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喻東山主任醫(yī)師 馬鞍山市精神病醫(yī)院 精神科 精神分裂癥的認(rèn)知缺陷包括注意、工作性記憶、加工速度、推理和言語(yǔ)損害，認(rèn)知能力下降常先于首次精神病發(fā)作，并在整個(gè)精神分裂癥病程中持續(xù)存在，它是決定精神分裂癥長(zhǎng)期功能的最重要因素。一．抗精神病藥⒈第二代比第一代抗精神病藥：第二代比第一代抗精神病藥對(duì)總認(rèn)知操作有少量改善，故對(duì)第一代抗精神病藥引起認(rèn)知損害的病人，應(yīng)考慮換成第二代抗精神病藥【6022】。⒉第二代抗精神病藥內(nèi)部的比較：第二代抗精神病藥沒有哪一種改善認(rèn)知效應(yīng)一致地優(yōu)于另一種【6022】，帶“平（-pins）”字的藥物（如喹硫平、奧氮平、氯氮平）和帶“酮（dones）”字的藥物（如魯拉西酮、利培酮、齊拉西酮）在改善認(rèn)知方面并無顯著差異【6022】。⒊長(zhǎng)效針劑比口服抗精神病藥：19個(gè)研究比較了長(zhǎng)效針劑與口服抗精神病藥對(duì)認(rèn)知操作的影響，16個(gè)報(bào)告兩者無顯著差異【6022】。2個(gè)報(bào)告長(zhǎng)效制劑為優(yōu)，1個(gè)報(bào)告口服抗精神病藥為優(yōu)。二。雌激素雌激素抗多巴胺（DA）能，對(duì)精神病有保護(hù)作用；雌激素有擬5-羥色胺（5-HT）能，能改善焦慮、抑郁、易激惹，故女性在低雌激素期（經(jīng)前、產(chǎn)后、絕經(jīng)）癥狀加重，而在高雌激素期（懷孕期間）癥狀減輕。精神分裂癥女性絕經(jīng)前比絕經(jīng)前的后果好，陰性癥狀少，需用的抗精神病藥量也較低。⒈????雌二醇：一項(xiàng)安慰劑-對(duì)照、雙盲、較差設(shè)計(jì)試驗(yàn)給19例精神分裂癥女性服17β-雌二醇，輔助抗精神病藥治療8個(gè)月，顯著改善對(duì)隱喻性含義的理解，但不改善言語(yǔ)能力和詞匯流暢性。一項(xiàng)8周、雙盲、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)給183例精神分裂癥或分裂-情感障礙女性（18～45歲分為3組：敷貼雌二醇200μg、敷貼雌二醇100μg或敷貼安慰劑，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，3組均改善立即記憶，等于是陰性結(jié)果。⒉????雷洛昔芬：雷洛昔芬（貝邦，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司）在腦和骨激動(dòng)雌二醇受體，故改善認(rèn)知和骨質(zhì)疏松癥；在乳房和子宮拮抗雌二醇受體，故降低子宮癌和乳房癌風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)雙盲、安慰劑-對(duì)照隨機(jī)臨床試驗(yàn)，給33例精神分裂癥絕經(jīng)女性隨機(jī)輔助服用雷洛昔芬60mg或安慰劑治療，3個(gè)月發(fā)現(xiàn)，雷洛昔芬顯著改善某些方面的言語(yǔ)記憶和執(zhí)行功能，其中有位病人在雷洛昔芬撤藥3個(gè)月時(shí)，精神病理癥狀和執(zhí)行功能惡化，再用雷洛昔芬就再次改善。其他3項(xiàng)雙盲-對(duì)照、隨機(jī)臨床試驗(yàn)給服抗精神病藥的精神分裂癥或分裂-情感障礙病人輔助用雷洛昔芬120mg/d，得到的結(jié)果不同。一項(xiàng)陽(yáng)性結(jié)果是，對(duì)臨床穩(wěn)定的精神分裂癥男性顯著改善了言語(yǔ)記憶、注意和加工速度，另兩項(xiàng)陰性結(jié)果是，對(duì)病情嚴(yán)重的、失代償女性，雷洛昔芬不比安慰劑改善認(rèn)知。有作者提示，精神分裂癥癥狀嚴(yán)重的服雷洛昔芬能減輕癥狀嚴(yán)重度，而不減輕認(rèn)知障礙。三。孕烯醇酮⒈理論：精神分裂癥病人的N-甲基-D-天門冬氨酸（NMDA）受體功能不足，引起認(rèn)知（包括注意功能）減退。孕烯醇酮是孕激素前體，在體內(nèi)代謝成硫酸孕激素，能改善NMDA受體功能不足，從而改善注意、工作性記憶和言語(yǔ)記憶。受侮辱能改變免疫功能，導(dǎo)致基因突變，引起γ-氨基丁酸（GABA）能發(fā)育不足，導(dǎo)致注意任務(wù)操作能力較差。孕烯醇酮能代謝為別孕烯醇酮，別孕烯醇酮激動(dòng)GABAA受體，可能提高精神分裂癥的認(rèn)知。⒉臨床研究：5項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)給精神分裂癥病人服用孕烯醇酮治療，觀察其認(rèn)知功能的改善，其中兩項(xiàng)低劑量（30mg/d和50mg/d）試驗(yàn)報(bào)告，能改善注意和工作性記憶；第三項(xiàng)高劑量（500mg/d）試驗(yàn)也報(bào)告改善了言語(yǔ)、記憶和注意；第四項(xiàng)試驗(yàn)比較了兩種孕烯醇酮?jiǎng)┝浚?0mg/d和200mg/d），結(jié)果發(fā)現(xiàn)，低劑量改善認(rèn)知，高劑量比低劑量完成研究的人數(shù)顯然為少（6∶16），故高劑量組不足以證明其改善認(rèn)知功能。第五項(xiàng)研究則為陰性結(jié)果。四。睪酮⒈理論：中樞睪酮由膽固醇合成，或由類固醇如去氧皮質(zhì)酮或黃體酮衍生。全腦（包括海馬）都遍布雄激素受體，睪酮激動(dòng)雄激素受體，有抑制應(yīng)激反應(yīng)，保護(hù)神經(jīng)作用；睪酮通過芳香化酶，轉(zhuǎn)化成雌二醇，雌二醇能提高認(rèn)知功能，當(dāng)老齡化時(shí)，男性睪酮水平下降，認(rèn)知功能也減退。⒉臨床研究：RanchoBernardo研究了547例59～89歲的社區(qū)男性，他們均未使用睪酮或雌二醇治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，睪酮總量較高預(yù)示，對(duì)言語(yǔ)記憶和精神控制操作較好。美國(guó)巴爾的摩市老齡化縱向研究發(fā)現(xiàn)，在407例50～91歲男性中，在正常范圍內(nèi)，基線游離睪酮指標(biāo)值較高與視覺空間加工、視覺記憶和視覺運(yùn)動(dòng)掃描和言語(yǔ)記憶較好顯著關(guān)聯(lián)，隨訪10年，游離睪酮指標(biāo)與視覺記憶下降率顯著關(guān)聯(lián)。對(duì)前列腺癌剝奪雄激素治療，其完成視覺運(yùn)動(dòng)任務(wù)的能力就比非癌癥對(duì)照組顯著為差。五。催產(chǎn)素⒈提高移情能力：催產(chǎn)素不足引起精神分裂癥的認(rèn)知障礙。鼻內(nèi)使用催產(chǎn)素，能增加思維、情感和意圖的間接表達(dá)傾向，提高移情（將心比心）準(zhǔn)確性。⒉提高嗅覺能力：催產(chǎn)素能改善嗅覺識(shí)別。六．神經(jīng)遞質(zhì)㈠擬NMDA能在前額皮質(zhì)背外側(cè)部，當(dāng)谷氨酸神經(jīng)元直接聯(lián)系多巴胺神經(jīng)元時(shí)，可激動(dòng)多巴胺神經(jīng)元，當(dāng)谷氨酸NMDA受體功能不足時(shí)，多巴胺不足，表現(xiàn)精神分裂癥陰性和認(rèn)知癥狀。在皮質(zhì)-邊緣通路，當(dāng)谷氨酸神經(jīng)元通過γ-氨基丁酸（GABA）神經(jīng)元間接聯(lián)系多巴胺神經(jīng)元，抑制多巴胺釋放，NMDA受體功能不足導(dǎo)致GABA釋放不足，無力抑制多巴胺釋放，多巴胺釋放過多，引起精神分裂癥陽(yáng)性癥狀。⒈??氯氮平、奧氮平、氨磺必利：這三種不典型抗精神病藥均增加中樞谷氨酸能，改善認(rèn)知功能。⒉D-絲氨酸、N--乙酰半胱氨酸和肌氨酸：低濃度甘氨酸(0.6mM)激活NMDA受體上的激動(dòng)性甘氨酸結(jié)合位點(diǎn)→NMDA受體功能↑→長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)（長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)構(gòu)成了學(xué)習(xí)與記憶的基礎(chǔ)）。而高濃度甘氨酸(1.5mM)激活NMDA受體上的抑制性甘氨酸結(jié)合位點(diǎn)→NMDA受體功能↓→長(zhǎng)時(shí)程↓。所以甘氨酸是NMDA的部分激動(dòng)劑，低則興奮，高則抑制。D-環(huán)絲氨酸、D-絲氨酸、N-乙酰-半胱氨酸、肌氨酸也是NMDA受體上甘氨酸結(jié)合位點(diǎn)的共同激動(dòng)劑，就是當(dāng)激動(dòng)甘氨酸結(jié)合位點(diǎn)時(shí)，?NMDA受體也同時(shí)被激動(dòng)。研究發(fā)現(xiàn)，甘氨酸和D-環(huán)絲氨酸用于精神分裂癥病人時(shí)，并不改善認(rèn)知。可是Singh發(fā)現(xiàn)，D-絲氨酸、N--乙酰半胱氨酸和肌氨酸加入除氯氮平以外的抗精神病藥時(shí)，改善精神分裂癥陰性癥狀和認(rèn)知癥狀（如注意差和概念瓦解），但加入氯氮平時(shí)，反而惡化癥狀。因?yàn)槁鹊奖旧砭陀袛M谷氨酸能，已激動(dòng)NMDA受體，而這些甘氨酸結(jié)合位點(diǎn)的共同激動(dòng)劑僅有部分激動(dòng)作用，反而不如氯氮平激動(dòng)的為強(qiáng)，故加入氯氮平時(shí)反而惡化。⒊安帕金：安帕金（國(guó)內(nèi)沒有）能激動(dòng)突觸后膜上的α-氨基-3-羥基--5-甲基-4-異惡唑丙酸（AMPA）受體→AMPA上的Na+通道打開→細(xì)胞外Na+流入細(xì)胞內(nèi)→突觸后膜去極化。在靜態(tài)情況下，突觸后膜是處于極化狀態(tài)，膜內(nèi)的負(fù)電位將膜外的Mg2+吸引到NMDA受體的Ca2+通道內(nèi)，堵住Ca2+通道，Ca2+無法經(jīng)Ca2+通道流入膜內(nèi)，當(dāng)突觸后膜去極化時(shí)，膜內(nèi)的負(fù)電位消失→Mg2+不再被膜內(nèi)的負(fù)電位吸引→Mg2+游出NMDA受體的Ca2+通道→NMDA受體的Ca2+通道打開→Ca2+內(nèi)流↑→胞漿內(nèi)Ca2+與鈣調(diào)蛋白結(jié)合成復(fù)合物→一氧化氮合酶激活→一氧化氮合成↑→回過頭來促進(jìn)突觸前膜的谷氨酸釋放→激動(dòng)AMPA受體，如此，突觸前膜和突觸后膜交相興奮強(qiáng)化，叫做長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)。另一方面，谷氨酸也直接激動(dòng)NMDA受體，Ca2+通道打開→Ca2+內(nèi)流↑→胞漿內(nèi)Ca2+與鈣調(diào)蛋白結(jié)合成復(fù)合物→未激活的蛋白激酶變構(gòu)成激活的蛋白激酶→AMPA受體敏感性↑，并且促進(jìn)新的AMPA受體嵌入突觸后膜，導(dǎo)致AMPA向上調(diào)節(jié)。小型試驗(yàn)顯示，安帕金改善記憶和注意，而另一項(xiàng)較大的隨訪試驗(yàn)卻得出陰性結(jié)果。㈡擬毒蕈堿能⒈膽堿酯酶抑制劑：中腦-邊緣多巴胺通路亢進(jìn)引起陽(yáng)性精神病癥狀和工作性記憶損害，中腦毒蕈堿受體投射到中腦-邊緣多巴胺通路的始點(diǎn)上，抑制中腦-邊緣多巴胺通路，當(dāng)毒蕈堿受體功能不足時(shí)，中腦-邊緣多巴胺通路脫抑制性興奮，引起陽(yáng)性精神病癥狀和工作性記憶損害。某些開放標(biāo)簽研究提示，膽堿酯酶抑制劑多奈哌齊和加蘭他敏也緩解精神分裂癥的認(rèn)知障礙、幻視和精神病。但正式的臨床試驗(yàn)卻得到陰性結(jié)果，可能是因?yàn)橥庵艿目鼓憠A能副反應(yīng)限制了其用量?？鼓憠A能損害認(rèn)知，故長(zhǎng)期治療有明顯認(rèn)知損害的精神分裂癥病人時(shí)，應(yīng)限制抗膽堿能藥物的劑量，例如，苯海索最大量是12mg/d，而我們通常使用不超過4mg/d[6022】。⒉氯氮平和氨磺必利：氯氮平激動(dòng)中樞M2和M4受體；氨磺必利抑制膽堿酯酶，增加乙酰膽堿能，改善認(rèn)知。另一方面，氯氮平阻斷M1、M3、M5受體，氯丙嗪、奧氮平、喹硫平抗膽堿，損害認(rèn)知。阿米替林、多慮平、氯丙咪嗪、帕羅西汀抗膽堿，也損害認(rèn)知。⒊呫諾美林：在5種毒蕈堿受體中，M1受體對(duì)記憶和注意的機(jī)制最重要。M1受體分布在海馬和前額皮質(zhì)內(nèi)側(cè)，精神分裂癥病人的海馬和前額皮質(zhì)內(nèi)側(cè)M1受體下降，導(dǎo)致認(rèn)知障礙。沙可美林、占諾美林優(yōu)先激動(dòng)M1受體，增加前額皮質(zhì)的多巴胺釋放，改善工作性記憶陳述；紋狀體上分布有M1受體，能增加紋狀體多巴胺的釋放，改善行為靈活性，沙可美林、占諾美林優(yōu)先激動(dòng)M1受體，改善行為靈活性。㈢擬尼古丁能就目前來看，神經(jīng)尼古丁受體是改善認(rèn)知最有希望的靶點(diǎn)。精神分裂癥病人難以集中注意，可能是尼古丁α7受體功能不足，導(dǎo)致丘腦感覺閥門開大，不必要的感覺信息涌入皮質(zhì)，難以集中注意，精神分裂癥病人通過吸煙攝入尼古丁，使感覺閥門關(guān)小到正?；?，導(dǎo)致注意正?；?，這就可以解釋，精神分裂癥病人的為何吸煙率高，吸煙量大，戒煙難，尼古丁還可增加多巴胺、去甲腎上腺素、谷氨酸能，有助于緩解精神分裂癥的陰性癥狀和認(rèn)知障礙，但吸煙有害健康，尼古丁代用品（如口香糖、敷貼）也不能長(zhǎng)期治療，因?yàn)殚L(zhǎng)期治療不能持續(xù)有效，且有高度成癮性。㈣其他機(jī)制⒈擬5-羥色胺能：L-色氨酸是5-羥色胺前體。一項(xiàng)短篇小型試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，L-色氨酸改善幾種認(rèn)知操作，但不改善PANSS癥狀。米氮平、西酞普蘭、氟伏沙明都擬5-羥色胺能，比安慰劑改善總認(rèn)知和執(zhí)行能力有統(tǒng)計(jì)意義，但改善認(rèn)知的方面太少，缺乏臨床意義。⒉擬去甲腎上腺素能：度洛西汀、米安舍林、安非他酮、瑞波西汀都激動(dòng)去甲腎上腺素能，比安慰劑改善總認(rèn)知和執(zhí)行能力有統(tǒng)計(jì)意義，但改善認(rèn)知的方面太少，缺乏臨床意義，聯(lián)合抗抑郁藥改善認(rèn)知的幅度也很小【6022】。⒊D-氨基酸氧化酶抑制劑：D-氨基酸氧化酶活性高會(huì)增加體內(nèi)過氧化氫的生成量，過氧化氫濃度過高可損害細(xì)胞膜和DNA，引發(fā)細(xì)胞凋亡或壞死?。苯甲酸鈉（安息香酸鈉）是一種D-氨基酸氧化酶抑制劑，從而保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞，理論上可能改善認(rèn)知。有3個(gè)已發(fā)表的苯甲酸鈉試驗(yàn)，其中兩個(gè)報(bào)告能改善認(rèn)知功能。上述藥物除了抗精神病藥物以外，目前均未批準(zhǔn)用于精神分裂癥譜性障礙，應(yīng)考慮為脫標(biāo)簽治療【6022】。七.生酮飲食⒈精神分裂癥有胰島素抵抗素質(zhì)：一項(xiàng)薈萃分析報(bào)告，首發(fā)性精神分裂癥病人在開始用抗精神病藥以前，空腹血糖就已升高、胰島素水平升高、胰島素抵抗性較高、葡萄糖耐量較低【1】。⒉生酮飲食避免經(jīng)糖供能：為避免血糖不被神經(jīng)元利用的窘境，可使用生酮飲食。生酮飲食是脂肪占3/4以上，碳水化合物和蛋白共占不足1/4。攝入的脂肪在腸道分解成脂肪酸，脂肪酸經(jīng)肝代謝成酮體（主要是乙酰乙酸和β-羥基丁酸鹽），酮體經(jīng)單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)體穿越血腦屏障，進(jìn)入中樞，降解成乙酰輔酶A，乙酰輔酶A經(jīng)線粒體上的三羧酸循環(huán)合成三磷酸腺苷（ATP），從而繞過了經(jīng)糖供能的途徑【1】。⒊生酮飲食治療精神分裂癥的理論：酮酸血癥能誘導(dǎo)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞將谷氨酸鹽轉(zhuǎn)化成γ-氨基丁酸（GABA），γ-氨基丁酸激動(dòng)中腦-皮質(zhì)多巴胺（DA）通路突觸前膜上的GABAA受體活性，從而抑制DA釋放，緩解精神分裂癥【1】。⒋生酮飲食治療精神分裂癥的臨床研究：幾個(gè)病例報(bào)告，精神分裂癥病人只要按照生酮飲食，癥狀都有緩解，陽(yáng)性和陰性癥狀量表（PANSS）評(píng)分下降和體重減輕。最初發(fā)表的病例報(bào)告是2例慢性精神分裂癥女性，1例已生酮飲食5年，另一例生酮飲食12年，兩例的精神病癥狀完全緩解，不再服抗精神病藥，且回歸獨(dú)立生活【1】。⒌生酮飲食配方：早餐喝一杯240ml的黑咖啡，加上1湯匙奶油和一湯匙椰子油。午餐吃帶些肥的豬、牛、羊肉，輔助吃些綠葉蔬菜。晚餐只吃綠葉蔬菜。生酮飲食禁用于有脂肪代謝疾病的患者。八．認(rèn)知矯正治療⒈定義：按照歐洲精神病協(xié)會(huì)專家工作組的定義，認(rèn)知矯正治療是一種改善認(rèn)知過程的行為訓(xùn)練，用以治療精神分裂癥的認(rèn)知損害。⒉形式：有個(gè)體治療或團(tuán)體治療，可以是信件交流，也可在電腦上交流【6022】。但遠(yuǎn)程傳輸?shù)拿撀渎屎芨摺?022】。⒊療效：認(rèn)知矯正治療改善認(rèn)知功能有一致的低、中度療效。療效好壞取決于治療后病人的認(rèn)知受益。訓(xùn)練治療師的主動(dòng)參與，反復(fù)的認(rèn)知訓(xùn)練、認(rèn)知新策略開發(fā)，病人在真實(shí)世界背景下積極地應(yīng)用，都是提高療效的重要成分【6022】。⒋候選人：受教育年數(shù)少的、認(rèn)知矯正治療療效好。受教育年數(shù)少加上智商較低的，認(rèn)知矯正治療有中度療效，因?yàn)槠湔J(rèn)知受益有限。基礎(chǔ)認(rèn)知障礙越重（例如住院病人），，認(rèn)知改善空間越大，療效越好。故慢性精神分裂癥比早期精神分裂癥的認(rèn)知矯正治療療效好。九．其他心理社會(huì)干預(yù)⒈．社交技術(shù)訓(xùn)練：能減輕精神分裂癥病人的陰性癥狀、一般精神病理癥狀和總癥狀嚴(yán)重度，并大量改善社交操作【6022】。⒉心理教育：能降低精神分裂癥復(fù)燃率，減輕護(hù)理者負(fù)擔(dān)，增加病人幸福感。⒊正念治療：7個(gè)研究給精神病障礙用正念治療（有意識(shí)地、不帶評(píng)判地覺察當(dāng)下，其實(shí)就是不帶情感的認(rèn)知，使認(rèn)知不受情感的干擾），只有一項(xiàng)僅包括10例病人的研究發(fā)現(xiàn)，正念治療對(duì)工作性記憶有效【6022】。⒋音樂治療：18個(gè)研究給精神分裂癥病人做了音樂治療，包括1215例病人，僅3個(gè)研究評(píng)價(jià)了認(rèn)知功能，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，音樂治療對(duì)短期記憶和長(zhǎng)期抽象思維能力有效【6022】。音樂治療有可能是通過分心，從而減少過度警醒引起的雜念，以提高認(rèn)知效率。其他心理社會(huì)干預(yù)尚未正式推薦為改善認(rèn)知的手段。十．軀體鍛煉⒈推薦程度：歐洲精神病協(xié)會(huì)指南將軀體鍛煉以最高級(jí)別推薦治療輕～中度抑郁，以改善抑郁癥狀和軀體健身；以較低級(jí)別推薦輔助治療精神分裂癥譜系障礙癥狀，改善認(rèn)知操作，改善生活質(zhì)量【6022】。⒉療效：軀體鍛煉對(duì)精神分裂癥的總認(rèn)知操作有輕～中度療效，包括改善工作性記憶、注意警醒性和社交認(rèn)知，而對(duì)加工速度、口語(yǔ)記憶、視覺記憶、推理和問題解決能力無效。但也有研究發(fā)現(xiàn)，軀體鍛煉并不改善認(rèn)知操作【6022】。⒊影響療效的因素：每周中～高度軀體鍛煉150分鐘（2.5小時(shí)）是標(biāo)準(zhǔn)鍛煉量，每周鍛煉時(shí)間越長(zhǎng)，認(rèn)知受益越大。在經(jīng)過訓(xùn)練的專業(yè)人員監(jiān)督下，軀體鍛煉對(duì)認(rèn)知的收益才大【6022】。十一。物理治療⒈無抽搐電休克治療：是在全麻背景下，誘導(dǎo)全腦癲癇發(fā)作。有限的研究提示，用單側(cè)電極比用雙側(cè)電極電休克治療對(duì)認(rèn)知損害小。考慮到電休克對(duì)認(rèn)知不良效應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，故對(duì)治療精神分裂癥的認(rèn)知障礙，應(yīng)避免用電休克治療【6022】。⒉經(jīng)顱磁刺激治療：是根據(jù)電磁誘導(dǎo)原理，通過線圈形成焦點(diǎn)性電磁脈沖，穿透顱骨，形成興奮焦點(diǎn)，調(diào)節(jié)神經(jīng)元燃燒率。匯集研究發(fā)現(xiàn)，該療法對(duì)工作性記憶有很少～輕度療效。目前的可用證據(jù)尚不足以推薦：經(jīng)顱磁刺激作為循證治療認(rèn)知損害。⒊經(jīng)顱直流電刺激：是在頭皮上布上陽(yáng)極和陰極電極，用低頻直流電（1～2毫安）影響神經(jīng)元膜電位，以調(diào)節(jié)皮質(zhì)神經(jīng)元的興奮性【6022】。盡管某些研究提示，經(jīng)顱直流電刺激對(duì)認(rèn)知，特別是對(duì)工作性記憶，有某些療效，但目前證據(jù)尚不足以推薦：經(jīng)顱直流電刺激作為循證治療認(rèn)知損害【6022】。十二。其他⒈???吸氧：一項(xiàng)小型交叉試驗(yàn)給精神分裂癥病人吸氧，發(fā)現(xiàn)對(duì)某些癥狀和認(rèn)知有改善。⒉???針灸：一項(xiàng)研究給精神分裂癥病人用針灸治療12周，改善了工作性記憶，隨訪3個(gè)月依然穩(wěn)定?？墒牵珺osch等給50例精神分裂癥病人用針灸治療12周，對(duì)工作性記憶并無改善。⒊???電子游戲：對(duì)認(rèn)知無顯著療效，比認(rèn)知矯正治療的療效差。參考文獻(xiàn)1.HenkelND,WuX,O’DonovanSM,etal.Schizophrenia:adisorderofbrokenbrainbioenergetics.MolecularPsychiatry,2022,27:2393–2404.6022.VitaA,GaebelW，?MucciArmida?，?etal.EuropeanPsychiatricAssociationguidanceontreatmentofcognitiveimpairmentinschizophrenia。EuropeanPsychiatry.www.cambridge.org/epa。01月03日
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喻東山主任醫(yī)師 馬鞍山市精神病醫(yī)院 精神科 ⒈自殺概念：自殺是有意識(shí)結(jié)束自己生命的行為，而不受意識(shí)控制的結(jié)束自己生命的行為，叫意外死亡，不叫自殺。例如，醉酒時(shí)沖破落地窗而墜樓死亡。⒉自殺觀念和想死的消極觀念：兩者的共性都是不想活了。自殺觀念是想主動(dòng)結(jié)束自己的生命；而想死的消極觀念是希望被動(dòng)結(jié)束自己的生命。例如，幻想樓頂上有一個(gè)狙擊手，一槍打死自己。⒊自殺的促發(fā)原因：（1）混合性抑郁的心煩和激動(dòng)，一遇跟別人產(chǎn)生語(yǔ)言、肢體沖突時(shí)，就想跳樓自殺；（2）抑郁因失去勞動(dòng)力而有無用感、活著無意義感、或想起往事一地雞毛，想自殺一了百了。⒋自殺途徑：（1）服毒自殺：服精神藥物過量自殺，只要搶救及時(shí)，救回的可能性較大；就怕是服用潔廁靈、百草枯之類，就難救了。（2）割腕：通過失血過量而死，割腕自殺屬于不很堅(jiān)決的自殺行為，當(dāng)血往外飆時(shí)，還可能被捂住，減慢失血速度，爭(zhēng)取去醫(yī)院搶救的時(shí)間。（3）跳樓、跳河、跳高鐵站：從5樓以上跳下，如無特殊的物體（如樓下晾衣架、遮涼棚）、桌子、草地緩沖一下，非死即傷。很少人只是皮膚擦傷，拍拍屁股又站起來的。（7）自縊：這是一種成本極低，死亡率極高的自殺方法，繩索勒住脖子，常人認(rèn)為是勒住氣管，不能呼吸而死的，其實(shí)繩索主要是勒住左右側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈，掐斷腦內(nèi)供血，6秒鐘腦內(nèi)缺血，就意識(shí)喪失；6分鐘腦內(nèi)缺血，腦就有不可逆性損害。當(dāng)事人一旦吊上去，就無力舉手拽繩自救，又喊不出來，10幾分鐘后，等別人發(fā)現(xiàn)，再救就晚了。如果當(dāng)事人是在廁所內(nèi)插門自殺。外面人不知里面發(fā)生了什么，對(duì)破門而入還會(huì)遲疑，天平就更倒向不可救一方。?⒌自殺的預(yù)防：（1）對(duì)伴易激惹的混合性抑郁，即使他大叫大喊，家長(zhǎng)也不能跟他吵，否則就真可能沖動(dòng)性自殺；（2）對(duì)有過服藥自殺史的，家長(zhǎng)應(yīng)保管其藥物；對(duì)有過跳樓自殺或差點(diǎn)跳樓自殺的，窗戶、涼臺(tái)要裝護(hù)欄；對(duì)有自縊企圖的，家里除了對(duì)外的大門外，每個(gè)房門（包括廁所）的插銷都要去除；（3）如果自殺企圖較重，應(yīng)毫不猶豫地強(qiáng)制性住院治療。⒍自殺的治療方法：對(duì)抑郁癥和雙相障礙的自殺，碳酸鋰療效最好；對(duì)精神分裂癥的自殺，氯氮平療效最好；對(duì)急性強(qiáng)烈的自殺企圖，電休克療效最好。2024年08月09日4466
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喻東山主任醫(yī)師 馬鞍山市精神病醫(yī)院 精神科 精神分裂癥急性期的治療目的：⑴預(yù)防傷害（如攻擊行為）；⑵降低精神病嚴(yán)重度（如妄想、幻覺）及相關(guān)癥狀（如強(qiáng)迫、失眠）；⑶找出發(fā)作因素，快速恢復(fù)到既往最好的功能水平；⑷與病人及家屬結(jié)成治療同盟。一．單一抗精神病藥治療精神分裂癥治療的金標(biāo)準(zhǔn)就是單一抗精神病藥（尤其是第二代抗精神病藥）治療。選藥要從療效和副作用雙方面綜合考慮。㈠療效考慮⒈抗精神分裂癥的總強(qiáng)度：抗精神病藥比安慰劑改善癥狀的標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（兩均數(shù)的差值除以合并標(biāo)準(zhǔn)差）從大到小依次為氯氮平（－0.89）＞奧氮平（－0.56）＞利培酮（－0.55）＞帕利哌酮（－0.49）＞氟哌啶醇（－0.47）＞喹硫平（－0.42）＞阿立哌唑（－0.41）＞阿塞那平（－0.39）＞依匹哌唑（－0.24）。⒉抗精神分裂癥陽(yáng)性癥狀的強(qiáng)度：抗精神病藥比安慰劑改善陽(yáng)性癥狀的標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差范圍是從利培酮（－0.61）到依匹哌唑（－0.17），奧氮平、帕利哌酮、氟哌啶醇比其他許多藥物更有效。⒊抗精神分裂癥陰性癥狀的強(qiáng)度：抗精神病藥比安慰劑改善陰性癥狀的標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差范圍是從氯氮平（－0.62）到依匹哌唑（－0.25），氯氮平、奧氮平、利培酮（在少程度上）比其他許多藥物顯著改善陰性癥狀。⒋抗激越或嚴(yán)重的行為癥狀：有激越或嚴(yán)重行為癥狀的病人需要快速鎮(zhèn)靜，鎮(zhèn)靜的機(jī)制是抗組胺受體，抗組胺受體由強(qiáng)到弱依次為氯氮平＞喹硫平＝奧氮平＞氟哌啶醇＝阿塞那平＝利培酮。㈡副作用考慮⒈錐體外系癥狀：包括運(yùn)動(dòng)遲緩、肌肉僵直、震顫、肌張力障礙、靜坐不能和遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙，錐體外系反應(yīng)發(fā)生率由高到低依次是氟哌啶醇＞利培酮≈帕利哌酮＞阿立哌唑≈阿塞那平≈依匹哌唑＞奧氮平＞喹硫平≈氯氮平。⒉體重增加：多數(shù)高效價(jià)第一代抗精神病藥（例如奮乃靜）引起體重增加率很低，而低效價(jià)第一代抗精神病藥（例如氯丙嗪）和多數(shù)第二代抗精神病藥引起體重增加率很高，導(dǎo)致精神分裂癥病人肥胖。在第二代抗精神病藥內(nèi)部，體重增加程度是氯氮平≈奧氮平＞喹硫平≈利培酮＞齊拉西酮≈阿立哌唑。嚴(yán)重的體重增加會(huì)促進(jìn)糖尿病發(fā)生。⒊抗膽堿副作用：一項(xiàng)大型基礎(chǔ)人口研究證實(shí)，氯氮平、奧氮平、喹硫平和低效價(jià)第一代抗精神病藥（如氯丙嗪）最常引起抗膽堿副作用，如口干和便秘，并增加齲齒危險(xiǎn)性。⒋流涎：氯氮平常引起流涎。抗精神病藥阻斷D2受體，引起吞咽功能減退，也引起流涎，這將明顯影響生活質(zhì)量和社會(huì)功能。二．換藥30%（10%～60%）的精神分裂癥病人用單一抗精神病藥治療無效或部分有效，無效可以換藥，部分有效（即妄想和幻覺癥狀持續(xù)）可以聯(lián)合用藥。⒈用藥等待時(shí)間：早期的臨床指導(dǎo)推薦，一種藥物治療4～8周，才能證實(shí)該藥確實(shí)無效，才可換藥。最近的研究結(jié)果顯示，藥物治療兩周，就可證實(shí)無效，就能換藥【1】。因?yàn)樗幬锲鹦У乃俾?，是隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，呈指數(shù)曲線下降的，即起效先快后慢，2周就見效，8周療效更完整，臨床上等著驗(yàn)證藥物有效與否，故取2周，而放棄8周。⒉換藥的方向：我們的臨床經(jīng)驗(yàn)表明，抗陽(yáng)性癥狀由強(qiáng)到弱依次為氯氮平＞奧氮平≈氨磺必利≈帕利哌酮≈氯丙嗪＞利培酮≈布南色林＞喹硫平≈齊拉西酮≈阿立哌唑≈魯拉西酮≈哌羅匹隆。與上述的研究結(jié)果稍有不同。因無效而換藥，應(yīng)是向著藥效更強(qiáng)的方向換，例如，利培酮換成奧氮平，至少要在平級(jí)水平上換，例如，利培酮換成布南色林，如往弱效的方向換，例如利培酮換成阿立哌唑，則勝算很小。我們的臨床經(jīng)驗(yàn)表明，抗陰性癥狀由強(qiáng)到弱依次為阿立哌唑＞氨磺必利≈舒必利＞氯氮平。與上述的研究結(jié)果稍有不同。換藥應(yīng)從前往后的順序換。⒊換藥過程：當(dāng)兩種抗精神病藥替換期間，一種藥物漸增，一種藥物漸減，以免換藥太快而出現(xiàn)戒斷反應(yīng)，這時(shí)，兩藥使用有一段交叉時(shí)間。⒋無效為何不聯(lián)合用藥呢？既然無效，該藥又何必占著空位子呢？不如換掉。只有已部分有效，因舍不得放棄這部分療效，才聯(lián)合一種藥物治療，以圖進(jìn)一步改善。三．聯(lián)合治療聯(lián)合治療又叫多種藥物治療，是指使用聯(lián)合≥2種抗精神病藥，治療精神分裂癥【1】。而抗精神病藥聯(lián)合抗抑郁藥治療陰性癥狀，聯(lián)合苯二氮卓類藥物治療焦慮，聯(lián)合心境穩(wěn)定劑治療心靜不穩(wěn)，都不屬于這里所說的聯(lián)合治療。㈠理由第一代抗精神病藥的作用機(jī)制類似，都是多巴胺D2受體阻斷劑，聯(lián)合治療相當(dāng)于單藥治療的增量，效果并不更好。但第二代抗精神病藥涉及多種作用機(jī)制抗精神病，包括抗D2受體、抗α1受體、抗5-HT2A受體、擬谷氨酸能、擬γ-氨基丁酸（GABA）能、擬毒蕈堿M4受體，聯(lián)合治療可相互補(bǔ)充其作用機(jī)制，改善精神病癥狀。例如，利培酮或齊拉西酮只阻斷D2或5-HT2A受體，不阻斷腎上腺素能能受體，而聯(lián)合喹硫平或奧氮平就能阻斷腎上腺素能受體，兩者聯(lián)用可相互補(bǔ)充其作用機(jī)制。??㈡優(yōu)點(diǎn)⒈提高療效：利培酮聯(lián)合奧氮平緩解陽(yáng)性癥狀，氯氮平聯(lián)合阿立哌唑緩解陰性癥狀，利培酮聯(lián)合喹硫平抗焦慮和睡眠障礙，奧氮平聯(lián)合阿立哌唑抗認(rèn)知障礙，利培酮聯(lián)合氯丙嗪抗沖動(dòng)/攻擊行為。一項(xiàng)薈萃分析包括了16項(xiàng)研究數(shù)據(jù)，比較了精神分裂癥病人聯(lián)合治療與單一抗精神病藥治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療比單一抗精神病藥治療改善了所有精神病癥狀（標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差=－0.53）。一項(xiàng)較小樣本的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合阿立哌唑治療改善了陰性癥狀（標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差=－0.41）?？墒牵?4項(xiàng)高質(zhì)量的雙盲研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療不比單一抗精神病藥治療改善精神病癥狀有任何優(yōu)勢(shì)。這可能是盲目的聯(lián)用治療，才會(huì)得到陰性結(jié)果。⒉降低住院率：匈牙利的國(guó)家性研究將聯(lián)合治療（單一抗精神病藥治療≥60天以后添加第二種抗精神病藥）比較換藥治療（單一抗精神病藥治療≥60天以后換成另一種抗精神病藥），結(jié)果發(fā)現(xiàn)，換藥治療比聯(lián)合治療的精神科住院率顯著為高（風(fēng)險(xiǎn)比=1.69）。即聯(lián)合治療比換藥治療的精神科住院率顯著為低。另一項(xiàng)國(guó)家性團(tuán)隊(duì)研究包括了62250例精神分裂癥病人，對(duì)單藥治療和聯(lián)合治療隨訪了10年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合阿立哌唑比單用氯氮平治療的精神科住院率低14%（風(fēng)險(xiǎn)比=0.86）。⒊聯(lián)合的好就減輕副作用：?jiǎn)我豢咕癫∷幐邉┝磕茉黾犹囟ǖ母弊饔?，例如，利培?mg/d增加了錐體外系副作用，而聯(lián)用低錐體外系反應(yīng)的藥物，就能既不降低氯丙嗪等效劑量，又能減輕錐體外系反應(yīng)。例如，利培酮3mg/d聯(lián)合奧氮平7.5mg/d就減輕了錐體外系副作用。當(dāng)然，你要熟悉聯(lián)用每種藥的性能，才能避免副作用的直接疊加，其中鎮(zhèn)靜副作用相疊加的有氯氮平、奧氮平、喹硫平、氯丙嗪，結(jié)果會(huì)加重認(rèn)知障礙；錐體外系反應(yīng)相疊加的有利培酮、帕利哌酮、氨磺必利、齊拉西酮、阿立哌唑，結(jié)果會(huì)加重流涎；QTc延長(zhǎng)相疊加的有氯氮平、齊拉西酮、氨磺必利、氯丙嗪，其結(jié)果可引發(fā)心律失常；直立性低血壓的相疊加的有氯氮平、氯丙嗪、喹硫平。如果一時(shí)理不清頭緒，用高效價(jià)抗精神病藥與低效價(jià)抗精神病藥聯(lián)用，能避免多數(shù)（但不是所有）副作用的疊加【1】。研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療與單藥治療的副反應(yīng)無顯著差異【1】。兩種機(jī)制相拮抗的抗精神病藥聯(lián)合治療，還能削減副作用，例如，阿立哌唑是一種D2受體部分激動(dòng)劑，能衰減利培酮對(duì)D2受體的阻斷，降低其高催乳素血癥；阿立哌唑增加警醒性，能減輕氯氮平或奧氮平的思睡效應(yīng)和體重增加。氨磺必利通過增加乙酰膽堿和谷氨酸能，增加警醒性，能減輕奧氮平的思睡。??⒋聯(lián)合治療的流行率：多數(shù)治療指導(dǎo)都不推薦聯(lián)合治療，但臨床實(shí)踐中卻常出現(xiàn)聯(lián)合治療。聯(lián)合治療率由高到低是亞洲約1/3（32%）＞歐洲約1/4（23%）＞北美和澳洲約1/6（16%）。在亞洲，≥3種抗精神病藥的聯(lián)用率約1/8（0.2%～24%）【1】。㈢缺點(diǎn)⒈聯(lián)合的不好就增加副作用：最近一項(xiàng)薈萃分析報(bào)告，聯(lián)合治療比單藥治療的高催乳素血癥、性功能障礙、錐體外系反應(yīng)、流涎、鎮(zhèn)靜/思睡、認(rèn)知障礙、糖尿病及體重增加顯著為高，抗膽堿藥使用率也高。英國(guó)一項(xiàng)對(duì)2500例≥65歲的受試者調(diào)查顯示，使用抗膽堿藥能增加認(rèn)知障礙和死亡危險(xiǎn)性（比值比1.56）【1】。聯(lián)合治療比單藥治療有顯著較高的每日劑量（利培酮等效劑量12.1mg/d：4.2mg/d）。我們認(rèn)為，這是聯(lián)用前沒有評(píng)價(jià)兩種抗精神病藥的特定副作用有無疊加的結(jié)果。例如，利培酮聯(lián)合氨磺必利，當(dāng)然加重高催乳素血癥、性功能障礙和錐體外系反應(yīng)；氯氮平聯(lián)合奧氮平，當(dāng)然加重鎮(zhèn)靜/思睡、認(rèn)知障礙、糖尿病及體重增加。⒉增加早死率：隨訪精神分裂癥病人10年，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療者確實(shí)增加死亡率。且聯(lián)用的種類越多，死亡率越高。仿佛聯(lián)合治療是因，死亡率高是果。其實(shí)抗精神病藥聯(lián)合種類越多，說明該病人越難治，越難治的病人飲食越不規(guī)律、物質(zhì)使用障礙及自殺率越高，從而死亡率也越高。從這個(gè)角度上講，死亡率高未必是聯(lián)用藥物的結(jié)果。當(dāng)然，聯(lián)合治療有時(shí)增加了體重增加、糖尿病和心血管病率，后三者確能增加早死率。故對(duì)有心血管病和代謝綜合征的病人來說，聯(lián)用抗精神病藥須慎重。⒊降低藥物治療的堅(jiān)持性：既往研究表明，精神分裂癥經(jīng)急性期治療后，1年內(nèi)復(fù)發(fā)率≥50%，5年內(nèi)復(fù)發(fā)率80%，且復(fù)發(fā)病人的85%是復(fù)發(fā)了2次以上，復(fù)發(fā)的一個(gè)重要原因就是不堅(jiān)持服藥。最近一項(xiàng)研究報(bào)告，精神分裂癥病人不堅(jiān)持服藥率為41%，聯(lián)合治療的不堅(jiān)持用藥率是單藥治療的2倍【1】。這可能是不適當(dāng)聯(lián)合治療導(dǎo)致副作用加重的結(jié)果?？墒?，另一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)給127例門診病人評(píng)價(jià)了聯(lián)合治療和換成單藥治療達(dá)6個(gè)月，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療比單藥治療的斷藥率低【1】。這可能是適當(dāng)聯(lián)合治療導(dǎo)致副作用減輕的結(jié)果。㈣參考變量⒈病人既往的抗精神病藥聯(lián)用史：如果病人既往的聯(lián)合用藥的耐藥量很大，則用較低劑量應(yīng)該無危險(xiǎn)性。例如，病人既往用氯氮平600mg/d+氨磺必利1200mg/d，都沒有出問題，現(xiàn)在用氯氮平400mg/d+氨磺必利800mg/d，，應(yīng)該是安全的。⒉老人：老人在聯(lián)合治療前，事先評(píng)價(jià)這些藥物的潛在副作用，會(huì)不會(huì)惡化老人已有的軀體疾病，例如，老人已有冠心病，再用氨磺必利或齊拉西酮，就易感QTc間期延長(zhǎng)。事先評(píng)價(jià)聯(lián)合用藥對(duì)老人軀體功能低下的潛在影響，例如，老人已便秘，再用喹硫平聯(lián)合奧氮平，將更加便秘。老人即使用了聯(lián)合治療，也不能無限期使用，一有機(jī)會(huì)，就要回到單藥治療，并監(jiān)測(cè)療效與副反應(yīng)之間的平衡【1】。四．由聯(lián)合治療換回單一藥物治療?⒈背景：如果聯(lián)合治療后癥狀未緩解，或不能耐受副反應(yīng)，則可以改成其他聯(lián)合治療。如果聯(lián)合治療后癥狀穩(wěn)定，有條件換成單藥治療，就換成單藥治療【1】。⒉脫落率高：美國(guó)一項(xiàng)研究對(duì)127例聯(lián)合治療的病人（氯丙嗪等效劑量358mg/d）分配到下列兩組中的一組，一組是將聯(lián)合治療在一個(gè)月內(nèi)換成單藥治療，一組是繼續(xù)聯(lián)合治療。6個(gè)月后發(fā)現(xiàn)，單藥治療的脫落率是31%，比聯(lián)合治療的顯著為高。⒊惡化精神?。喝毡疽豁?xiàng)開放標(biāo)簽研究，將44例服用平均2.9種抗精神病藥（氯丙嗪等價(jià)劑量1109mg/d）的精神分裂癥病人換成單藥治療，精神病癥狀惡化了23%，提示聯(lián)合治療的快速減量會(huì)惡化癥狀。⒋高劑量和聯(lián)合治療的“安全減量法”：將抗精神病藥＜10mg就等于100mg氯丙嗪等價(jià)劑量的稱為高效價(jià)藥物，見表1，包括奧氮平、利培酮、帕利哌酮、阿立哌唑、氟哌啶醇，高效價(jià)藥物如果減量，每次減氯丙嗪等效劑量50mg（即：奧氮平減2.5mg、利培酮減1mg、帕利哌酮減2mg、阿立哌唑2.5mg、氟哌啶醇1mg）,至少要觀察一周，才能進(jìn)行下一次減量。而抗精神病藥≥10mg才等于100mg氯丙嗪等價(jià)劑量的稱為低效價(jià)藥物（例如氯氮平、喹硫平、氯丙嗪、齊拉西酮、氨磺必利、魯拉西酮），低效價(jià)藥物降低氯丙嗪等效劑量25mg（即氯氮平12.5mg、喹硫平18.75mg、氯丙嗪25mg、齊拉西酮15mg、氨磺必利25mg、魯拉西酮10mg），至少要觀察一周，才能進(jìn)行下一次減量。最近一項(xiàng)研究報(bào)告，5例服平均2.4種抗精神病藥（氯丙嗪等效劑量700mg/d）的精神分裂癥病人，使用這種“安全減量法”，換成單藥治療。6個(gè)月內(nèi)精神病癥狀無惡化，病人滿意度很高。當(dāng)病人或其家屬擔(dān)心減藥有關(guān)的精神病癥狀惡化或撤藥癥狀時(shí)，可將藥物回到原量。另一項(xiàng)研究證實(shí)，年齡≥40歲，病程≥10年，減量后氯丙嗪等效劑量仍≥200mg/d（相當(dāng)于奧氮平10mg/d、利培酮4mg/d、帕利哌酮8mg/d、阿立哌唑10mg/d、氟哌啶醇4mg/d，氯氮平100mg/d、喹硫平150mg/d、齊拉西酮120mg/d、氨磺必利200mg/d、魯拉西酮80mg/d），則不易惡化精神病癥狀。⒋執(zhí)行“安全減量法”的靈活性：我們的經(jīng)驗(yàn)是，聯(lián)合治療的種類越多，每種藥量越接近治療上限，氯丙嗪等效劑量超過600mg/d越多，一次減量幅度就可以越大。反之就越小。例如，病人同時(shí)服用五氟利多80mg/d、氟哌啶醇20mg/d、奧氮平20mg/d、氨磺必利1200mg/d，則一次就能停掉五氟利多和氟哌啶醇兩種藥【1】。?五．精神分裂癥治療的臨床步驟?KameiH推薦的精神分裂癥治療臨床步驟見圖1，氯氮平只用于難治性精神分裂癥，用過三種不同類型的抗精神病藥足量足程無效，才能稱為難治性精神分裂癥，而該圖用兩種抗精神病藥無效，就用氯氮平了，不符合難治性精神分裂癥的條件，應(yīng)該是換藥無效，再改為聯(lián)合治療，聯(lián)合治療無效，這時(shí)三種抗精神病藥都用過了，才符合單用氯氮平的條件，單用氯氮平無效，再用氯氮平聯(lián)合一種既往未用過的抗精神病藥，仍無效，再試非氯氮平的、又不曾用過的抗精神病藥聯(lián)用，修訂的精神分裂癥治療臨床步驟見圖2。⒈氯氮平聯(lián)合利培酮：?jiǎn)蝹€(gè)研究表明，氯氮平聯(lián)合利培酮比單用氯氮平對(duì)陽(yáng)性和陰性癥狀效果好，至少對(duì)瓦解性思維效果好。臨床醫(yī)生喜歡用氯氮平聯(lián)合利培酮治療，經(jīng)驗(yàn)上也提示有效。但多個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，氯氮平聯(lián)合利培酮的療效優(yōu)越性是模棱兩可的。而且利培酮聯(lián)合氯氮平，能增加氯氮平的血藥濃度。⒉氯氮平聯(lián)合阿立哌唑：兩項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究了氯氮平聯(lián)合阿立哌唑的功效，發(fā)現(xiàn)并不比單用氯氮平改善精神病癥狀，而是改善了臨床大體印象和白天思睡，降低了血漿催乳素水平、降低了血脂和體重指數(shù)。⒊氯氮平聯(lián)合舒必利或氨磺必利：一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)調(diào)查了氯氮平聯(lián)合舒必利治療，報(bào)告顯著改善陽(yáng)性和陰性癥狀。另一項(xiàng)研究提示，氯氮平聯(lián)合氨磺必利比氯氮平聯(lián)合喹硫平更有效。第三項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，氯氮平聯(lián)合氨磺必利（600mg/d），比氯氮平并未進(jìn)一步減輕精神癥狀，但改善了臨床大體印象分和抑郁評(píng)定量表分。六．長(zhǎng)效針㈠優(yōu)點(diǎn)⒈減少聯(lián)合用藥的種類：一項(xiàng)小規(guī)模研究給服平均2.4種抗精神病藥的病人推薦肌注阿立哌唑長(zhǎng)效針每月一次。隨訪12個(gè)月發(fā)現(xiàn)，藥物種類減少了0.7種（即降為1.5種），并減輕了精神病癥狀【陽(yáng)性和陰性癥狀量表（PANSS）：－13.6%，臨床大體印象量表（CGI-S）：－8.8%】）和錐體外系反應(yīng)。提示有的病人聯(lián)合治療療效不好，可能是因?yàn)闆]有規(guī)則服藥，腸吸收差，或藥物代謝太快所致。⒉更好地堅(jiān)持用藥：西班牙一項(xiàng)大規(guī)模臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，用藥能維持2年的率口服抗精神病藥為63%，肌注長(zhǎng)效針為82%。一旦不堅(jiān)持肌注長(zhǎng)效針，病人就不會(huì)定期去醫(yī)院，醫(yī)療人員就能主動(dòng)隨訪，使病人在精神病復(fù)發(fā)前就得到早期干預(yù)。⒊降低再住院率：瑞典一項(xiàng)隊(duì)列研究調(diào)查了29823例精神分裂癥病人，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，肌注長(zhǎng)效針的再住院危險(xiǎn)性最低，類似于口服氯氮平的再住院率。⒋血藥濃度穩(wěn)定：肌注長(zhǎng)效針后，血藥濃度不為腸吸收和肝臟的首過效應(yīng)所影響，也不為肝藥酶的快代謝所影響。⒌可以單用長(zhǎng)效針治療：?jiǎn)斡瞄L(zhǎng)效針的功效和安全性類似長(zhǎng)效針聯(lián)合其他口服抗精神病藥，故可以單用長(zhǎng)效針治療【1】。㈡缺點(diǎn)⒈注射部位反應(yīng)：例如，疼痛、腫脹、瘙癢和硬結(jié)。⒉當(dāng)因副反應(yīng)而需停藥時(shí)，藥物仍在體內(nèi)滯留很長(zhǎng)時(shí)間【1】。㈢征得同意長(zhǎng)效針是一種入侵式劑型，在使用前，要向病人充分解釋，征得病人的同意才行。參考文獻(xiàn)1.KameiH.PolypharmacyManagementofAntipsychoticsinPatientswithSchizophrenia.Medicina,2022,58:15842024年07月19日861
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喻東山主任醫(yī)師 馬鞍山市精神病醫(yī)院 精神科 精神分裂癥病人服抗精神病藥，2/3的有效，1/3的無效，無效的病人尚可用聯(lián)合抗精神病藥治療，再無效可服氯氮平，再無效用氯氮平聯(lián)合其他抗精神病藥治療。再無效，就不得不尋求標(biāo)簽外藥物治療。這里敘述精神分裂癥陽(yáng)性癥狀的標(biāo)簽外藥物治療，都是在抗精神病藥的劑量、種類、聯(lián)合試盡，依然無效的情況下，才擇其安全、可行的標(biāo)簽外藥物，經(jīng)病家知情同意，小心一試。標(biāo)簽外藥物是這些藥物在試驗(yàn)研究中曾經(jīng)得到陽(yáng)性結(jié)果，或陽(yáng)性與陰性結(jié)果交織，才用以一試的。治療精神分裂癥陽(yáng)性癥狀，證實(shí)無效的藥物見表1。治療精神分裂癥陽(yáng)性癥狀，曾經(jīng)得到有效結(jié)果，或有效與無效結(jié)果交織的標(biāo)簽外藥物見表2。這里要說明的是，曾經(jīng)得到有效結(jié)果的藥物也不一定比有效與無效結(jié)果交織的藥物強(qiáng)到哪里去，有可能曾經(jīng)得到有效結(jié)果的藥物試驗(yàn)本身就少，有可能是孤證【1】。表1治療精神分裂癥陽(yáng)性癥狀，證實(shí)無效的藥物【1】氟伏沙明哌甲酯馬普替林莫達(dá)芬尼舍曲林司來吉蘭度洛西汀白藜蘆醇曲唑酮雙水楊酸酯伏硫西汀α-硫辛酸瑞波西汀十六酰胺米安舍林米諾環(huán)素普瑞巴林甲氧芐啶丙戊酸鹽脫氫表雄酮卡馬西平酪氨酸D-環(huán)絲氨酸昂丹司瓊多奈哌齊普伐他汀二甲磺酸賴右苯丙胺?非但無效，反而有惡化的報(bào)道。表2.治療精神分裂癥陽(yáng)性癥狀，曾經(jīng)得到有效結(jié)果，或有效與無效結(jié)果交織的標(biāo)簽外藥物曾經(jīng)得到有效結(jié)果的藥物得到有效與無效結(jié)果交織的藥物拉莫三嗪米氮平D-絲氨酸甘氨酸吡拉西坦美金剛比托派汀阿普唑侖咪唑克生N-乙酰半胱氨酸塞米昔布潘生丁甲氨蝶呤孕烯醇酮?jiǎng)e嘌醇催產(chǎn)素丙戊茶堿雷洛昔芬貝沙羅汀?二氮嗪?茶氨酸?單硝酸異山梨醇?硝普鈉?㈠國(guó)內(nèi)醫(yī)生可選的標(biāo)簽外精神藥物⒈阿普唑侖：阿普唑侖激動(dòng)GABAA受體，可抑制中腦邊緣通路的多巴胺釋放，減輕陽(yáng)性癥狀。在一個(gè)精神分裂癥病人小樣本中，用阿普唑侖強(qiáng)化氟奮乃靜，可顯著改善陽(yáng)性癥狀?？墒?，Csernansky等發(fā)現(xiàn)，用阿普唑侖、安定或安慰劑治療，對(duì)陽(yáng)性癥狀改善無顯著差異【1】。⒉米氮平：米氮平治療精神分裂癥的陽(yáng)性癥狀，是找不到理論依據(jù)的，因?yàn)槊椎阶钄?-HT2受體，引起多巴胺脫抑制性釋放，理應(yīng)惡化陽(yáng)性癥狀才對(duì)。兩個(gè)試驗(yàn)用米氮平比安慰劑強(qiáng)化不典型抗精神病藥，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，米氮平顯著降低了PANSS（陽(yáng)性和陰性癥狀量表）陽(yáng)性癥狀因子分。但Berk等一項(xiàng)6周安慰劑-對(duì)照試驗(yàn)（n=33）卻發(fā)現(xiàn)，米氮平改善PANSS陽(yáng)性癥狀因子分與安慰劑無顯著差異【1】。⒊拉莫三嗪：精神分裂癥的海馬區(qū)谷氨酸增高，導(dǎo)致海馬體萎縮。拉莫三嗪阻斷中間神經(jīng)元的谷氨酸N-甲基-D-天門冬氨酸（NMDA）受體，降低谷氨酸活性亢進(jìn)?？墒橇硪环矫?，拉莫三嗪增加多巴胺能傳導(dǎo)，這從理論上是惡化陽(yáng)性癥狀的。在小樣本難治性精神分裂癥病人中執(zhí)行了兩項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（n=25和n=31），Tiihonen等將拉莫三嗪逐漸加入到氯氮平中，治療14周，降低PANSS陽(yáng)性癥狀因子分比安慰劑更有效，尤其是對(duì)幻聽有效。Kremer等做的是10周研究，也得出類似結(jié)果【1】。⒋美金剛：精神分裂癥的海馬區(qū)谷氨酸增高，導(dǎo)致海馬體萎縮。美金剛是一種低親和力的NMDA受體拮抗劑，減弱谷氨酸功能亢進(jìn)。一項(xiàng)12周的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，美金剛比安慰劑顯著改善了陽(yáng)性癥狀。但另兩項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)則沒能證明，美金剛改善陽(yáng)性癥狀與安慰劑有顯著差異【1】。⒌吡拉西坦（腦復(fù)康）：精神分裂癥的長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)(LTP，即神經(jīng)元之間信號(hào)傳遞增強(qiáng)、聯(lián)系增多)受損。，吡拉西坦直接激動(dòng)NMDA受體,促進(jìn)長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)。Noorbala等給病人用吡拉西坦或安慰劑治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，吡拉西坦比安慰劑顯著改善陽(yáng)性癥狀【1】。其實(shí)腦復(fù)康與拉莫三嗪和美金剛對(duì)NMDA受體的機(jī)制已顯現(xiàn)矛盾。上述5種標(biāo)簽外精神藥物，我只用過阿普唑侖，對(duì)改善因疲勞促發(fā)的幻聽（例如，每天下午5點(diǎn)出現(xiàn)幻聽）、因妄想心境出現(xiàn)幻聽、因環(huán)境嘈雜出現(xiàn)的幻聽有效，其他無經(jīng)驗(yàn)。㈡國(guó)內(nèi)醫(yī)生可選的標(biāo)簽外內(nèi)科藥物⒈雷洛昔芬(商品名：易維特，貝邦)：雷洛昔芬是一種對(duì)腦、骨的選擇性雌激素受體激動(dòng)劑，本用于絕經(jīng)婦女的骨質(zhì)疏松癥。雷洛昔芬具有抗炎、抗氧化作用，理論上有治療精神分裂癥的潛力。Kianimehr等一項(xiàng)8周隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)包括了46例精神分裂癥絕經(jīng)婦女，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，雷洛昔芬強(qiáng)化利培酮的陽(yáng)性癥狀功效比單用利培酮顯著為優(yōu)。后來，一項(xiàng)研究在46例婦女中也得出類似結(jié)果。相反，一項(xiàng)對(duì)男性精神分裂癥病人的研究，沒有發(fā)現(xiàn)雷洛昔芬對(duì)陽(yáng)性癥狀有效。喻東山給一位男性精神分裂癥患者單服利培酮，幻聽無改善。加服雷洛昔芬后，幻聽就減少很多。另2例男性精神分裂癥患者服雷洛昔芬2周以上，對(duì)幻聽無效。雷洛昔芬起始量為60mg/早，副反應(yīng)潛力是下肢靜脈血栓，發(fā)生率0.7%，易感者為肥胖、男性、吸煙、懶動(dòng)者【1】。⒉N-乙酰半胱氨酸（商品名：富露施）：精神分裂癥有氧化應(yīng)激和慢性炎癥，N-乙酰半胱氨酸具有抗氧化和抗炎活性，理論上有改善精神分裂癥陽(yáng)性癥狀潛力；精神分裂癥中腦-邊緣通路多巴胺能亢進(jìn)，N-乙酰半胱氨酸促進(jìn)多巴胺釋放，理論上有惡化精神分裂癥陽(yáng)性癥狀潛力。三項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)評(píng)價(jià)了N-乙酰半胱氨酸的功效，第一項(xiàng)24周多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，N-乙酰半胱氨酸改善PANSS陽(yáng)性癥狀因子分與安慰劑無顯著差異。第二項(xiàng)24周研究發(fā)現(xiàn)，N-乙酰半胱氨酸對(duì)精神分裂癥陽(yáng)性癥狀有效，但后來第三個(gè)試驗(yàn)證明，該結(jié)果又不成立。N-乙酰半胱氨酸起始量可用到0.6g/早，0.6g/下午5點(diǎn)【1】。⒊雙嘧達(dá)莫（Dipyridamole，商品名：潘生?。?雙嘧達(dá)莫本用于抗血小板凝集，是腺苷回收抑制劑，腺苷拮抗多巴胺能，有抗陽(yáng)性癥狀潛力。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)將30例精神分裂癥病人隨機(jī)分配為兩組，氟哌啶醇加雙嘧達(dá)莫和氟哌啶醇加安慰劑，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，氟哌啶醇聯(lián)合雙嘧達(dá)莫比單用氟哌啶醇組改善PANSS陽(yáng)性癥狀因子分更明顯?？墒?，wonodi一項(xiàng)嘗試性6周研究，將13例有癥狀的精神分裂癥病人隨機(jī)分配服奧氮平或雙嘧達(dá)莫單一治療，未能證明雙嘧達(dá)莫單一治療對(duì)精神分裂癥陽(yáng)性癥狀有效。當(dāng)然，用雙嘧達(dá)莫與奧氮平比較，是不公平的。雙嘧達(dá)莫起始量50mg，一日二次，更高劑量是300mg/d。常見不良反應(yīng)：頭暈﹑頭痛﹑嘔吐﹑腹瀉﹑臉紅，因有盜血現(xiàn)象，故罕見引起心絞痛【1】。⒋單硝酸異山梨酯（Isosorbidmononitrate，商品名：欣康，欣樂）：?jiǎn)蜗跛岙惿嚼骢メ尫乓谎趸?，擴(kuò)張血管，預(yù)防心絞痛。因?yàn)榫穹至寻Y陽(yáng)性癥狀的腦脊液一氧化氮水平高于正常人，故單硝酸異山梨醇酯，理論上可能治療陽(yáng)性癥狀。Guimares等一項(xiàng)21個(gè)月的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，給20例精神分裂癥病人用單硝酸異山梨醇酯或安慰劑輔助抗精神病藥治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，單硝酸異山梨醇酯組的PANSS陽(yáng)性癥狀因子分比安慰劑組有顯著改善。單硝酸異山梨酯起始量是10mg一日二次，常見副反應(yīng)是血管擴(kuò)張性頭痛、直立性低血壓和反射性心動(dòng)過速【1】。上述4種標(biāo)簽外內(nèi)科藥物，我只用過雷洛昔芬治療過幻聽，間或有效；N-乙酰半胱氨酸用于人格解體時(shí)，出現(xiàn)過幻覺和感知綜合障礙，對(duì)其他兩種藥物無經(jīng)驗(yàn)。㈢國(guó)內(nèi)病人可選的食物⒈菠菜、西蘭花和動(dòng)物器官：這些食物富含甘氨酸。精神分裂癥的長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)(LTP，神經(jīng)元之間信號(hào)傳遞增強(qiáng)、突觸連接增多)受損。低濃度甘氨酸(0.6mM)激活NMDA受體上的激動(dòng)性甘氨酸結(jié)合位點(diǎn)，引起長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)。而高濃度甘氨酸(1.5mM)激活NMDA受體上的抑制性甘氨酸結(jié)合位點(diǎn)，引起長(zhǎng)時(shí)程抑制（LTD）。所以甘氨酸用量不能太高。兩個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)調(diào)查了甘氨酸強(qiáng)化抗精神病藥對(duì)精神分裂癥陽(yáng)性癥狀的功效，第一個(gè)報(bào)告收入19例維持服氯氮平的慢性難治性精神分裂癥病人，甘氨酸改善陽(yáng)性癥狀比安慰劑無明顯優(yōu)勢(shì)，第二個(gè)報(bào)告是Heresco-Ley等給14例服奧氮平或利培酮治療的精神分裂癥病人加服了甘氨酸，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，改善PANSS陽(yáng)性癥狀因子分比安慰劑為多【1】。⒉雞蛋、大豆、肉類：這些食物富含絲氨酸。D-絲氨酸能激動(dòng)NMDA受體上的激動(dòng)性甘氨酸結(jié)合位點(diǎn)，引起長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)。Tsai等給28例精神分裂癥病人加服D-絲氨酸強(qiáng)化抗精神病藥治療6周，顯著改善了陽(yáng)性癥狀【1】。㈣因顧慮而不敢擅用的標(biāo)簽外藥物⒈甲氨蝶呤（Methotrexate）:甲氨蝶呤導(dǎo)致腺苷濃度升高，腺苷拮抗多巴胺能，有抗陽(yáng)性癥狀潛力。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)給92例病程頭5年的精神分裂癥病人隨機(jī)服甲氨蝶呤或安慰劑12周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，甲氨蝶呤組對(duì)陽(yáng)性癥狀的改善比安慰劑組多。甲氨蝶呤起步量2.5mg/早，因是抗癌藥，副作用大。常見有白細(xì)胞和血小板下降、脫發(fā)【1】，因而不敢用。⒉別嘌醇（Allopurinol）：別嘌醇是抗痛風(fēng)藥，能抑制嘌呤降解，隨后增加腺苷，腺苷拮抗多巴胺能，有抗陽(yáng)性癥狀潛力。Akhondzadeh等在37例慢性精神分裂癥病人中評(píng)價(jià)了別嘌醇的效應(yīng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，氟哌啶醇聯(lián)合別嘌醇比單用氟哌啶醇改善陽(yáng)性癥狀為多。別嘌醇起始量50mg，一日二次，最大量不得高于600mg。副作用有白細(xì)胞或血小板減少、脫發(fā)、猝死【1】，故不敢用。⒊二氮嗪（Diazoxide）:二氮嗪能直接松弛血管平滑肌，用于治療高血壓危象；二氮嗪刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素，治療低血糖。治療精神分裂癥的機(jī)制尚不清楚。一項(xiàng)8周隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)收入42例慢性精神分裂癥病人，隨機(jī)分配服氟哌啶醇聯(lián)合二氮嗪或氟哌啶醇聯(lián)合安慰劑治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，二氮嗪組比安慰劑組治療陽(yáng)性癥狀更有效。二氮嗪的不良反應(yīng)可能有嚴(yán)重血壓下降，故不敢用。⒋硝普鈉：硝普鈉提高一氧化氮，擴(kuò)張血管，治療動(dòng)脈性高血壓。精神分裂癥陽(yáng)性癥狀的腦脊液一氧化氮水平高于常人，故硝普鈉理論上治療陽(yáng)性癥狀可能有效。給20例病程5年內(nèi)的精神分裂癥病人單次靜脈注射硝普鈉，結(jié)果比安慰劑快速改善陽(yáng)性癥狀。不過，硝普鈉降壓作用很強(qiáng)，風(fēng)險(xiǎn)較大，故不敢用；又是靜脈用藥，長(zhǎng)期用藥缺乏可操作性【1】。⒌塞來昔布（Celecoxib，商品名：西樂葆）：塞來昔布是非類固醇性抗炎藥，精神分裂癥是一種慢性炎癥性疾病，故塞來昔布理論上有改善陽(yáng)性癥狀的潛力。一項(xiàng)8周隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)收入了55例慢性精神分裂癥活動(dòng)期病人，他們正服用利培酮6mg/d，加服塞來昔布或安慰劑治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，塞來昔布組治療陽(yáng)性癥狀比安慰劑組更有效。塞來昔布的起始量100mg，每日2次，最大量是200mg，一日二次。風(fēng)險(xiǎn)是加重高血壓，引發(fā)心絞痛和心肌梗塞；引起胃出血、胃穿孔【1】，故不敢用。⒍丙戊茶堿（propentofylle）:丙戊茶堿能增加循環(huán)腺苷水平。腺苷拮抗多巴胺能，有抗陽(yáng)性癥狀潛力。Salimi等給50例慢性精神分裂癥病人評(píng)價(jià)了丙戊茶堿強(qiáng)化利培酮的功效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，利培酮聯(lián)合丙戊茶堿改善精神分裂癥陽(yáng)性癥狀比單用利培酮有效。由于丙戊茶堿是獸醫(yī)用藥【1】，用于人類不具有合法性，故不敢用。㈤國(guó)內(nèi)醫(yī)生不可用的標(biāo)簽外藥物⒈比托派?。˙itopertin）:精神分裂癥的長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)(神經(jīng)元之間信號(hào)傳遞增強(qiáng)、聯(lián)系增多)受損。比托派汀是一種甘氨酸回收抑制劑，通過增加突觸間隙的甘氨酸濃度，激動(dòng)NMDA受體上的激動(dòng)性甘氨酸結(jié)合位點(diǎn)，引起長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)。Bugarski-Kirola等在Ⅱ/Ⅲ隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的第一階段，給299例精神分裂癥病人急性惡化期隨機(jī)分配服安慰劑（n=80）、比托派汀10mg(n=80)、比托派汀30mg(n=77)、奧氮平（n=62）,218例完成試驗(yàn)，比托派汀30mg組的PANSS陽(yáng)性癥狀因子分比安慰劑組顯著改善。后來在世界范圍內(nèi)的不同診所做了3項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（n=1772），對(duì)正服用抗精神病藥，但控制陽(yáng)性癥狀不理想的門診精神分裂癥病人，隨機(jī)分配服安慰劑或比托派汀固定劑量（5mg/d、10mg/d或20mg/d），用PANSS陽(yáng)性癥狀因子改善分評(píng)價(jià)療效，4個(gè)治療組只有一個(gè)顯示，比托派汀比安慰劑療效好，故推斷，比托派汀僅有中等療效【1】。⒉咪唑克生（Idazoxan）:咪唑克生是一種α2腎上腺素受體拮抗劑，研究發(fā)現(xiàn)，α2腎上腺素受體拮抗劑對(duì)典型D2受體拮抗劑有增效作用。Litman等給17例用典型抗精神病藥治療的難治性精神分裂癥或分裂情感障礙病人，用咪唑克生強(qiáng)化治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，咪唑克生顯著減輕了陽(yáng)性癥狀【1】。⒊貝沙羅?。˙exarotene）:貝沙羅汀是抗皮膚T細(xì)胞淋巴瘤藥，是特異性第三代維生素A的X受體激動(dòng)劑，維生素A酸能調(diào)節(jié)腦區(qū)的突觸可塑性，改善學(xué)習(xí)和記憶。在79例抗精神病藥規(guī)則治療下，病情穩(wěn)定的慢性精神分裂癥病人，添加口服貝沙羅汀或安慰劑治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，貝沙羅汀比安慰劑改善精神分裂癥陽(yáng)性癥狀更有效【1】。⒋茶氨酸（L-Theanine）:茶氨酸提高一氧化氮，擴(kuò)張心臟血管，抗氧化應(yīng)激、抗炎，后兩者可能有抗精神分裂癥的潛力。一項(xiàng)8周隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)調(diào)查了40例精神分裂癥或分裂情感障礙病人，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，茶氨酸強(qiáng)化抗精神病藥比單用抗精神病藥改善陽(yáng)性癥狀更有效【1】。⒌孕烯醇酮：孕烯醇酮是所有類固醇激素（包括雌激素、孕激素、雄激素、皮質(zhì)醇）的前體，具有抗炎作用。精神分裂癥是一種慢性炎癥性疾病,故孕烯醇酮理論上可能治療精神分裂癥。一項(xiàng)8周、多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)用低劑量孕烯醇酮（30mg/d，而非200mg/d），結(jié)果發(fā)現(xiàn)，改善精神分裂癥陽(yáng)性癥狀比安慰劑有效。另3項(xiàng)研究未發(fā)現(xiàn)孕烯醇酮治療陽(yáng)性癥狀比安慰劑有效【1】。6催產(chǎn)素：催產(chǎn)素有抗炎和抗氧化作用，精神分裂癥有神經(jīng)炎癥和氧化應(yīng)激，故催產(chǎn)素理論上有治療精神分裂癥的潛力。Feifel等在3周隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，收入15例精神分裂癥病人，他們至少服一種抗精神病藥穩(wěn)定劑量，但仍有殘留癥狀，每日靜脈注射催產(chǎn)素或安慰劑，輔助抗精神病治療，3周末發(fā)現(xiàn)，催產(chǎn)素比安慰劑顯著減輕了陽(yáng)性癥狀。后來，Pedersen等一項(xiàng)2周的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)收入了20例精神分裂癥病人，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，催產(chǎn)素組改善PANSS陽(yáng)性癥狀因子分與安慰劑組無顯著差異【1】。Modabbernia等一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，給40例精神分裂癥病人隨機(jī)分配鼻內(nèi)噴霧催產(chǎn)素或安慰劑，治療8周發(fā)現(xiàn)，催產(chǎn)素組改善PANSS陽(yáng)性癥狀因子分比安慰劑組為好。最后，Gibson等報(bào)告，用催產(chǎn)素治療6周，顯著改善陽(yáng)性癥狀。長(zhǎng)期靜脈注射催產(chǎn)素，臨床上不可行；鼻內(nèi)噴霧催產(chǎn)素，國(guó)內(nèi)也沒有【1】。參考文獻(xiàn)1.CapuzziE,CaldiroliA,QuitadamobC,etal.Novelpharmacotherapytargetingthepositivesymptomsofschizophrenia.EXPERTOPINIONONPHARMACOTHERAPY,2023,24(14),1623–1648.2024年07月06日1586
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2024年05月08日1492
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王育紅主任醫(yī)師 清遠(yuǎn)市人民醫(yī)院 精神科 1．吸煙率：尼古丁能減輕精神分裂癥的某些認(rèn)知障礙，減輕激越或運(yùn)動(dòng)不能，故精神分裂癥的吸煙率是常人的近2倍（68%：35%），且比常人吸的更猛，從每只煙中吸取更多的尼古丁。但吸煙可產(chǎn)生多環(huán)芳香碳?xì)浠衔铮喹h(huán)芳香碳?xì)浠衔镎T導(dǎo)2E1酶，而誘導(dǎo)2E1酶與吸煙相關(guān)聯(lián)的癌癥危險(xiǎn)性相關(guān)聯(lián)。2．戒煙方法：⑴動(dòng)機(jī)會(huì)談技術(shù)能幫助病人嘗試戒煙；⑵尼古丁替代治療減輕戒煙癥狀；⑶安非他酮（樂孚亭）增加戒煙率，且不惡化精神病癥狀；⑷非典型抗精神病藥可減少病人的吸煙，氯氮平尤為如此。早期研究報(bào)告，某些病人換成氯氮平，就自發(fā)性減少吸煙或戒煙；最近一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，氯氮平對(duì)吸煙無任何重要影響。3.聯(lián)合療法增加戒煙率：⑴動(dòng)機(jī)會(huì)談技術(shù)聯(lián)合尼古丁替代治療；⑵動(dòng)機(jī)會(huì)談技術(shù)聯(lián)合安非他酮；⑶尼古丁替代治療聯(lián)合非典型抗精神病藥。2024年01月20日164
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師建國(guó)主任醫(yī)師 醫(yī)生集團(tuán)-廣東 線上診療科 ????當(dāng)罹患精神疾病的時(shí)候，到底是用藥好，還是只需要做心理治療就可以？精神科醫(yī)生和心理咨詢或心理治療師，一直像是兩派。前者是開藥的，后者用說話治療、心理上時(shí)常矮人一截。1、大腦破碎派：藥物治療“大腦破碎派”（精神科醫(yī)生）認(rèn)為，心理問題是因?yàn)榇竽X的機(jī)械零件故障，比如神經(jīng)突觸的化學(xué)物質(zhì)變化引起的。大腦破碎派的模型依賴的是幾個(gè)世紀(jì)以來的臨床醫(yī)學(xué)。病人身體痛苦，醫(yī)生要找病因，就像修一臺(tái)機(jī)器。比如，胸痛——可能是肋骨骨折、肺炎、心肌梗死或闌尾炎。他們強(qiáng)調(diào)，精神痛苦都是有生物學(xué)基礎(chǔ)的。比如，神經(jīng)突觸的化學(xué)失衡、大腦區(qū)域的異?；钴S或大小變化，或基因異常。疾病的核心病理。藥物治療相信應(yīng)該是大家最常遇到的治療的方式，自1952年第一款抗精神病藥物氯丙嗪誕生以來，抗精神病藥物已經(jīng)走過了71個(gè)春秋，其安全性和療效已經(jīng)得到了很好的驗(yàn)證。藥物治療的優(yōu)點(diǎn)主要在于簡(jiǎn)便，見效快。確實(shí)，精神藥物存在一些副作用，但這并不是精神藥物的專屬，我們?nèi)粘３缘暮芏嗨幬锒紩?huì)有潛在的副作用，我們只能權(quán)衡利弊進(jìn)行選擇。問題是，一直無法證明生物學(xué)物質(zhì)與情緒之間存在直接的因果鏈。不幸的是，許多推動(dòng)者采取了簡(jiǎn)單的回避方式。例如，精神病學(xué)家杰弗里·利伯曼博士(JefferyLieberman)，與14家制藥公司有關(guān)聯(lián)，并擁有自己的藥物專利，他說:“許多研究表明，突觸多巴胺和谷氨酸水平過高會(huì)導(dǎo)致精神病癥狀?！?Lieberman＆First,2018)。與此形成對(duì)比的是，Hengartner和Moncrieff在沒有制藥公司贊助的情況下(Hengartner＆Moncrieff,2018)，以及塔夫茨大學(xué)精神科醫(yī)生、教授羅納德·派斯(RonaldPies)指出:“……化學(xué)失衡被一些制藥公司大力宣傳。它一直是種都市傳說，從來沒被見多見廣的精神科醫(yī)生認(rèn)真提出過?！?Pies,2011)。大腦掃描的結(jié)果呢？許多人在大腦不同部位的大小或活動(dòng)上存在差異。這些研究也沒有因果鏈，不能表明當(dāng)大腦不活躍或更小時(shí)，它就“壞了”。它們同樣可能只是精神疾病作用的結(jié)果，而不是原因。精神病與特定基因變異存在關(guān)聯(lián)。但是，僅僅與精神病有關(guān)的新發(fā)現(xiàn)的蛋白質(zhì)就有514種(Ganapathirajuetal.，2016)，且沒有哪一個(gè)單獨(dú)的基因是精神分裂癥的病因(Johnsonetal.，2017)。開處方可不是沒有重大風(fēng)險(xiǎn)的(Gupta＆Cahill,2016)。停藥后，情緒波動(dòng)、躁動(dòng)甚至自殺念頭都會(huì)增加，如果服用太快也不行(Fava＆Belaise,2018)。更糟糕的是，大腦會(huì)恢復(fù)到以前的功能水平，而藥物和ECT的一些負(fù)面?zhèn)s是永久性的(Wiswede等人，2014；Read等人，2019;Stroup＆Gray,2018)?？梢园岩钟粽系K這樣的比喻：生活的很多困擾，包括一些患者自己的性格基礎(chǔ)本身就是會(huì)產(chǎn)生抑郁情緒的，就如同一片會(huì)滋生雜草的沃土一樣，抗抑郁藥就像是除草劑。雖然除掉了草，但只要這個(gè)性格還在，那么藥一停雜草還會(huì)繼續(xù)長(zhǎng)出來。這就使得不少患者似乎根本就離不開藥了。藥物治療的優(yōu)勢(shì)是能較大限度的控制風(fēng)險(xiǎn)，較快地減輕或緩解癥狀，但“是藥三分毒”，劣勢(shì)是多少會(huì)有一些不良反應(yīng)。藥物治療雖然有效，但是從另一個(gè)角度講其實(shí)是拉遠(yuǎn)了患者與醫(yī)生之間的距離，一旦開始服藥，無論是醫(yī)生和患者都開始關(guān)注癥狀的改善和藥物的副作用上，而忽視了“在精神科領(lǐng)域里，任何一個(gè)癥狀背后都有其深刻的心理意義”這個(gè)特點(diǎn)。有效的精神科藥物治療需要個(gè)體化；除關(guān)注循證學(xué)證據(jù)等客觀信息外，也需要承認(rèn)并明確處理患者主觀意義及醫(yī)患關(guān)系背景在治療中扮演的角色。此時(shí)，治療的核心已經(jīng)從「按流程治病」轉(zhuǎn)向GordonPaul的靈魂拷問：「什么治療，由誰開展，在什么樣的治療背景下，對(duì)這位存在特定問題的患者最有效？」針對(duì)具體患者的最優(yōu)藥物治療決策站在客觀、主觀、關(guān)系層面的交叉點(diǎn)。開藥藝術(shù)的科學(xué)指的是一種臨床態(tài)度，由經(jīng)驗(yàn)所佐證的個(gè)體化治療原則所決定，重點(diǎn)是「如何開藥」而不是「開什么藥」。????2、交響樂派：心理咨詢和心理治療與此相反，“交響樂派”（心理咨詢和心理治療）認(rèn)為，痛苦是因?yàn)楸瘎〗?jīng)歷對(duì)正常運(yùn)轉(zhuǎn)的大腦心智的影響導(dǎo)致的，是整體而非局部的。與強(qiáng)調(diào)大腦局部生物學(xué)問題的腦破碎派相反，交響樂派優(yōu)先考慮“聯(lián)系”。你若問一個(gè)交響樂團(tuán)，到底是哪一個(gè)音樂家“演奏了音樂”，這有點(diǎn)荒謬。局部定位是值得懷疑的。就像我們學(xué)說話。早年學(xué)英語(yǔ)的人會(huì)堅(jiān)持說英語(yǔ)，早年學(xué)希臘語(yǔ)的人會(huì)堅(jiān)持說希臘語(yǔ)。改變母語(yǔ)，與改變情感一樣，是一件很困難的事情。童年逆境稱為我們這個(gè)時(shí)代未認(rèn)識(shí)到的”最大流行病“(N.Harris,2014)。交響樂治療（心理咨詢和心理治療）在精神障礙中的應(yīng)用歷史比藥物更長(zhǎng)，從弗洛伊德在19世紀(jì)80年代治療的癔癥患者安娜開始，心理治療已經(jīng)有100多年的歷史。心理治療的優(yōu)點(diǎn)在于效果更加穩(wěn)固和治療形式容易被人接受，缺點(diǎn)是耗時(shí)長(zhǎng)。在不斷的發(fā)展中衍生出精神分析，認(rèn)知行為療法，人本主義療法等多種治療流派。心理治療在某些精神障礙的診療領(lǐng)域已經(jīng)取得了不錯(cuò)的效果，不同的精神障礙也有推薦的心理治療方法。心理治療能更好的處理人際社會(huì)適應(yīng)、家庭關(guān)系、人格的重新塑造等方面的問題，劣勢(shì)是起效慢、時(shí)間長(zhǎng)，而且目前心理治療行業(yè)魚龍混雜，很難找到適合的心理治療師。交響樂治療（心理咨詢和心理治療）就科學(xué)有效嗎?答案是響亮的肯定(Barsness,2018;Cornelius,2014;Shedler,2011;Steinertetal.,2017)。Cochrane圖書館等無利益沖突團(tuán)隊(duì)的許多研究，包括個(gè)人和薈萃的分析，都證明了心理咨詢的長(zhǎng)期益處(Abbassetal.，2006)。哪怕是停止治療后，也不會(huì)像藥物治療一樣失效(Bateman＆Fonagy,2008;Bergstr?metal.，2018;Leichsenringetal.，2013)。令人印象深刻的是，不僅是抑郁癥和焦慮癥(Leichsenringetal.，2013)，甚至還有精神分裂癥(Bergstr?metal.，2018)和邊緣型人格障礙(Bateman＆Fonagy,2008)?？上?，不同的是，心理咨詢和心理治療缺乏對(duì)市場(chǎng)的滲透，缺乏財(cái)團(tuán)和政治支持。交響樂治療（心理咨詢和心理治療）好處是減少了藥物花費(fèi)、藥物副作用、住院治療、急診、電休克療法、永久性記憶損傷、自殺【一個(gè)人進(jìn)行一個(gè)完成自殺的經(jīng)濟(jì)成本，估計(jì)為1329553美元(Shepardetal.，2015)】。和其他輔助醫(yī)療費(fèi)用，還增加了重返工作、生活滿意度、朋友、成就感和愿望啊。最重要的是，交響樂療法的病人，病情好轉(zhuǎn)是終生的。這不是我一廂情愿的想法，這些在研究中得到了證實(shí)(Bateman＆Fonagy,2008;Bergstr?metal.，2018;Seikkulaetal.，2006)。交響樂治療（心理咨詢和心理治療），即使是密集的，從長(zhǎng)遠(yuǎn)來看也是具有成本效益的。交響樂治療（心理咨詢和心理治療）真的不只是輔助治療的角色。心理治療則是一個(gè)拉近醫(yī)生和患者間的關(guān)系的個(gè)性化的服務(wù)。通過一對(duì)一的深入交流，理解、共情、澄清患者的產(chǎn)生心理問題的實(shí)際原因。????3、我該怎么選擇呢？????精神科治療和心理咨詢或心理治療不可相互替代，了解大腦破碎派的藥物治療和交響樂派的心理咨詢和心理治療兩者的不同之后，你或許還是不清楚自己是需要去醫(yī)院藥物治療，還是去心理治療或心理咨詢？那么你可以問自己我的訴求是什么？????如果你想知道自己是不是生病了，或者自己生了什么病，是否應(yīng)該吃藥，那么你可以去醫(yī)院的精神科讓精神科醫(yī)生為你精神檢查和診斷一下。如果你想要紓解煩亂的情緒，表達(dá)內(nèi)心感受，或者想要自我提升和成長(zhǎng)，如解開心結(jié)、完善性格，那么你可以推開咨詢室的大門，與心理治療師或咨詢師共同面對(duì)真實(shí)的自己。有研究表明，心理治療和藥物治療都可以影響大腦功能，甚至都有改變基因的能力。藥物治療和心理治療，不存在哪個(gè)好、哪個(gè)不好的問題，而是哪個(gè)更適合的問題。精神障礙多為非特異性疾病，患者的情況千差萬別，治療方式自然各有千秋。就某個(gè)個(gè)體，可能藥物治療無效，或者心理治療無效，但絕不能由此推導(dǎo)出對(duì)其他人也無效。如果從自身經(jīng)歷出發(fā)，去勸告別人不能用藥物治療或者心理治療，是非常草率和危險(xiǎn)的。說了這么多，對(duì)于藥物治療和心理治療，并非是讓患者做一個(gè)單相選擇題！相反，精神疾病的治療從來都是一道多選題。我們不必執(zhí)著于某一種特定的治療方式，無論是藥物治療還是心理治療都可能對(duì)改善癥狀有幫助。那一般來講，目前是優(yōu)先考慮藥物治療，如果效果不好可以考慮心理治療或者藥物與心理聯(lián)合治療。藥物+心理治療的康復(fù)比例，比單一藥物治療的要高出17%，是更完善、成熟的治療方式。因?yàn)椋睦碇委熀退幬镏委熌軌虍a(chǎn)生協(xié)同作用，但需要注意的是，這一切都要在專業(yè)醫(yī)生的指導(dǎo)下進(jìn)行。參考資料：1.JohnThorCornelius，現(xiàn)任美國(guó)加州薩克拉門托精神分析學(xué)會(huì)主席，他的病人多為重癥。(2021)TwoPerspectivesofMentalDistress,PsychoanalyticInquiry,41:8,654-6722.比起精神科吃藥，心理咨詢真的只是輔助嗎？原創(chuàng)心理貓Pcat心理貓Pcat2023-06-1119:20發(fā)表于北京3.ADMONR,BLEICH-COHENM,WEIZMANTR,etal.Functionalandstructuralneuralindicesofriskaversioninobsessive-compulsivedisorder(OCD)[J].PsychiatryRes,2012,203(2-3):207-13.4.MasS,PagerolsM,GassóP,OrtizA,RodriguezN,MorerA,PlanaMT,LafuenteA,LazaroL.RoleofGAD2andHTR1Bgenesinearly-onsetobsessive-compulsivedisorder:resultsfromtransmissiondisequilibriumstudy.GenesBrainBehavior,2014,13(4):409-417.5.KingI,ShapiroY.Learningthe“ScienceoftheArtofPrescribing“:FromEvidence-basedAlgorithmstoIndividualizedMedicineinPsychiatricCare.JPsychiatrPract.2022Sep1;28(5):409-420.doi:10.1097/PRA.0000000000000651.PMID:36074111.6.心理咨詢可以代替吃藥嗎？昭陽(yáng)醫(yī)生昭陽(yáng)醫(yī)生+2022-09-0821:00發(fā)表于廣東7.到底該選擇心理咨詢，還是精神科治療？一篇文章為你解答新羅巖山2022-11-2219:41發(fā)表于福建2023年06月12日72
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鐘華清副主任醫(yī)師 廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院 精神科 我曾經(jīng)有一位精神分裂癥患者，在高中準(zhǔn)備高考時(shí)出現(xiàn)了幻聽，總感到有人想害他，后經(jīng)確診為精神分裂癥。經(jīng)過五年的治療，該患者已經(jīng)可以正常地參加工作了。他的治療成功的原因主要有三點(diǎn)。首先，他堅(jiān)持服藥，因?yàn)榫穹至寻Y需要長(zhǎng)期服藥，停藥容易導(dǎo)致病情復(fù)發(fā)。其次，他病情出現(xiàn)波動(dòng)時(shí)及時(shí)聯(lián)系醫(yī)生，以便得到適當(dāng)?shù)闹委熀驼{(diào)整藥物劑量。第三，他在治療期間通過做家務(wù)勞動(dòng)等方式進(jìn)行身體和智力上的鍛煉，幫助恢復(fù)大腦功能。因此，我建議精神分裂癥患者一定要堅(jiān)持服藥、及時(shí)聯(lián)系醫(yī)生、并進(jìn)行一些適當(dāng)?shù)纳眢w和智力活動(dòng)，以促進(jìn)病情的穩(wěn)定和康復(fù)。2023年04月15日642
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2023年04月11日59
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精神分裂癥相關(guān)科普號(hào)
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