下息肉切除術和預防性結直腸切除手術。研究顯示，F(xiàn)AP患者在15歲之前惡變風險極低，20歲之前發(fā)生惡變的幾率約為1.5%。因此，對于在20歲前確診的患者，要非常慎重進行預防性全結直腸切除。手術時機主要取決于息肉病的嚴重程度。表1中展示了決定結腸切除術時機的因素。干預的目的是避免癌變或盡早清除腫瘤，但要考慮到手術對生活可能會造成影響。許多FAP患者在十幾歲或二十多歲就要面臨手術，但他們通常沒有癥狀。他們有學術學業(yè)、經(jīng)濟、社會和發(fā)展方面的顧慮，而且面臨可能做造口的心理壓力或發(fā)生術后并發(fā)癥的可能性。因此，選擇合適的手術方式是降低癌變風險，維持生活質量并最大程度減少并發(fā)癥的關鍵。值得注意的是，硬纖維瘤發(fā)病風險高的患者應盡可能推遲手術。因為FAP中約有80％的硬纖維瘤病是由腹部手術發(fā)展而來的，推測手術是硬性纖維瘤的誘因。由于國內(nèi)對FAP的篩查和家系管理并不重視，很多FAP患者的家族成員并未接受檢測和篩查，導致未能及時診斷，因此發(fā)現(xiàn)時多已有息肉癌變，甚至擴散轉移。這種情況下就需要視情況接受手術、化療、放療等標準的治療。表1 預防性結直腸切除時機3.FAP患者健康家族成員該怎樣篩查？建議FAP親屬行APC基因突變檢測。如果有APC基因突變，那么從10到15歲時開始檢查腸鏡，每1年一次，并終生持續(xù)檢查；輕表型FAP（AFAP）可以推遲到20歲開始接受腸鏡檢查，檢查頻率2-3年一次。對于沒有發(fā)現(xiàn)APC突變按照普通人群篩查結直腸癌即可。確診FAP后，在25到30歲時，應注意開始篩查結腸外表現(xiàn)，如胃鏡（胃十二指腸息肉），頸部超聲（甲狀腺癌），腹部CT/MRI（硬性纖維瘤?。?。其他結腸外表現(xiàn)的篩查尚沒有充分的依據(jù)。4.FAP(遺傳性腸癌)預后如何？FAP及其他遺傳性結直腸癌和散發(fā)的結直腸癌患者哪一類患者的預后更好，目前的數(shù)據(jù)尚存在爭議。一些研究認為遺傳性結直腸癌的預后相對較好，但大多數(shù)的觀點認為兩者的預后相似，遺傳性結直腸癌的預后似乎好些，但沒有統(tǒng)計學差異。5.怎樣判斷自己有沒有FAP或其他遺傳性腸癌的風險（哪些人需要接受篩查）？理論上，如果一個人有三個或以上直系親屬（即父母、姐妹兄弟、子女）患有結直腸癌，那么他患結直腸癌的機會是一般人的十倍以上。以下人群需要接受遺傳性結直腸癌的篩查1) 50歲以下患有結直腸癌；2) 患有多原發(fā)結直腸癌或其它林奇綜合征相關腫瘤（如子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、胃癌、泌尿系腫瘤、小腸癌、胰腺癌、膽道癌等）；3) 直系親屬中有50歲以前發(fā)現(xiàn)的結直腸癌或者其它林奇綜合征相關腫瘤；4)2位或2位以上親屬結直腸癌或者其它林奇綜合征相關腫瘤；5） 健康個體腸鏡下發(fā)現(xiàn)十枚以上息肉，或者患有硬性纖維瘤病；6） 病理特征及免疫組化染色懷疑為遺傳性腸癌者。6. 具體如何進行FAP篩查呢？對于符合上述特征懷疑患有遺傳性結直腸癌的無癥狀的人群，我們推薦抽外周血進行胚系突變檢測。目前多用二代測序技術進行檢測。該技術在靈敏度、準確度、覆蓋度等方面顯著優(yōu)于傳統(tǒng)的技術方法，并且有發(fā)現(xiàn)人群新基因突變的潛力。對于符合要求的疑似家系，我們團隊長期有免費的檢測項目幫助疑似者及其健康家屬。7.藥物能否預防FAP的息肉癌變？FAP患者非甾體類消炎藥（阿司匹林等）可以減少結直腸腺瘤的數(shù)量，縮小其范圍，但是并不能延緩FAP的發(fā)生、發(fā)展，所以目前只在術后發(fā)現(xiàn)腺瘤復發(fā)時，謹慎使用非甾體類消炎藥作為輔助治療。8.FAP患者及攜帶變異的人群怎樣接受隨訪和復查？和散發(fā)性結直腸癌患者一樣，遺傳性結直腸癌患者術后一樣要接受隨訪和復查，但不同的是，因為遺傳性結直腸癌患者再次發(fā)生腸癌的概率高，需要比其他結直腸患者更密切隨訪腸鏡。另外因為遺傳性結直腸癌是一類綜合征，除了腸癌，其它類型的癌癥發(fā)生概率也會高于普通人。所以復查主要分為兩個部分：對腸癌的復查，對腸外癌的復查。對于做了保留肛門或者直腸的手術的FAP患者，殘存的直腸、肛管有發(fā)生直腸腺瘤和癌癥的風險。術后需要每半年至一年做一次腸鏡監(jiān)測，以便早期發(fā)現(xiàn)復發(fā)的腺瘤。對于十二指腸或壺腹周圍癌的篩查應在在20-25 歲開始行上消化道內(nèi)鏡檢查（包括側視鏡檢查）；若20 歲以前已行結腸切除，則考慮提前開始。十二指腸鏡檢查的頻率應根據(jù)十二指腸息肉的大小、數(shù)目和息肉的病理級別來決定復查的頻率，從3-6 個月（密集息肉或高級別不典型增生）到3-4年（息肉較輕或無息肉）不等。FAP患者腹腔內(nèi)硬性纖維瘤的發(fā)生風險也提高，大多數(shù)出現(xiàn)在結腸切除術后5年內(nèi)。因此建議每年體檢時常規(guī)腹部觸診。如果家族中有癥狀性的硬性纖維瘤病，建議結腸切除術后1-3年行腹部CT或者MRI，然后5到10年的間隔再行。如果有提示性的癥狀出現(xiàn)則需要馬上行腹部影像學檢查。9. 有沒有辦法解除家族的魔咒？對于攜帶APC基因致病性變異的患者可以通過第三代試管嬰兒技術幫助其家族解除FAP的魔咒。通過采用輔助生殖技術與植入前遺傳學診斷技術相結合，對胚胎進行了篩查和篩選，將不存在該致病變異的胚胎移植入母親子宮，最終生育出不攜帶致病變異的寶寶。本團隊也與多個生殖中心合作，幫助數(shù)位年輕患者實現(xiàn)其夢想。最后，回到這兩個患兒的治療，我們希望通過干預能延緩其息肉惡變時間，將全結直腸切除的時間推遲到成年以后，以減輕對其生長發(fā)育及心理的影響。目前主要通過內(nèi)鏡下息肉切除的方式。成年后還要注意腸外易感器官的篩查。除此之外，我們不僅要關注疾病的治療，而且要關注他的生長發(fā)育和心理健康。最后，我們還為患兒的家屬提供免費的基因檢測，希望能讓這些患兒相對健康成長、為這些家庭盡綿薄之力！2021年02月25日2213
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丁培榮主任醫(yī)師 中山大學腫瘤防治中心 結直腸科 遺傳性腸癌患者及家屬怎樣接受隨訪和復查？和散發(fā)性大腸癌患者一樣，遺傳性大腸癌患者術后一樣要接受隨訪和復查，但不同的是，因為遺傳性大腸癌患者再次發(fā)生腸癌的概率高，并且時間最短可以為11個月（也就是11個月前檢查沒問題，11個月后再次檢測發(fā)現(xiàn)腸癌），所以，我們建議遺傳性大腸癌患者每1-2年復查一次腸鏡，而散發(fā)型腸癌患者術后低音復查沒問題的話，3-5年復查一次就足夠了。另外，因為遺傳性大腸癌是一類綜合征，除了腸癌，其它類型的癌癥發(fā)生概率也會高于普通人。所以，復查主要分為兩個部分：對腸癌的復查，對腸外癌的復查。林奇綜合征對于林奇綜合征患者，相比普通人群，這些患者在結直腸癌(10%–80% vs. 5.5%)、子宮內(nèi)膜癌(16%–60% vs. 2.7%)、以及其他包括胃癌、卵巢癌等腫瘤有一個升高的終身風險。專家組對不同突變類型（MLH1/MSH2, MSH6, 和 PMS2）的患者制定了不同的隨訪建議。例如，攜帶MSH6和 PMS2突變的個體到70歲時患結腸癌風險為10%-22%，而攜帶MLH1和MSH2的風險為40%-80%。如果確定是MLH1或MSH2突變的林奇綜合征，建議在20到25歲或比家族中已診斷最年輕的患者早2到5年開始行腸鏡檢查，且無論是哪種情形開始，建議每1到2年重復。MSH6突變攜帶者應該在30到35歲時開始結腸鏡檢查，PMS2突變攜帶者應該在35到40歲時開始結腸鏡檢查。當然，依據(jù)已發(fā)病家族成員的年齡，在某些家族中篩查應該提早開始。建議，對MSH6突變攜帶者直到40歲，PMS2患者直到50歲每2-3年進行一次篩查，以后每1-2年行一次腸鏡檢查。林奇綜合征女性患者患子宮內(nèi)膜癌與卵巢癌的風險加劇（分別高達60%和24%）。對相關癥狀（如不規(guī)則子宮出血等）應該提高警惕。目前還沒有清晰的證據(jù)支持對婦科腫瘤進行常規(guī)的篩查。每年一次子宮內(nèi)膜活檢是MLH1或MSH2突變攜帶者的一種選擇。因為沒有被證明有足夠的敏感性和特異性，不支持常規(guī)行經(jīng)陰道超聲或血清CA125檢查。林奇綜合征患者在不同的人群中患胃癌及小腸癌的終身風險差異很大，目前還沒有清晰的數(shù)據(jù)支持對林奇綜合征患者進行胃癌、十二指腸癌、小腸癌的篩查。對非MLH1或MSH2突變的患者，建議這些患者從30-35歲開始每3-5年行延伸到十二指腸或空腸的食管胃十二指腸鏡檢查。對MLH1或MSH2突變的攜帶者應考慮在25-30歲時開始每年行尿液檢查，篩查尿路上皮癌。目前針對林奇綜合征患者易發(fā)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤及胰腺癌尚沒有更好的篩查方法，建議行定期的體檢。家族性腺瘤性息肉病對于做了保留肛門或者直腸的手術的患者，殘存的直腸、肛管有發(fā)生直腸腺瘤和癌癥的風險。術后需要每年做一次腸鏡監(jiān)測，以便早期發(fā)現(xiàn)復發(fā)的腺瘤。對于胃或者十二指腸有息肉的患者，胃鏡的隨訪時間根據(jù)息肉的嚴重程度不同，推薦1-2年（息肉嚴重）或者3-5年（息肉較輕）檢查一次?；颊吒骨粌?nèi)硬性纖維瘤的發(fā)生風險也提高，大多數(shù)出現(xiàn)在結腸切除術后5年內(nèi)。因此建議每年體檢時常規(guī)腹部觸診。如果家族中有癥狀性的硬性纖維瘤病，建議結腸切除術后1-3年行腹部CT或者MRI，然后5到10年的間隔再行。如果有提示性的癥狀出現(xiàn)則需要馬上行腹部影像學檢查。2015年05月27日4129
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