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戴俊平主任醫(yī)師 廣州醫(yī)科大學附屬腦科醫(yī)院 精神科 為什么說精神分裂癥患者不要放棄？在精神健康的漫長征途中，精神分裂癥患者往往承受著巨大痛苦，也容易陷入自我懷疑與放棄的深遠大。請記住，千萬不要放棄。第一，現(xiàn)代醫(yī)學發(fā)展迅速，有多種有效的治療手段，如藥物治療、心理治療等，能幫助患者控制癥狀，緩解病情。第二，許多患者通過堅持治療，病情得到顯著改善，能夠重新回歸正常生活，擁有自己的事業(yè)、家庭和社交圈子。第三，家人和社會的支持是強大后盾，他們會給予理解、關(guān)愛與幫助。只要患者不放棄希望，積極配合治療，就一定能迎來。 屬于自己的光明未來。06月11日
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師建國主任醫(yī)師 醫(yī)生集團-廣東 線上診療科 對于氯氮平治療無效的患者，最新研究提供了重要的治療策略調(diào)整方向。根據(jù)2025年發(fā)表于《WorldPsychiatry》的跨國隊列研究，中劑量阿立哌唑（9至＜16.5毫克/天）聯(lián)合高劑量氯氮平（≥330毫克/天）可顯著降低32%的精神病性發(fā)作住院風險，而高劑量阿立哌唑（≥16.5毫克/天）與高劑量氯氮平聯(lián)用則會使風險增加41%。這一結(jié)論基于芬蘭（1995-2017年）和瑞典（2006-2021年）的22,796例患者數(shù)據(jù)，通過個體內(nèi)對照設(shè)計驗證了劑量選擇的關(guān)鍵性。1、聯(lián)合治療的科學依據(jù)⑴劑量依賴性效應(yīng)研究發(fā)現(xiàn)，阿立哌唑的劑量需嚴格控制在中劑量范圍（9-16.5mg/天）才能與高劑量氯氮平產(chǎn)生協(xié)同作用。這一劑量范圍既能通過多巴胺D2受體部分激動特性增強氯氮平的療效，又能避免高劑量導致的受體過度激活或副作用疊加。例如，阿立哌唑劑量超過16.5mg/天時，D2受體占有率可能超過90%，誘發(fā)錐體外系反應(yīng)或加重癥狀。⑵氯氮平劑量優(yōu)化高劑量氯氮平（≥330mg/天）的增效作用在研究中被明確證實。對于難治性患者，這一劑量可能通過更高的受體覆蓋率（如5-HT2A、D4受體）增強抗精神病效果，而中等劑量氯氮平（180-330mg/天）聯(lián)合中劑量阿立哌唑同樣有效。值得注意的是，氯氮平劑量超過600mg/天并未顯示額外獲益，反而增加代謝風險。⑶作用機制協(xié)同阿立哌唑作為D2受體部分激動劑，可調(diào)節(jié)中腦邊緣通路的多巴胺活性，改善氯氮平對陰性癥狀的療效不足；同時，其5-HT1A受體激動作用可能緩解氯氮平引起的體重增加和代謝問題。這種雙重機制在真實世界數(shù)據(jù)中表現(xiàn)為復合住院風險降低30%。（＞330mg/天）＋9-16.5mg/天（圖片來源網(wǎng)絡(luò)，如有侵權(quán)聯(lián)系刪除?。?、臨床實施建議⑴劑量調(diào)整策略氯氮平：若當前劑量低于330mg/天，可在監(jiān)測血藥濃度（目標范圍350-600ng/mL）的前提下逐步增加至≥330mg/天。需注意，高劑量可能增加癲癇風險（發(fā)生率約5%），建議同時進行腦電圖監(jiān)測。阿立哌唑：起始劑量5-10mg/天，2周內(nèi)滴定至9-16.5mg/天。避免快速加量，以減少靜坐不能等副作用。若出現(xiàn)錐體外系反應(yīng)，可短期聯(lián)用苯海索（1-2mg/天），但需警惕抗膽堿能效應(yīng)疊加。⑵療效與安全性監(jiān)測療效評估：每4周通過PANSS量表評估癥狀改善，重點關(guān)注陰性癥狀（如情感平淡、社交退縮）和認知功能。研究顯示，聯(lián)合治療12周后陰性癥狀評分可降低20%以上。代謝監(jiān)測：每3個月檢測空腹血糖、血脂及體重，氯氮平可能導致血糖升高（發(fā)生率約10-20%），而阿立哌唑可部分緩解這一問題。若出現(xiàn)糖尿病，需考慮二甲雙胍干預或調(diào)整藥物方案。血液學監(jiān)測：氯氮平治療前3個月每周檢測白細胞計數(shù)，之后每2周1次，以預防粒細胞缺乏癥（發(fā)生率約1%）。⑶特殊人群考量亞洲患者：由于CYP1A2基因多態(tài)性，亞洲人群氯氮平血藥濃度可能高于高加索人，劑量調(diào)整需更謹慎。研究顯示，亞洲患者使用較低劑量（如200-300mg/天）即可達到有效血藥濃度。合并軀體疾?。喝艋颊吆喜⑿难芗膊。邉┝柯鹊娇赡茉黾観T間期延長風險（發(fā)生率約5%），需定期進行心電圖檢查。此時可考慮聯(lián)用阿立哌唑替代部分氯氮平劑量，以降低心臟負擔。3、風險規(guī)避與替代方案⑴避免高劑量聯(lián)用研究明確顯示，阿立哌唑≥16.5mg/天聯(lián)合氯氮平≥330mg/天會使復發(fā)風險增加41%，可能與D2受體過度拮抗或5-HT2A受體失衡有關(guān)。臨床中應(yīng)嚴格限制阿立哌唑劑量，避免超過15mg/天。⑵替代增效策略長效注射劑：若口服依從性差，可考慮阿立哌唑長效針劑（如阿立哌唑月桂酸酯），其預防復發(fā)效果優(yōu)于口服劑型。但需注意，氯氮平與長效針劑聯(lián)用可能增加鎮(zhèn)靜風險，需調(diào)整劑量。-電休克治療（ECT）：對于藥物抵抗性患者，ECT可作為補充治療。研究顯示，ECT聯(lián)合氯氮平可使PANSS總分進一步降低15-20%，尤其適用于伴有嚴重抑郁或緊張癥狀者。⑶基因檢測輔助檢測CYP1A2、CYP2D6等藥物代謝酶基因變異，可預測氯氮平和阿立哌唑的血藥濃度。例如，CYP1A2慢代謝者（如攜帶1F等位基因）可能需要更低的氯氮平劑量以避免毒性反應(yīng)。4、長期管理與患者教育⑴依從性干預氯氮平的副作用（如流涎、便秘）可能影響依從性?？赏ㄟ^調(diào)整服藥時間（如睡前服用）、使用無糖口香糖緩解口干，或聯(lián)合益生菌改善便秘。阿立哌唑的激活效應(yīng)可能導致失眠，建議晨間服用。⑵生活方式干預氯氮平引起的體重增加可通過低熱量飲食（每日減少500kcal）和每周150分鐘有氧運動（如快走）控制。研究顯示，聯(lián)合生活方式干預可使體重在6個月內(nèi)減少5-8kg。⑶停藥與換藥若聯(lián)合治療6個月后仍無效，需重新評估診斷或考慮換藥（如奧氮平+氨磺必利）。停藥時需逐步減量，氯氮平每周減25-50mg，阿立哌唑每2周減2.5-5mg，以避免撤藥反應(yīng)?？偨Y(jié)中劑量阿立哌唑聯(lián)合高劑量氯氮平為難治性精神分裂癥提供了突破性的治療方案，其療效和安全性已在大規(guī)模真實世界研究中得到驗證。臨床實踐中需精準調(diào)整劑量，密切監(jiān)測副作用，并結(jié)合患者個體特征（如基因、合并癥）制定個性化策略。未來研究需進一步探索長效劑型聯(lián)用的效果及代謝風險的長期管理。參考文獻:1.TiihonenJ,TanskanenA,Mittendorfer-RutzE,HowesOD,CorrellCU,SiskindD,TaipaleH.Effectivenessofclozapineaugmentationwithspecificdosesofotherantipsychoticsinschizophrenia:ameta-analysisfromtwonationwidecohorts.WorldPsychiatry.2025Jun;24(2):250-259.doi:10.1002/wps.21316.PMID:40371869;PMCID:PMC12079427.2.如何基于D2受體占有率減停抗精神病藥？2021-03-29來源：醫(yī)脈通3.喻東山，顧鐳，高偉博主編.精神科合理用藥手冊（第4版）.南京:江蘇鳳凰科學技術(shù)出版社,2020：062-076.4.江開達教授講座：從五個癥狀維度探討抗精神病藥受體作用機制|e信使5.師建國主編.實用臨床精神病學.張曉紅.第四章軀體治療.北京:科學出版社,2009,111-2456.趙靖平等,中國精神分裂癥防治指南（第二版）.中華醫(yī)學電子音像出版社.201506月03日76
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戴俊平主任醫(yī)師 廣州醫(yī)科大學附屬腦科醫(yī)院 精神科 第一，控制癥狀，減輕痛苦精神分裂癥首發(fā)期癥狀通常較輕，以陽性癥狀（如幻覺、妄想、思維紊亂）為主，若及時干預，抗精神病藥物可快速控制癥狀，減少患者因幻覺、妄想引發(fā)的恐懼、焦慮和痛苦。例如，首發(fā)期患者若接受規(guī)范治療，陽性癥狀緩解率可達60%-80%，而延誤治療可能導致癥狀加重，甚至出現(xiàn)自傷、傷人等危險行為。第二，預防大腦損傷，降低復發(fā)風險精神分裂癥與大腦神經(jīng)遞質(zhì)失衡、灰質(zhì)體積減少等病理改變相關(guān)。早期治療可延緩神經(jīng)元損傷，保護認知功能。研究表明，首發(fā)期治療患者5年復發(fā)率約30%，而未治療者復發(fā)率高達80%。持續(xù)治療還能降低陰性癥狀（如情感淡漠、社交退縮）的慢性化風險。第三，提升社會功能，改善預后首發(fā)期患者社會功能受損較輕，通過職業(yè)康復、社交技能訓練等綜合干預，可幫助患者維持工作、學習及人際關(guān)系。例如，接受早期康復治療的患者，社會功能恢復率比未治療者高40%，長期生活質(zhì)量顯著改善。第四，增強治療依從性，減少藥物副作用首發(fā)期患者對疾病認知不足，易因藥物副作用（如體重增加、代謝異常）而停藥。早期通過醫(yī)患溝通、家屬教育，可提高患者對治療的接受度。此外，醫(yī)生可根據(jù)患者耐受性調(diào)整藥物劑量，降低不良反應(yīng)發(fā)生率。第五，減輕家庭負擔，降低醫(yī)療成本精神分裂癥需長期治療，首發(fā)期規(guī)范治療可縮短住院時間，減少家庭照護壓力。據(jù)統(tǒng)計，早期治療患者的年均醫(yī)療費用比中晚期患者低50%-70%，同時降低家庭因患者失業(yè)、社會隔離等產(chǎn)生的間接成本。04月23日122
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戴俊平主任醫(yī)師 廣州醫(yī)科大學附屬腦科醫(yī)院 精神科 第一，幻聽早期表現(xiàn)言語性幻聽：患者可能聽到他人議論、辱罵、命令或評價自己的聲音，甚至虛構(gòu)對話，常見于精神分裂癥或焦慮癥等神經(jīng)癥。非言語性幻聽：表現(xiàn)為聽到機器聲（如火車、汽車）、拍打聲（如敲門）、水聲（如滴水）、動物叫聲等自然聲音，可能伴隨背景噪音。癥狀特點：早期聲音可能間斷出現(xiàn)，內(nèi)容單調(diào)，隨著病情發(fā)展，聲音頻率和內(nèi)容復雜度可能增加。第二，幻聽的治療方法1.藥物治療：抗精神病藥物（如奧氮平、利培酮）用于調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)，減少幻聽頻率和強度?？挂钟羲幬铮ㄈ绶魍?、舍曲林）可緩解伴隨的抑郁或焦慮癥狀。2.心理治療：認知行為療法（CBT）幫助患者識別和改變負面思維模式，減少對幻聽的恐懼和焦慮。支持性心理治療提供情感支持，增強患者應(yīng)對能力。3.生活方式調(diào)整：規(guī)律作息、適度運動（如散步、瑜伽）可穩(wěn)定大腦功能，減少幻聽發(fā)作。避免咖啡因、酒精等刺激性物質(zhì)。4.其他治療：針對耳部或腦部疾病引發(fā)的幻聽，需治療原發(fā)?。ㄈ缰卸?、腦腫瘤）。物理治療（如經(jīng)顱磁刺激）可輔助改善癥狀。提示：幻聽需專業(yè)診斷，早期治療可顯著改善預后。若出現(xiàn)相關(guān)癥狀，建議及時就醫(yī)。04月16日229
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戴俊平主任醫(yī)師 廣州醫(yī)科大學附屬腦科醫(yī)院 精神科 醫(yī)生判斷精神分裂癥患者是否需要終身服藥，主要基于以下標準：第一，癥狀控制情況。若患者經(jīng)系統(tǒng)治療后，陽性癥狀（如幻覺、妄想）完全消失，陰性癥狀（如情感淡漠、社交退縮）顯著改善，且社會功能恢復良好（如能獨立工作、維持人際關(guān)系），醫(yī)生會評估是否可逐步減藥。若癥狀反復或波動，則需長期維持治療。第二，復發(fā)風險評估。復發(fā)風險與病程長短、發(fā)作次數(shù)相關(guān)。首次發(fā)作后若1年內(nèi)復發(fā)率超過50%，則需長期服藥；多次復發(fā)者（如3次以上）需終身服藥以降低復發(fā)概率。第三，功能損害程度。若患者因疾病導致不可逆的認知功能損害（如注意力下降、執(zhí)行功能受損），或社會功能嚴重退化（如長期失業(yè)、社交隔離），需長期服藥以維持病情穩(wěn)定。第四，藥物耐受性與依從性。若患者對藥物反應(yīng)良好且無嚴重副作用，且能堅持規(guī)律服藥，醫(yī)生可能嘗試減藥；若患者存在拒絕服藥、自行停藥等行為，則需長期服藥以降低復發(fā)風險。第五，個體化評估。醫(yī)生會綜合考慮患者年齡、家族史、共病情況（如物質(zhì)濫用）等因素，制定個性化治療方案。04月16日245
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戴俊平主任醫(yī)師 廣州醫(yī)科大學附屬腦科醫(yī)院 精神科 判斷精神分裂癥治療成功可以從以下幾個方面進行考量：第一，癥狀完全消失。這包括幻覺、妄想等陽性癥狀以及情感淡漠、意志減退等陰性癥狀的顯著改善，且持續(xù)一段時間未再出現(xiàn)。第二，社會功能恢復。患者能夠正常參與工作、學習、社交等活動，與他人建立良好關(guān)系，適應(yīng)社會環(huán)境，生活自理能力增強。第三，自知力恢復。患者對自己的病情有清晰的認識，能夠主動配合治療，對疾病的認知已經(jīng)完全恢復，并能夠自主進行決策和處理問題。第四，治療時長與依從性?；颊呓?jīng)過足夠療程的規(guī)范治療，且在治療過程中能夠按時按量服藥，積極參與心理治療，對治療的依從性良好。第五，定期復查結(jié)果正常。包括血液檢查、腦電圖、腦影像學檢查等結(jié)果無異常，心理測評量表評估心理狀態(tài)正常。04月16日118
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喻東山主任醫(yī)師 馬鞍山市精神病醫(yī)院 精神科 問：16歲精神分裂癥女性，服用氯氮平475mg、舒必利1000mg，利培酮10mg.幻聽幾天一次，每次幻聽就幾個字，或一天兩三次，每次也是幾個字，副作用每天睡11小時，體力很差，流口水，有時候舌頭靜止在嘴唇處，催乳素129，大于30。怎么處理？答：這種情況下，幻聽已不是主要矛盾，副作用大、藥量較大、種類過多才是主要矛盾，所以希望減藥量而幻聽不惡化，就是成功，問病人：你覺得哪一種藥往上加時，幻聽減少的較快？加到多大劑量以上就無進一步好轉(zhuǎn)了？你可以一次性減去無進一步好轉(zhuǎn)以上的劑量。你再問你們哪種藥物對幻聽的效果差，對效果差的藥物可一次性對半減量。下一次再考慮三種藥減為兩種藥的問題。02月21日199
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喻東山主任醫(yī)師 馬鞍山市精神病醫(yī)院 精神科 一．利培酮、帕利哌酮和奧氮平治療⒈療效：青少年精神分裂癥用利培酮、帕利哌酮和奧氮平，已證明對陽性癥狀有效。從起效時間上看，奧氮平與利培酮無顯著差異（4.0周：4.5周，P=0.84）。⒉高催乳素血癥：血腦屏障上有一種可滲透性糖蛋白，能將利培酮、帕利哌酮、奧氮平（在較小程度上）從血腦屏障內(nèi)往血腦屏障外轉(zhuǎn)運，也就是在抵抗藥物的療效，所以這三種藥物必須用到足夠的劑量，以克服這種抵抗。而垂體前葉缺乏血腦屏障，故這三種藥物在垂體前葉比在血腦屏障內(nèi)濃度為高，導致高催乳素血癥較突出。而喹硫平、魯拉西酮引起高催乳素血癥不明顯，阿立哌唑還降催乳素。⒊二線藥物還是一線藥物：由于對年輕人的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，利培酮、帕利哌酮和奧氮平不比其他抗精神病藥的抗精神病效應(yīng)更強，又引起催乳素升高，故Crump等（2023）認為，利培酮、帕利哌酮和奧氮平應(yīng)考慮為二線藥物【6025】。但喻東山在臨床上發(fā)現(xiàn)，這三種藥物還是比下列提到的抗精神病藥療效稍強。因此，利培酮、帕利哌酮還是作為一線藥物考慮，奧氮平因為肥胖效應(yīng)過重，所以作為二線藥物考慮。二．阿立哌唑治療⒈比利培酮療效：青少年精神分裂癥用阿立哌唑已證明安全有效。一項研究針對198例15～40歲（平均22±5.6歲）的首發(fā)性精神分裂癥、分裂情感障礙、分裂樣/非特異性精神病性障礙病人，對比了阿立哌唑和利培酮的急性期療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩者的陽性癥狀有效率和起效時間無顯著差異（63%：57%），阿立哌唑比利培酮對陰性癥狀效果更好，特別是在意志缺乏-情感淡漠方面，到2周時能顯著改善抑郁癥狀【6025】。⒉劑量不是關(guān)鍵因素：青少年精神分裂癥（13～17歲）隨機接受了阿立哌唑2,6或24～30mg/d，到治療6周時，三組劑量的癥狀改善無顯著差異，提示阿立哌唑是否有效，高劑量不是關(guān)鍵性因素【6025】。⒊早期的部分有效能預測后期的有效：用阿立哌唑治療2～3周時，改善30%以上者比改善不到30%者，6周末有效可能性增至8倍。其他抗精神病藥也是如此。故到治療第3周末無效，就可換用一種抗精神病藥治療，無須等到治療6～8周時。三。魯拉西酮的治療⒈短期療效：薈萃分析了6個研究，共537例13～25歲（平均18歲）的精神分裂癥病人，隨機分配服魯拉西酮固定劑量40、80、120、160mg/d或安慰劑治療，到治療第6周末，服魯拉西酮的四個組均顯著優(yōu)于安慰劑（效量0.93～0.53），劑量較高時效量較大。其中從未藥物治療過的組比經(jīng)過藥物治療過的組效量更高（0.75∶0.45）。⒉長期療效：一項在6周治療后，進行為期2年的開放標簽、靈活用量（20～80mg/d）研究，該研究對271例服魯拉西酮的病人隨訪2年，中斷率高達42.4%，因不良事件的中斷率僅10.7%，剩下來的病人在第52周時陽性和陰性癥狀量表（PANSS）繼續(xù)改善了－15.6分，在第104周時繼續(xù)改善了－18.4分。⒊比其他抗精神病藥的療效：最近一項薈萃分析表明，青少年精神分裂癥病人用魯拉西酮治療，與其他抗精神病藥（阿立哌唑、氯氮平、奧氮平、帕利哌酮、喹硫平、利培酮和齊拉西酮）功效類似，因各種原因的中斷率低【6025】。四．喹硫平、布南色林、齊拉西酮的治療⒈喹硫平：一項6周研究給青少年精神分裂癥病人服喹硫平或安慰劑治療，喹硫平用固定劑量400mg/d或800mg/d，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩個治療組比安慰劑均顯著改善PANSS分值，其耐受性類似于成人【6025】。⒉布南色林：一項多中心、雙盲、隨機、安慰劑-對照試驗針對151例精神分裂癥青少年（12～18歲）病人，用布南色林8或16mg/d短期治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：布南色林16mg/d比安慰劑的PANSS總分下降顯著為多（－17.6∶－2.25，P=0.012，效量=0.54），而8m/d則與安慰劑組無顯著差異【6025】。目前，東南亞已批準使用布南色林，但美國尚未批準使用。⒊齊拉西酮：給早期精神分裂癥青少年病人服齊拉西酮（＜45公斤的服65.3mg/d，＞45公斤的服135.8mg/d）或安慰劑治療，治療6周發(fā)現(xiàn)，齊拉西酮與安慰劑無顯著差異?？赡芘c服用的齊拉西酮劑量相對較低有關(guān)，齊拉西酮必須120mg/d以上，才能達治療效應(yīng)【6025】。五．強化治療只有在抗精神病藥不能充分控制癥狀的情況下，才考慮加用輔助藥物強化治療。⒈ω-3脂肪酸：精神分裂癥病人的腦中有氧化應(yīng)激和炎癥。ω-3脂肪酸可降低氧化應(yīng)激和炎癥。一項最近隨機、安慰劑-對照研究用橄欖油（富含ω-3脂肪酸）2.2g/d輔助治療首發(fā)性精神病病人，治療26周發(fā)現(xiàn)，71例參加者的PANSS總分顯著降低（P=0.016，效量=0.29），癥狀改善50%的率比安慰劑組顯著為高（69.4%：40.0%；P=0.017）【6025】。深海魚油富含ω-3脂肪酸，臨床上經(jīng)常讓病人服用深海魚油，來補充ω-3脂肪酸。⒉苯甲酸鈉：苯甲酸鈉是一種食物防腐劑，能抑制D-氨基酸氧化，這能增加D-絲氨酸和D-丙氨酸濃度，后兩者激動N-甲基-D天門冬氨酸（NMDA）受體上的甘氨酸位點，增加谷氨酸能傳導，理論上能治療精神分裂癥。可是，一項研究給100例男性病人（平均21.4歲）服用苯甲酸鈉（500mg一日二次）輔助治療早期精神病，結(jié)果并不比安慰劑有效【6025】。⒊西酞普蘭：一項52周、安慰劑-對照試驗，針對95例不符合重性抑郁標準的首發(fā)性精神分裂癥病人，隨機加服西酞普蘭或安慰劑治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，西酞普蘭組比安慰劑組顯著降低了陰性癥狀（效量=0.32）【6025】。參考文獻6025.CrumpCJ.,GoodME.,AbuelazmH,etal.Narrativereviewoftheadvancesinthepharmacotherapeuticmanagementofjuvenileonsetschizophrenia.EXPERTOPINIONONPHARMACOTHERAPY,2023,24(9),1039–1052.02月03日361
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喻東山主任醫(yī)師 馬鞍山市精神病醫(yī)院 精神科 精神分裂癥的認知缺陷包括注意、工作性記憶、加工速度、推理和言語損害，認知能力下降常先于首次精神病發(fā)作，并在整個精神分裂癥病程中持續(xù)存在，它是決定精神分裂癥長期功能的最重要因素。一．抗精神病藥⒈第二代比第一代抗精神病藥：第二代比第一代抗精神病藥對總認知操作有少量改善，故對第一代抗精神病藥引起認知損害的病人，應(yīng)考慮換成第二代抗精神病藥【6022】。⒉第二代抗精神病藥內(nèi)部的比較：第二代抗精神病藥沒有哪一種改善認知效應(yīng)一致地優(yōu)于另一種【6022】，帶“平（-pins）”字的藥物（如喹硫平、奧氮平、氯氮平）和帶“酮（dones）”字的藥物（如魯拉西酮、利培酮、齊拉西酮）在改善認知方面并無顯著差異【6022】。⒊長效針劑比口服抗精神病藥：19個研究比較了長效針劑與口服抗精神病藥對認知操作的影響，16個報告兩者無顯著差異【6022】。2個報告長效制劑為優(yōu)，1個報告口服抗精神病藥為優(yōu)。二。雌激素雌激素抗多巴胺（DA）能，對精神病有保護作用；雌激素有擬5-羥色胺（5-HT）能，能改善焦慮、抑郁、易激惹，故女性在低雌激素期（經(jīng)前、產(chǎn)后、絕經(jīng)）癥狀加重，而在高雌激素期（懷孕期間）癥狀減輕。精神分裂癥女性絕經(jīng)前比絕經(jīng)前的后果好，陰性癥狀少，需用的抗精神病藥量也較低。⒈????雌二醇：一項安慰劑-對照、雙盲、較差設(shè)計試驗給19例精神分裂癥女性服17β-雌二醇，輔助抗精神病藥治療8個月，顯著改善對隱喻性含義的理解，但不改善言語能力和詞匯流暢性。一項8周、雙盲、隨機對照試驗給183例精神分裂癥或分裂-情感障礙女性（18～45歲分為3組：敷貼雌二醇200μg、敷貼雌二醇100μg或敷貼安慰劑，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，3組均改善立即記憶，等于是陰性結(jié)果。⒉????雷洛昔芬：雷洛昔芬（貝邦，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司）在腦和骨激動雌二醇受體，故改善認知和骨質(zhì)疏松癥；在乳房和子宮拮抗雌二醇受體，故降低子宮癌和乳房癌風險。一項雙盲、安慰劑-對照隨機臨床試驗，給33例精神分裂癥絕經(jīng)女性隨機輔助服用雷洛昔芬60mg或安慰劑治療，3個月發(fā)現(xiàn)，雷洛昔芬顯著改善某些方面的言語記憶和執(zhí)行功能，其中有位病人在雷洛昔芬撤藥3個月時，精神病理癥狀和執(zhí)行功能惡化，再用雷洛昔芬就再次改善。其他3項雙盲-對照、隨機臨床試驗給服抗精神病藥的精神分裂癥或分裂-情感障礙病人輔助用雷洛昔芬120mg/d，得到的結(jié)果不同。一項陽性結(jié)果是，對臨床穩(wěn)定的精神分裂癥男性顯著改善了言語記憶、注意和加工速度，另兩項陰性結(jié)果是，對病情嚴重的、失代償女性，雷洛昔芬不比安慰劑改善認知。有作者提示，精神分裂癥癥狀嚴重的服雷洛昔芬能減輕癥狀嚴重度，而不減輕認知障礙。三。孕烯醇酮⒈理論：精神分裂癥病人的N-甲基-D-天門冬氨酸（NMDA）受體功能不足，引起認知（包括注意功能）減退。孕烯醇酮是孕激素前體，在體內(nèi)代謝成硫酸孕激素，能改善NMDA受體功能不足，從而改善注意、工作性記憶和言語記憶。受侮辱能改變免疫功能，導致基因突變，引起γ-氨基丁酸（GABA）能發(fā)育不足，導致注意任務(wù)操作能力較差。孕烯醇酮能代謝為別孕烯醇酮，別孕烯醇酮激動GABAA受體，可能提高精神分裂癥的認知。⒉臨床研究：5項隨機、安慰劑對照臨床試驗給精神分裂癥病人服用孕烯醇酮治療，觀察其認知功能的改善，其中兩項低劑量（30mg/d和50mg/d）試驗報告，能改善注意和工作性記憶；第三項高劑量（500mg/d）試驗也報告改善了言語、記憶和注意；第四項試驗比較了兩種孕烯醇酮劑量（30mg/d和200mg/d），結(jié)果發(fā)現(xiàn)，低劑量改善認知，高劑量比低劑量完成研究的人數(shù)顯然為少（6∶16），故高劑量組不足以證明其改善認知功能。第五項研究則為陰性結(jié)果。四。睪酮⒈理論：中樞睪酮由膽固醇合成，或由類固醇如去氧皮質(zhì)酮或黃體酮衍生。全腦（包括海馬）都遍布雄激素受體，睪酮激動雄激素受體，有抑制應(yīng)激反應(yīng)，保護神經(jīng)作用；睪酮通過芳香化酶，轉(zhuǎn)化成雌二醇，雌二醇能提高認知功能，當老齡化時，男性睪酮水平下降，認知功能也減退。⒉臨床研究：RanchoBernardo研究了547例59～89歲的社區(qū)男性，他們均未使用睪酮或雌二醇治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，睪酮總量較高預示，對言語記憶和精神控制操作較好。美國巴爾的摩市老齡化縱向研究發(fā)現(xiàn)，在407例50～91歲男性中，在正常范圍內(nèi)，基線游離睪酮指標值較高與視覺空間加工、視覺記憶和視覺運動掃描和言語記憶較好顯著關(guān)聯(lián)，隨訪10年，游離睪酮指標與視覺記憶下降率顯著關(guān)聯(lián)。對前列腺癌剝奪雄激素治療，其完成視覺運動任務(wù)的能力就比非癌癥對照組顯著為差。五。催產(chǎn)素⒈提高移情能力：催產(chǎn)素不足引起精神分裂癥的認知障礙。鼻內(nèi)使用催產(chǎn)素，能增加思維、情感和意圖的間接表達傾向，提高移情（將心比心）準確性。⒉提高嗅覺能力：催產(chǎn)素能改善嗅覺識別。六．神經(jīng)遞質(zhì)㈠擬NMDA能在前額皮質(zhì)背外側(cè)部，當谷氨酸神經(jīng)元直接聯(lián)系多巴胺神經(jīng)元時，可激動多巴胺神經(jīng)元，當谷氨酸NMDA受體功能不足時，多巴胺不足，表現(xiàn)精神分裂癥陰性和認知癥狀。在皮質(zhì)-邊緣通路，當谷氨酸神經(jīng)元通過γ-氨基丁酸（GABA）神經(jīng)元間接聯(lián)系多巴胺神經(jīng)元，抑制多巴胺釋放，NMDA受體功能不足導致GABA釋放不足，無力抑制多巴胺釋放，多巴胺釋放過多，引起精神分裂癥陽性癥狀。⒈??氯氮平、奧氮平、氨磺必利：這三種不典型抗精神病藥均增加中樞谷氨酸能，改善認知功能。⒉D-絲氨酸、N--乙酰半胱氨酸和肌氨酸：低濃度甘氨酸(0.6mM)激活NMDA受體上的激動性甘氨酸結(jié)合位點→NMDA受體功能↑→長時程增強（長時程增強構(gòu)成了學習與記憶的基礎(chǔ)）。而高濃度甘氨酸(1.5mM)激活NMDA受體上的抑制性甘氨酸結(jié)合位點→NMDA受體功能↓→長時程↓。所以甘氨酸是NMDA的部分激動劑，低則興奮，高則抑制。D-環(huán)絲氨酸、D-絲氨酸、N-乙酰-半胱氨酸、肌氨酸也是NMDA受體上甘氨酸結(jié)合位點的共同激動劑，就是當激動甘氨酸結(jié)合位點時，?NMDA受體也同時被激動。研究發(fā)現(xiàn)，甘氨酸和D-環(huán)絲氨酸用于精神分裂癥病人時，并不改善認知?？墒荢ingh發(fā)現(xiàn)，D-絲氨酸、N--乙酰半胱氨酸和肌氨酸加入除氯氮平以外的抗精神病藥時，改善精神分裂癥陰性癥狀和認知癥狀（如注意差和概念瓦解），但加入氯氮平時，反而惡化癥狀。因為氯氮平本身就有擬谷氨酸能，已激動NMDA受體，而這些甘氨酸結(jié)合位點的共同激動劑僅有部分激動作用，反而不如氯氮平激動的為強，故加入氯氮平時反而惡化。⒊安帕金：安帕金（國內(nèi)沒有）能激動突觸后膜上的α-氨基-3-羥基--5-甲基-4-異惡唑丙酸（AMPA）受體→AMPA上的Na+通道打開→細胞外Na+流入細胞內(nèi)→突觸后膜去極化。在靜態(tài)情況下，突觸后膜是處于極化狀態(tài)，膜內(nèi)的負電位將膜外的Mg2+吸引到NMDA受體的Ca2+通道內(nèi)，堵住Ca2+通道，Ca2+無法經(jīng)Ca2+通道流入膜內(nèi)，當突觸后膜去極化時，膜內(nèi)的負電位消失→Mg2+不再被膜內(nèi)的負電位吸引→Mg2+游出NMDA受體的Ca2+通道→NMDA受體的Ca2+通道打開→Ca2+內(nèi)流↑→胞漿內(nèi)Ca2+與鈣調(diào)蛋白結(jié)合成復合物→一氧化氮合酶激活→一氧化氮合成↑→回過頭來促進突觸前膜的谷氨酸釋放→激動AMPA受體，如此，突觸前膜和突觸后膜交相興奮強化，叫做長時程增強。另一方面，谷氨酸也直接激動NMDA受體，Ca2+通道打開→Ca2+內(nèi)流↑→胞漿內(nèi)Ca2+與鈣調(diào)蛋白結(jié)合成復合物→未激活的蛋白激酶變構(gòu)成激活的蛋白激酶→AMPA受體敏感性↑，并且促進新的AMPA受體嵌入突觸后膜，導致AMPA向上調(diào)節(jié)。小型試驗顯示，安帕金改善記憶和注意，而另一項較大的隨訪試驗卻得出陰性結(jié)果。㈡擬毒蕈堿能⒈膽堿酯酶抑制劑：中腦-邊緣多巴胺通路亢進引起陽性精神病癥狀和工作性記憶損害，中腦毒蕈堿受體投射到中腦-邊緣多巴胺通路的始點上，抑制中腦-邊緣多巴胺通路，當毒蕈堿受體功能不足時，中腦-邊緣多巴胺通路脫抑制性興奮，引起陽性精神病癥狀和工作性記憶損害。某些開放標簽研究提示，膽堿酯酶抑制劑多奈哌齊和加蘭他敏也緩解精神分裂癥的認知障礙、幻視和精神病。但正式的臨床試驗卻得到陰性結(jié)果，可能是因為外周的抗膽堿能副反應(yīng)限制了其用量?？鼓憠A能損害認知，故長期治療有明顯認知損害的精神分裂癥病人時，應(yīng)限制抗膽堿能藥物的劑量，例如，苯海索最大量是12mg/d，而我們通常使用不超過4mg/d[6022】。⒉氯氮平和氨磺必利：氯氮平激動中樞M2和M4受體；氨磺必利抑制膽堿酯酶，增加乙酰膽堿能，改善認知。另一方面，氯氮平阻斷M1、M3、M5受體，氯丙嗪、奧氮平、喹硫平抗膽堿，損害認知。阿米替林、多慮平、氯丙咪嗪、帕羅西汀抗膽堿，也損害認知。⒊呫諾美林：在5種毒蕈堿受體中，M1受體對記憶和注意的機制最重要。M1受體分布在海馬和前額皮質(zhì)內(nèi)側(cè)，精神分裂癥病人的海馬和前額皮質(zhì)內(nèi)側(cè)M1受體下降，導致認知障礙。沙可美林、占諾美林優(yōu)先激動M1受體，增加前額皮質(zhì)的多巴胺釋放，改善工作性記憶陳述；紋狀體上分布有M1受體，能增加紋狀體多巴胺的釋放，改善行為靈活性，沙可美林、占諾美林優(yōu)先激動M1受體，改善行為靈活性。㈢擬尼古丁能就目前來看，神經(jīng)尼古丁受體是改善認知最有希望的靶點。精神分裂癥病人難以集中注意，可能是尼古丁α7受體功能不足，導致丘腦感覺閥門開大，不必要的感覺信息涌入皮質(zhì)，難以集中注意，精神分裂癥病人通過吸煙攝入尼古丁，使感覺閥門關(guān)小到正?；?，導致注意正?；?，這就可以解釋，精神分裂癥病人的為何吸煙率高，吸煙量大，戒煙難，尼古丁還可增加多巴胺、去甲腎上腺素、谷氨酸能，有助于緩解精神分裂癥的陰性癥狀和認知障礙，但吸煙有害健康，尼古丁代用品（如口香糖、敷貼）也不能長期治療，因為長期治療不能持續(xù)有效，且有高度成癮性。㈣其他機制⒈擬5-羥色胺能：L-色氨酸是5-羥色胺前體。一項短篇小型試驗發(fā)現(xiàn)，L-色氨酸改善幾種認知操作，但不改善PANSS癥狀。米氮平、西酞普蘭、氟伏沙明都擬5-羥色胺能，比安慰劑改善總認知和執(zhí)行能力有統(tǒng)計意義，但改善認知的方面太少，缺乏臨床意義。⒉擬去甲腎上腺素能：度洛西汀、米安舍林、安非他酮、瑞波西汀都激動去甲腎上腺素能，比安慰劑改善總認知和執(zhí)行能力有統(tǒng)計意義，但改善認知的方面太少，缺乏臨床意義，聯(lián)合抗抑郁藥改善認知的幅度也很小【6022】。⒊D-氨基酸氧化酶抑制劑：D-氨基酸氧化酶活性高會增加體內(nèi)過氧化氫的生成量，過氧化氫濃度過高可損害細胞膜和DNA，引發(fā)細胞凋亡或壞死?。苯甲酸鈉（安息香酸鈉）是一種D-氨基酸氧化酶抑制劑，從而保護神經(jīng)細胞，理論上可能改善認知。有3個已發(fā)表的苯甲酸鈉試驗，其中兩個報告能改善認知功能。上述藥物除了抗精神病藥物以外，目前均未批準用于精神分裂癥譜性障礙，應(yīng)考慮為脫標簽治療【6022】。七.生酮飲食⒈精神分裂癥有胰島素抵抗素質(zhì)：一項薈萃分析報告，首發(fā)性精神分裂癥病人在開始用抗精神病藥以前，空腹血糖就已升高、胰島素水平升高、胰島素抵抗性較高、葡萄糖耐量較低【1】。⒉生酮飲食避免經(jīng)糖供能：為避免血糖不被神經(jīng)元利用的窘境，可使用生酮飲食。生酮飲食是脂肪占3/4以上，碳水化合物和蛋白共占不足1/4。攝入的脂肪在腸道分解成脂肪酸，脂肪酸經(jīng)肝代謝成酮體（主要是乙酰乙酸和β-羥基丁酸鹽），酮體經(jīng)單羧酸轉(zhuǎn)運體穿越血腦屏障，進入中樞，降解成乙酰輔酶A，乙酰輔酶A經(jīng)線粒體上的三羧酸循環(huán)合成三磷酸腺苷（ATP），從而繞過了經(jīng)糖供能的途徑【1】。⒊生酮飲食治療精神分裂癥的理論：酮酸血癥能誘導神經(jīng)膠質(zhì)細胞將谷氨酸鹽轉(zhuǎn)化成γ-氨基丁酸（GABA），γ-氨基丁酸激動中腦-皮質(zhì)多巴胺（DA）通路突觸前膜上的GABAA受體活性，從而抑制DA釋放，緩解精神分裂癥【1】。⒋生酮飲食治療精神分裂癥的臨床研究：幾個病例報告，精神分裂癥病人只要按照生酮飲食，癥狀都有緩解，陽性和陰性癥狀量表（PANSS）評分下降和體重減輕。最初發(fā)表的病例報告是2例慢性精神分裂癥女性，1例已生酮飲食5年，另一例生酮飲食12年，兩例的精神病癥狀完全緩解，不再服抗精神病藥，且回歸獨立生活【1】。⒌生酮飲食配方：早餐喝一杯240ml的黑咖啡，加上1湯匙奶油和一湯匙椰子油。午餐吃帶些肥的豬、牛、羊肉，輔助吃些綠葉蔬菜。晚餐只吃綠葉蔬菜。生酮飲食禁用于有脂肪代謝疾病的患者。八．認知矯正治療⒈定義：按照歐洲精神病協(xié)會專家工作組的定義，認知矯正治療是一種改善認知過程的行為訓練，用以治療精神分裂癥的認知損害。⒉形式：有個體治療或團體治療，可以是信件交流，也可在電腦上交流【6022】。但遠程傳輸?shù)拿撀渎屎芨摺?022】。⒊療效：認知矯正治療改善認知功能有一致的低、中度療效。療效好壞取決于治療后病人的認知受益。訓練治療師的主動參與，反復的認知訓練、認知新策略開發(fā)，病人在真實世界背景下積極地應(yīng)用，都是提高療效的重要成分【6022】。⒋候選人：受教育年數(shù)少的、認知矯正治療療效好。受教育年數(shù)少加上智商較低的，認知矯正治療有中度療效，因為其認知受益有限?；A(chǔ)認知障礙越重（例如住院病人），，認知改善空間越大，療效越好。故慢性精神分裂癥比早期精神分裂癥的認知矯正治療療效好。九．其他心理社會干預⒈．社交技術(shù)訓練：能減輕精神分裂癥病人的陰性癥狀、一般精神病理癥狀和總癥狀嚴重度，并大量改善社交操作【6022】。⒉心理教育：能降低精神分裂癥復燃率，減輕護理者負擔，增加病人幸福感。⒊正念治療：7個研究給精神病障礙用正念治療（有意識地、不帶評判地覺察當下，其實就是不帶情感的認知，使認知不受情感的干擾），只有一項僅包括10例病人的研究發(fā)現(xiàn)，正念治療對工作性記憶有效【6022】。⒋音樂治療：18個研究給精神分裂癥病人做了音樂治療，包括1215例病人，僅3個研究評價了認知功能，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，音樂治療對短期記憶和長期抽象思維能力有效【6022】。音樂治療有可能是通過分心，從而減少過度警醒引起的雜念，以提高認知效率。其他心理社會干預尚未正式推薦為改善認知的手段。十．軀體鍛煉⒈推薦程度：歐洲精神病協(xié)會指南將軀體鍛煉以最高級別推薦治療輕～中度抑郁，以改善抑郁癥狀和軀體健身；以較低級別推薦輔助治療精神分裂癥譜系障礙癥狀，改善認知操作，改善生活質(zhì)量【6022】。⒉療效：軀體鍛煉對精神分裂癥的總認知操作有輕～中度療效，包括改善工作性記憶、注意警醒性和社交認知，而對加工速度、口語記憶、視覺記憶、推理和問題解決能力無效。但也有研究發(fā)現(xiàn)，軀體鍛煉并不改善認知操作【6022】。⒊影響療效的因素：每周中～高度軀體鍛煉150分鐘（2.5小時）是標準鍛煉量，每周鍛煉時間越長，認知受益越大。在經(jīng)過訓練的專業(yè)人員監(jiān)督下，軀體鍛煉對認知的收益才大【6022】。十一。物理治療⒈無抽搐電休克治療：是在全麻背景下，誘導全腦癲癇發(fā)作。有限的研究提示，用單側(cè)電極比用雙側(cè)電極電休克治療對認知損害小?？紤]到電休克對認知不良效應(yīng)的風險，故對治療精神分裂癥的認知障礙，應(yīng)避免用電休克治療【6022】。⒉經(jīng)顱磁刺激治療：是根據(jù)電磁誘導原理，通過線圈形成焦點性電磁脈沖，穿透顱骨，形成興奮焦點，調(diào)節(jié)神經(jīng)元燃燒率。匯集研究發(fā)現(xiàn)，該療法對工作性記憶有很少～輕度療效。目前的可用證據(jù)尚不足以推薦：經(jīng)顱磁刺激作為循證治療認知損害。⒊經(jīng)顱直流電刺激：是在頭皮上布上陽極和陰極電極，用低頻直流電（1～2毫安）影響神經(jīng)元膜電位，以調(diào)節(jié)皮質(zhì)神經(jīng)元的興奮性【6022】。盡管某些研究提示，經(jīng)顱直流電刺激對認知，特別是對工作性記憶，有某些療效，但目前證據(jù)尚不足以推薦：經(jīng)顱直流電刺激作為循證治療認知損害【6022】。十二。其他⒈???吸氧：一項小型交叉試驗給精神分裂癥病人吸氧，發(fā)現(xiàn)對某些癥狀和認知有改善。⒉???針灸：一項研究給精神分裂癥病人用針灸治療12周，改善了工作性記憶，隨訪3個月依然穩(wěn)定。可是，Bosch等給50例精神分裂癥病人用針灸治療12周，對工作性記憶并無改善。⒊???電子游戲：對認知無顯著療效，比認知矯正治療的療效差。參考文獻1.HenkelND,WuX,O’DonovanSM,etal.Schizophrenia:adisorderofbrokenbrainbioenergetics.MolecularPsychiatry,2022,27:2393–2404.6022.VitaA,GaebelW，?MucciArmida?，?etal.EuropeanPsychiatricAssociationguidanceontreatmentofcognitiveimpairmentinschizophrenia。EuropeanPsychiatry.www.cambridge.org/epa。01月03日410
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