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喻東山主任醫(yī)師 馬鞍山市精神病醫(yī)院 精神科 ??姜黃素有可能輔助治療精神分裂癥基礎(chǔ)試驗(yàn)表明，姜黃素對(duì)精神分裂癥有益，但未見(jiàn)到相應(yīng)的臨床報(bào)道。（一）機(jī)制⒈抗多巴胺能：在前額皮質(zhì)，磷脂酶A2能提高磷脂代謝，降低多巴胺能活性。姜黃素恢復(fù)磷脂酶A2表達(dá)，降低多巴胺能活性，有可能抗精神病。2.抗谷氨酸能：谷氨酸能傳導(dǎo)亢進(jìn)→激動(dòng)N-甲基-D-天門冬氨酸（NMDA）受體→鈣離子內(nèi)流↑→神經(jīng)興奮性中毒→細(xì)胞凋亡；姜黃素降低了谷氨酸積累→NMDA受體引起的鈣離子內(nèi)流↓→神經(jīng)興奮性中毒↓→細(xì)胞凋亡↓【6021】。⒊抗氧化：四氧化三鐵→細(xì)胞興奮性↑→活性氧↑→氧化應(yīng)激→線粒體功能損害。姜黃素則降低四氧化三鐵引起的細(xì)胞興奮性→活性氧↓→氧化應(yīng)激↓→線粒體功能損害↓。⒋抗炎癥：姜黃素能將極化（靜止?fàn)顟B(tài)）的炎癥基因轉(zhuǎn)化成抗炎模式（激活狀態(tài)）【6021】，發(fā)揮抗炎作用。⒌其他：（1）保護(hù)神經(jīng)：姜黃素恢復(fù)磷脂酶A2的表達(dá)，增加前額皮質(zhì)大腦膜的柔韌性，減輕液體撞擊所致的腦損傷，保護(hù)神經(jīng)。（2）營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)：精神分裂癥降低外周腦衍生的促神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）水平，盡管BDNF水平與精神分裂癥的嚴(yán)重度無(wú)關(guān)聯(lián)。但姜黃素升高海馬BDNF水平，可能營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)。?㈡姜黃素沖劑（姜之寶Teeind）用法1現(xiàn)有適應(yīng)癥：加速酒精分解，緩解醉酒帶來(lái)的頭暈、頭痛、惡心、嘔吐等宿醉癥狀。⒈規(guī)格：?3g/袋，10袋/盒⒉成人用法：??3g/早，3g/晚⒊慎用人群：（1）肝臟疾病或膽結(jié)石；（2）孕婦、哺乳期婦女；（3）兒童慎用。⒋.禁用：姜黃素過(guò)敏者。姜黃中姜黃素的含量大約在3%～6%；而生姜并不含有姜黃素，不能提供姜黃素相關(guān)的健康效益。參考文獻(xiàn)?6021.?RabieeR，?HooshiarSH，?GhaderiA，etal.Schizophrenia,Curcuminand?MinimizingSideEfectsof?AntipsychoticDrugs:PossibleMechanisms.NeurochemicalResearch,2023,48:713–724.2024年12月20日
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張慶彬副主任醫(yī)師 醫(yī)生集團(tuán)-廣東 心理咨詢科 KarTX能否掀起精神分裂癥治療革命？2022年8月8日，制藥公司KarunaTherapeutics宣布，其研發(fā)的新型抗精神分裂癥藥物KarXT（xanomeline-trospium）通過(guò)了III期臨床試驗(yàn)EMERGENT-2。公司將于2023年中向美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）提交新藥上市申請(qǐng)。若能獲批，KarXT將成為首個(gè)通過(guò)作用于毒蕈堿型乙酰膽堿受體治療精神分裂癥的藥物。01研發(fā)背景精神分裂癥是一種影響人思維、感知和行為的慢性疾病，其陽(yáng)性癥狀包括幻覺(jué)、妄想等，陰性癥狀表現(xiàn)為情感淡漠，意志力弱等。全球2100萬(wàn)患者中，只有十分之一具有獨(dú)立生活能力，而且他們的預(yù)期壽命較健康人也會(huì)短10-20年。目前，臨床一線主要采用利培酮等抗精神病藥物，抑制多巴胺D2受體和5-HT2A受體以治療精神分裂癥，但這些療法對(duì)20-33%的患者無(wú)效。加上會(huì)引發(fā)錐體外系癥狀、增重、代謝紊亂等嚴(yán)重的副反應(yīng)，服藥患者的依從性通常較差，高達(dá)74%患者會(huì)在服藥18個(gè)月后停藥，引起病情復(fù)發(fā)等不良后果。為了解決這些問(wèn)題，2009年成立于波士頓的新藥研發(fā)公司KarunaTherapeutics決定另辟蹊徑，力圖從毒蕈堿型乙酰膽堿受體入手治療精神分裂癥。在其研發(fā)管線的5種候選藥物中，KarXT率先進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。02藥物組成KarXT的有效成分為占諾美林（xanomeline）和曲司氯銨（trospium）兩種分子，前者是M1和M4型毒蕈堿受體的激動(dòng)劑，后者為作用于外周的毒蕈堿受體拮抗劑。研究表明，M1和M4受體參與到了精神分裂癥的病理生理學(xué)機(jī)制中。在兩項(xiàng)小型臨床試驗(yàn)中，占諾美林可有效減輕精神分裂癥和阿爾茨海默病患者的精神癥狀。但由于外周的M受體被激活，該藥也會(huì)劑量依賴性地引發(fā)惡心、嘔吐、盜汗、腹瀉、多涎等副作用。這一缺點(diǎn)阻礙了它的后續(xù)開(kāi)發(fā)。幸好，曲司氯銨的問(wèn)世挽回了局面，它是一種已在美國(guó)和歐盟上市的全M受體拮抗劑，可用于治療膀胱過(guò)度活動(dòng)癥。強(qiáng)極性的季銨鹽結(jié)構(gòu)使其難以穿透血腦屏障進(jìn)入大腦，因而可以僅抑制外周的M受體，在不影響占諾美林藥效的情況下減輕副作用。在健康志愿者中開(kāi)展的I期試驗(yàn)表明，攝入曲司氯銨后，占諾美林導(dǎo)致的不良反應(yīng)數(shù)下降了50%。據(jù)此，Karuna將二者結(jié)合發(fā)明了KarXT，試圖在控制副反應(yīng)的情況下，激活中樞神經(jīng)系統(tǒng)的M1和M4受體來(lái)治療精神分裂癥。03臨床試驗(yàn)2018年9月，KarXT在182名患者中開(kāi)展了II期臨床試驗(yàn)EMERGENT-1。治療組90名患者每天兩次服用50mg占諾美林和20mg曲司氯銨（后分別增加至125mg和30mg）。試驗(yàn)采用陽(yáng)性和陰性精神癥狀評(píng)定量表（PositiveandNegativeSyndromeScale，PANSS）總分（30-210之間，分?jǐn)?shù)越高癥狀越嚴(yán)重）變化作為主要終點(diǎn)，PANSS子項(xiàng)和臨床總體印象量表（ClinicalGlobalImpression–Severity，CGI-S）評(píng)分（1-7之間，分?jǐn)?shù)越高病情越重）等指標(biāo)作為次要終點(diǎn)。五周后，KarTX治療組的PANSS分?jǐn)?shù)在97.7的基礎(chǔ)上降低了17.4分，顯著優(yōu)于安慰劑組（下降5.9分），達(dá)到了主要和次要臨床終點(diǎn)。試驗(yàn)中治療組和安慰劑組不良反應(yīng)的發(fā)生率分別為54%和43%。EMERGENT-1試驗(yàn)結(jié)果Brannan,StephenK.,etal.“Muscariniccholinergicreceptoragonistandperipheralantagonistforschizophrenia.“NewEnglandJournalofMedicine384.8(2021):717-726.2020年12月，Karuna啟動(dòng)了III期臨床試驗(yàn)EMERGENT-2。該試驗(yàn)共招募252名成年精神分裂癥患者，并將他們按1:1隨機(jī)分入治療組和安慰劑組，連續(xù)五周每天服藥兩次。其中，治療組頭兩天每次服藥劑量為50mg占諾美林和20mg曲司氯銨，隨后前者劑量加倍，第八天起根據(jù)被試者耐受度劑量或分別增加至125mg與30mg。試驗(yàn)主要臨床終點(diǎn)仍為PANSS分?jǐn)?shù)變化，次要終點(diǎn)以三項(xiàng)PANSS子分?jǐn)?shù)變化量為主。8月8日，Karuna宣布了EMERGENT-2的結(jié)果：與PANSS下降11.6的安慰劑組相比，KarXT治療組得分下降21.2，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性（p，達(dá)到了上述主要與次要臨床終點(diǎn)；KarTX自第二周開(kāi)始起效，且療效維持到試驗(yàn)終止；實(shí)驗(yàn)過(guò)程中兩組被試不良反應(yīng)的發(fā)生率基本相同，患者對(duì)KarTX耐受性良好。EMERGENT-1試驗(yàn)結(jié)果Karuna基于以上結(jié)果，Karuna將繼續(xù)開(kāi)展EMERGENT-3、EMERGENT-4和EMERGENT-5三項(xiàng)III期試驗(yàn)，進(jìn)一步研究KarTX的長(zhǎng)期藥效、安全性與耐受性。若進(jìn)展順利，公司將于2023年中向FDA提交新藥申請(qǐng)。04市場(chǎng)前景Karuna公司CEO斯蒂夫·保羅（StevePaul）認(rèn)為，KarTX全新的作用機(jī)制將打破50多年來(lái)的僵局，開(kāi)創(chuàng)抗精分藥物的新門類，惠及全球2100萬(wàn)患者。但也有分析人士認(rèn)為，在當(dāng)前非典型抗精神病藥物及其仿制藥主宰市場(chǎng)的局面下，單獨(dú)使用KarTX很難成為一線用藥。在阿立哌唑、利培酮等仿制藥低廉價(jià)格的競(jìng)爭(zhēng)下，KarTX的市場(chǎng)潛力可能會(huì)被過(guò)高的藥價(jià)壓制。除單用外，Karuna也在開(kāi)展相關(guān)III期試驗(yàn)，探索KarTX作為輔助療法治療對(duì)現(xiàn)有藥物不敏感的精神分裂癥患者。這樣一來(lái)，KarTX將能與抗精神病藥物組合使用，避開(kāi)了與它們直接競(jìng)爭(zhēng)，有助于其在市場(chǎng)中站穩(wěn)腳跟。雖然神經(jīng)分泌生物科學(xué)公司（NeurocrineBiosciences）研發(fā)的纈苯那嗪（Ingrezza）和阿卡迪亞制藥（ACADIAPharmaceuticals）研發(fā)的Nuplazid兩款藥物也有望在2025年第四季度于美國(guó)作為抗精神分裂癥輔助療法上市，但預(yù)期提前一個(gè)季度上市的KarTX或能搶得首發(fā)優(yōu)勢(shì)。參考資料KarunaTherapeuticsPressReleas:KarunaTherapeuticsAnnouncesPositiveResultsfromPhase3EMERGENT-2TrialofKarXTinSchizophreniahttps://investors.karunatx.com/news-releases/news-release-details/karuna-therapeutics-announces-positive-results-phase-3-emergentBrannan,StephenK.,etal.“Muscariniccholinergicreceptoragonistandperipheralantagonistforschizophrenia.“NewEnglandJournalofMedicine384.8(2021):717-726.ThePharmaLetter:Karuna’sKarXTcouldhaveamajorcompetitiveedgeforschizophreniatreatment,saysanalysthttps://www.thepharmaletter.com/article/karuna-s-karxt-could-have-a-major-competitive-edge-for-schizophrenia-treatment-says-analyst2022年09月19日2603
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張慶彬副主任醫(yī)師 醫(yī)生集團(tuán)-廣東 心理咨詢科 抗精神病藥劑量越高，體重增加越嚴(yán)重？——針對(duì)17種抗精神病藥的量效meta分析 關(guān)鍵詞：抗精神病藥 體重增加 量效關(guān)系 meta分析 醫(yī)脈通：本項(xiàng)納入97項(xiàng)研究，共333個(gè)治療組的meta分析顯示，針對(duì)急性加重的精神分裂癥患者，氨磺必利、阿立哌唑、依匹哌唑、卡利拉嗪、氟哌啶醇、盧美哌隆、魯拉西酮導(dǎo)致體重增加的效應(yīng)相對(duì)溫和（所有劑量下的平均差均≤1kg），而其他抗精神病藥的增重效應(yīng)則相對(duì)嚴(yán)重。 量效關(guān)系方面，大部分抗精神病藥（如氟哌啶醇、魯拉西酮、利培酮）的劑量與增重效應(yīng)呈雙曲線關(guān)系，劑量較高時(shí)達(dá)到平臺(tái)而不再顯著加劇；阿立哌唑、奧氮平、帕利哌酮的劑量與增重效應(yīng)的關(guān)系呈單調(diào)線性增加，在研究劑量下始終未達(dá)到平臺(tái)；喹硫平、齊拉西酮呈鐘形曲線，增重效應(yīng)的峰值出現(xiàn)在中等劑量，高劑量時(shí)的增重效應(yīng)反而較輕。 基于上述結(jié)果，抗精神病藥不僅在增重效應(yīng)的強(qiáng)弱上存在顯著差異，劑量與增重效應(yīng)的關(guān)系模式同樣需要區(qū)別對(duì)待。無(wú)論如何，臨床使用抗精神病藥時(shí)應(yīng)及早監(jiān)測(cè)體重增加。 體重增加是抗精神病藥最常見(jiàn)的副作用之一，與一系列軀體疾病風(fēng)險(xiǎn)的升高顯著相關(guān)。眾所周知，不同抗精神病藥的增重效應(yīng)存在很大的差異；然而對(duì)于具體某一種藥物而言，劑量與增重效應(yīng)之間存在何種關(guān)系，目前尚不十分清楚。 抗精神病藥劑量與增重效應(yīng)的關(guān)系存在多種可能性：1. 單調(diào)線性增加：劑量越高，體重增加越嚴(yán)重，常規(guī)劑量下未達(dá)到平臺(tái)；2. 雙曲線：劑量到達(dá)某個(gè)平臺(tái)后，增重效應(yīng)不再加?。?. 鐘形曲線：高劑量下的增重效應(yīng)反而較低劑量時(shí)弱。有必要對(duì)現(xiàn)有的高質(zhì)量證據(jù)進(jìn)行匯總分析，以確認(rèn)或澄清上述可能性，尤其是不同抗精神病藥之間的差異。 研究簡(jiǎn)介： 在這一背景下，慕尼黑工業(yè)大學(xué)Hui Wu等開(kāi)展了一項(xiàng)針對(duì)隨機(jī)對(duì)照研究的one-stage量效meta分析，旨在評(píng)估抗精神病藥劑量與體重增加副作用傾向的相關(guān)性。該研究2月8日在線發(fā)表于Schizophr Bull.（影響因子 9.306）。 本項(xiàng)meta分析遵循PRISMA聲明開(kāi)展，納入了所有采用固定劑量設(shè)計(jì)、比較抗精神病藥與安慰劑或同種藥物不同劑量治療成人精神分裂癥/分裂情感性障礙患者的隨機(jī)對(duì)照研究，基本覆蓋了市面上全部主流抗精神病藥，包括口服劑型及長(zhǎng)效針劑。針對(duì)穩(wěn)定期患者的維持治療未被納入。研究者指出，出于對(duì)研究質(zhì)量的顧慮，本項(xiàng)meta分析未納入來(lái)自中國(guó)大陸的研究。 本項(xiàng)meta分析的主要轉(zhuǎn)歸指標(biāo)為基線至研究終點(diǎn)的平均體重變化，使用平均差（MD）表示；次要轉(zhuǎn)歸指標(biāo)為研究終點(diǎn)體重較基線顯著增加（如≥7%）的患者數(shù)量，使用比值比（OR）表示。研究者還開(kāi)展了一系列亞組及敏感性分析。具體研究設(shè)計(jì)及統(tǒng)計(jì)學(xué)方法詳見(jiàn)原始文獻(xiàn)，見(jiàn)文末文獻(xiàn)索引。 研究結(jié)果： 本項(xiàng)meta分析共納入了97項(xiàng)研究，共333個(gè)治療組、36 326名患者。這些研究的中位時(shí)長(zhǎng)為6周（4-26周），患者基線時(shí)已存在超重，中位體重指數(shù)26.7kg/m2（四分位距25.6kg/m2, 28.5kg/m2）。偏倚風(fēng)險(xiǎn)低、中、高的研究數(shù)量分別為66項(xiàng)、25項(xiàng)、6項(xiàng)。針對(duì)主要轉(zhuǎn)歸的發(fā)現(xiàn)如下： 慢性精神分裂癥患者急性加重 圖1 由左至右：氨磺必利，阿立哌唑，阿塞那平，依匹哌唑 點(diǎn)狀線表示置信區(qū)間；下同 氨磺必利：一項(xiàng)為期4周的劑量探索研究（n=241）對(duì)氨磺必利100、400、800、1200mg/d進(jìn)行了比較。分析顯示，氨磺必利組的體重增加幾乎可以忽略不計(jì)（最大MD 0.14kg），曲線近乎與橫軸重合。 阿立哌唑：共10項(xiàng)研究（n=2 694），含2項(xiàng)長(zhǎng)效針劑研究，劑量范圍2-30mg/d，研究時(shí)長(zhǎng)4-12周。分析顯示，阿立哌唑的劑量與增重效應(yīng)呈線性關(guān)系，10mg/d之前增重效應(yīng)升高較快，10mg/d之后升高較慢但仍在升高。然而，即使劑量達(dá)到30mg/d，體重增加的幅度也不大（MD 0.97kg）。 阿塞那平：共5項(xiàng)研究（n=1 775），時(shí)長(zhǎng)均為6周，劑量范圍5-20mg/d。分析顯示，阿塞那平劑量約為10mg/d時(shí)，增重效應(yīng)達(dá)到平臺(tái)（MD 1.5kg, P＜0.01）。 依匹哌唑：共4項(xiàng)研究（n=2 069），時(shí)長(zhǎng)均為6周，劑量范圍0.25-5mg/d。分析顯示，依匹哌唑劑量約為2mg/d時(shí)，增重效應(yīng)達(dá)到平臺(tái)（MD 1.06kg, P＜0.01）。 圖2 由左至右：卡利拉嗪，氯氮平，氟哌啶醇，伊潘立酮 卡利拉嗪：共4項(xiàng)研究（n=1 874），時(shí)長(zhǎng)均為6周，劑量范圍1.5-9mg/d。分析顯示，卡利拉嗪劑量約為4mg/d時(shí)，增重效應(yīng)達(dá)到平臺(tái)（MD 0.62kg, P＜0.01）。 氯氮平：一項(xiàng)為期16周的研究（n=43）對(duì)氯氮平100、300、600mg/d進(jìn)行了比較，受試者為難治性患者。分析顯示，氯氮平的劑量與增重效應(yīng)呈線性關(guān)系。然而，由于樣本量小及數(shù)據(jù)有限，置信區(qū)間很寬，量效關(guān)系無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性意義（P=0.25）。該研究中，體重增加的最大MD為3.75kg。 氟哌啶醇：共12項(xiàng)研究，時(shí)長(zhǎng)4-8周（中位6周），劑量范圍4-20mg/d。分析顯示，氟哌啶醇劑量為8mg/d時(shí)，增重效應(yīng)達(dá)到平臺(tái)（MD 0.73kg, P＜0.01）。 伊潘立酮：共4項(xiàng)研究，時(shí)長(zhǎng)4周或6周，劑量范圍4-24mg/d。分析顯示，伊潘立酮?jiǎng)┝考s為12mg/d時(shí)，增重效應(yīng)達(dá)到平臺(tái)（MD 2.26kg, P＜0.01），且置信區(qū)間較窄。 圖3 由左至右：盧美哌隆，魯拉西酮，奧氮平，帕利哌酮 盧美哌?。汗?項(xiàng)研究（n=1 093），時(shí)長(zhǎng)4-6周，劑量范圍20-120mg/d。分析顯示，安慰劑組受試者出現(xiàn)了顯著的體重增加（0.83-1.82kg），盧美哌隆與安慰劑組差異不大，體重增加的最大MD為0.65kg，未發(fā)現(xiàn)顯著的量效關(guān)系（P=0.27）。 魯拉西酮：共9項(xiàng)研究（n=3 124），時(shí)長(zhǎng)均為6周，劑量范圍20-160mg/d。分析顯示，魯拉西酮?jiǎng)┝繛?0mg/d時(shí)，增重效應(yīng)達(dá)到平臺(tái)（MD 0.51kg, P＜0.01）。 奧氮平：共16項(xiàng)研究（n=3 575），包括1項(xiàng)長(zhǎng)效針劑研究，時(shí)長(zhǎng)4-8周（中位6周），劑量范圍1-40mg/d。分析顯示，直至最高劑量40mg/d，增重效應(yīng)仍未達(dá)到平臺(tái)（P＜0.01），此時(shí)的MD為3.62kg。然而，劑量超過(guò)10mg/d時(shí)的曲線斜率較前減小，提示增重效應(yīng)加劇的速度放緩；20mg/d之后的曲線置信區(qū)間很寬，原因在于此區(qū)間只有一項(xiàng)符合入組標(biāo)準(zhǔn)的研究。 帕利哌酮：共10項(xiàng)研究（n=3 577），包括4項(xiàng)長(zhǎng)效針劑研究，時(shí)長(zhǎng)6-13周（中位6周），劑量范圍1.5-15mg/d。分析顯示，直到入組研究中的最高劑量15mg/d，體重增加仍未達(dá)到明顯的平臺(tái)（P＜0.01），此時(shí)的MD為1.95kg。 圖4 由左至右：喹硫平，利培酮，舍吲哚，齊拉西酮 喹硫平：共7項(xiàng)研究（n=2 336），包括速釋及緩釋劑型，時(shí)長(zhǎng)6-8周，劑量范圍75-1200mg/d；高于1000mg/d的兩項(xiàng)研究的受試者均為難治性患者。分析顯示，喹硫平劑量與增重效應(yīng)的關(guān)系接近鐘形曲線，劑量約為600mg/d時(shí)的體重增加最顯著（MD 1.48kg, P＜0.01）。 利培酮：共17項(xiàng)研究（n=5 244），包括4項(xiàng)長(zhǎng)效針劑研究，時(shí)長(zhǎng)4-12周（中位6周），劑量范圍2-16mg/d。分析顯示，利培酮?jiǎng)┝考s為5mg/d時(shí)，增重效應(yīng)達(dá)到平臺(tái)（MD 1.82kg, P＜0.01）。 舍吲哚：共3項(xiàng)研究（n=712），時(shí)長(zhǎng)6周或8周，劑量范圍12-24mg/d。分析顯示，舍吲哚劑量與增重效應(yīng)的關(guān)系接近鐘形曲線，17mg/d時(shí)的增重效應(yīng)最顯著（MD 3.49kg, P＜0.01）。 齊拉西酮：共9項(xiàng)研究（n=599），劑量范圍很廣（4、10、40、60、120、200、320mg/d），但只有2項(xiàng)研究（n=599）提供了可供meta分析的80-160mg/d數(shù)據(jù)，時(shí)長(zhǎng)分別為4周和6周。分析顯示，齊拉西酮?jiǎng)┝颗c增重效應(yīng)的關(guān)系接近鐘形曲線，劑量約為80mg/d時(shí)增重效應(yīng)最顯著（MD 1.24kg, P=0.02）。 佐替平：僅一項(xiàng)研究、一個(gè)治療組（300mg/d），無(wú)法計(jì)算量效關(guān)系。 以陰性癥狀為主的患者 圖5 由左至右：氨磺必利，奧氮平 氨磺必利：共3項(xiàng)研究（n=482），時(shí)長(zhǎng)分別為12周（1項(xiàng)）和26周（2項(xiàng)），劑量范圍50-150mg/d。分析顯示，氨磺必利的劑量與體重增加傾向呈單調(diào)線性關(guān)系，150mg/d時(shí)的體重增加最顯著（MD 2.67kg, P＜0.01）。值得注意的是，所有研究中的安慰劑組受試者體重均較基線下降，平均幅度0.2-1.98kg。 奧氮平：僅一項(xiàng)研究（n=173），時(shí)長(zhǎng)26周，包括5mg/d和20mg/d兩個(gè)劑量。分析顯示，奧氮平劑量約為9mg/d時(shí)，體重增加達(dá)到平臺(tái)且幅度較大（MD 5.8kg, P＜0.01），但置信區(qū)間較寬。 針對(duì)次要轉(zhuǎn)歸的發(fā)現(xiàn)與主要轉(zhuǎn)歸相似。各種敏感性分析的結(jié)果大致同主要分析。然而，如果僅分析真正意義上的劑量探索研究，氟哌啶醇劑量與體重增加傾向的關(guān)系則變?yōu)殓娦吻€，劑量約6mg/d時(shí)的增重效應(yīng)最顯著（MD 2.23kg）；對(duì)于一項(xiàng)短期（8周）研究而言，這一幅度很大。 氟哌啶醇、奧氮平、帕利哌酮、利培酮均有超過(guò)10項(xiàng)研究證據(jù)。分析顯示，奧氮平存在小研究現(xiàn)象，即小樣本量研究報(bào)告的增重效應(yīng)更強(qiáng)（P＜0.01）。氟哌啶醇（P=0.44）、帕利哌酮（P=0.63）、利培酮（P=0.72）均未發(fā)現(xiàn)這一現(xiàn)象。 結(jié)論： 基于上述結(jié)果，各種抗精神病藥的增重效應(yīng)與既往網(wǎng)絡(luò)meta分析的結(jié)果總體一致。針對(duì)急性加重患者，氨磺必利、阿立哌唑、依匹哌唑、卡利拉嗪、氟哌啶醇、盧美哌隆、魯拉西酮的增重效應(yīng)相對(duì)溫和（所有劑量下的平均差均≤1kg），而其他藥物的增重效應(yīng)則相對(duì)嚴(yán)重。 量效關(guān)系方面，大部分抗精神病藥（如氟哌啶醇、魯拉西酮、利培酮）的劑量與增重效應(yīng)呈雙曲線關(guān)系，劑量較高時(shí)達(dá)到平臺(tái)而不再顯著加??；阿立哌唑、奧氮平、帕利哌酮的劑量與增重效應(yīng)的關(guān)系呈單調(diào)線性增加，在研究劑量下始終未達(dá)到平臺(tái)；喹硫平、齊拉西酮呈鐘形曲線，增重效應(yīng)的峰值出現(xiàn)在中等劑量，高劑量時(shí)增重效應(yīng)反而較輕，可能與這些藥物的5-HT1A受體部分激動(dòng)效應(yīng)有關(guān)。 針對(duì)以陰性癥狀為主的患者，氨磺必利及奧氮平的增重效應(yīng)均較治療急性加重患者時(shí)更顯著。作者認(rèn)為，以陰性癥狀為主者的基線體重可能較低，進(jìn)而更容易受到藥物增重效應(yīng)的影響；此外，陰性癥狀的改善可能代償患者自我照料不佳及持續(xù)殘疾造成的低體重，此時(shí)的增重效應(yīng)帶有一定積極的色彩。 本項(xiàng)研究也存在一些局限性，如未使用血藥濃度及基因多態(tài)性等因素控制個(gè)體差異等。然而，本項(xiàng)研究的結(jié)果明確提示，抗精神病藥不僅在增重效應(yīng)的強(qiáng)弱上存在顯著差異，劑量與增重效應(yīng)的關(guān)系模式同樣需要區(qū)別對(duì)待。無(wú)論如何，臨床醫(yī)生務(wù)必需要牢記：使用抗精神病藥時(shí)應(yīng)及早監(jiān)測(cè)體重增加。（來(lái)源：醫(yī)脈通） 平度市人民醫(yī)院心理健康門診 心理咨詢范圍： 抑郁: ——情緒低落，苦悶，悲傷，無(wú)趣、無(wú)望、無(wú)助…… 焦慮：——郁悶，心神不寧，坐臥不安，來(lái)回踱步。 強(qiáng)迫：——反復(fù)多次想一件事或反復(fù)、重復(fù)做一個(gè)動(dòng)作或行為，為此而痛苦，難以自控。 恐懼：——因內(nèi)心懼怕而采取回避行為。 失眠：——睡不著，睡不好，多夢(mèng)，易醒，早醒，徹夜無(wú)眠。 暴食——飲食無(wú)規(guī)律，貪食 ，多食或不食。 煩躁——煩悶急躁，心中煩熱不安，急躁易怒，手足動(dòng)作或行為舉止躁動(dòng)不寧。 抑郁癥在線咨詢 抑郁癥電話咨詢 抑郁癥QQ咨詢 在線在線 抑郁癥心理門診 【張慶彬主任臨床咨詢范圍】 1、抑郁癥、雙相情感障礙。 2、焦慮癥、恐懼癥、社交恐懼癥、強(qiáng)迫癥、疑病癥、軀體形式障礙、創(chuàng)傷后應(yīng)急障礙等。 3、戀愛(ài)、婚姻、家庭、各種情感問(wèn)題。 4、升學(xué)、職場(chǎng)、各種壓力問(wèn)題。 平度市人民醫(yī)院 心理健康門診 張慶彬主任2022年02月19日877
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楊福中副主任醫(yī)師 上海市精神衛(wèi)生中心 精神科 研究速遞，美國(guó)精神病學(xué)雜志（2021年10月）刊登的文章： 美國(guó)退伍軍人精神分裂癥患者停止不同抗精神病藥物治療的差異 讓我們先了解一下這篇文章的內(nèi)容： 目前，我們所知道的抗精神病藥物的療效，通常來(lái)自于小樣本量的隨機(jī)臨床試驗(yàn)，參加研究的患者通常是經(jīng)過(guò)了“精挑細(xì)選”的，其實(shí)未必符合臨床實(shí)際情況。因此，隨機(jī)對(duì)照研究得出的研究結(jié)論并不一定適用于日常臨床實(shí)踐。 為了避免上述研究的缺點(diǎn)，研究者開(kāi)展了一個(gè)大樣本量的基于臨場(chǎng)實(shí)踐的觀察性研究（N=37，368），比較了美國(guó)退伍軍人精神分裂癥患者服用口服抗精神病藥物和長(zhǎng)效針劑抗精神病藥物的臨床療效和結(jié)局的差異，主要的療效和結(jié)局指標(biāo)是全因停藥率和精神科住院率，也就是比較口服抗精神病藥物和長(zhǎng)效抗精神病藥物針劑，治療精神分裂癥時(shí)候，在停藥率和住院率方面的差異。 通過(guò)來(lái)自于近3萬(wàn)8千名精神分裂癥患者數(shù)據(jù)進(jìn)行多因素回歸分析，研究者發(fā)現(xiàn)：和口服奧氮平相比較，口服氯氮平(風(fēng)險(xiǎn)比=0.43)、阿立哌唑長(zhǎng)效針劑(風(fēng)險(xiǎn)比=0.71)、帕立哌酮長(zhǎng)效針劑(風(fēng)險(xiǎn)比=0.76)、抗精神病藥多藥聯(lián)合用藥(風(fēng)險(xiǎn)比=0.77)和利培酮長(zhǎng)效針劑(風(fēng)險(xiǎn)比=0.91)能夠降低停藥率。 另外一方面，和口服奧氮平相比，口服第一代抗精神病藥物(風(fēng)險(xiǎn)比=1.16)、口服利培酮(風(fēng)險(xiǎn)比=1.15)、口服阿立哌唑(風(fēng)險(xiǎn)比=1.14)、口服齊拉西酮(風(fēng)險(xiǎn)比=1.13)和口服喹硫平(風(fēng)險(xiǎn)比=1.11)與，能夠顯著增加停藥風(fēng)險(xiǎn)。 就住院率而言，口服奧氮平，顯著降低了精神分裂癥患者的住院率或者和上述治療方法相當(dāng)。其中，和奧氮平相比較，奎硫平增加了精神分裂癥患者的精神科住院率，高達(dá)36%。 上述研究結(jié)果表明：1.氯氮平、長(zhǎng)效抗精神病藥物針劑以及多種抗精神病藥物聯(lián)合使用，較單一使用奧氮平，似乎能夠讓患者維持更長(zhǎng)的治療時(shí)間，也就是更長(zhǎng)的穩(wěn)定期。這說(shuō)明在美國(guó)退伍軍人精神分裂癥患者人群中，氯氮平，長(zhǎng)效抗精神病藥物針劑以及多種抗精神病藥物聯(lián)合使用，在精神分裂癥的臨場(chǎng)治療實(shí)踐中，被患者接其家屬的接受度可能更高，患者更愿意堅(jiān)持治療，從而維持病情穩(wěn)定?。。?楊福中醫(yī)生評(píng)價(jià)：這個(gè)研究發(fā)現(xiàn)2個(gè)有意思的問(wèn)題：同樣一種藥物（利培酮），長(zhǎng)效針劑的療效優(yōu)于口服藥物，并且，最有意思的地方在于，真實(shí)的臨床數(shù)據(jù)顯示，多種抗精神病藥物聯(lián)合使用，較單一使用奧氮平，具有更好的臨床接受度，使得患者能夠在更長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)堅(jiān)持服藥，從而維持病情穩(wěn)定。 這個(gè)結(jié)論和我們臨床上推廣的單一用藥似乎不一致，有悖于精神分裂癥治療指南的原則和精神，但卻是臨床事實(shí)，這非常值得我們思考。 在臨床實(shí)踐中，我們的確會(huì)聯(lián)合使用抗精神病藥物，例如：利培酮聯(lián)合使用喹硫平，利培酮聯(lián)合使用奧氮平，齊拉西酮聯(lián)合使用奧氮平，氨磺必利聯(lián)合使用奧氮平等等，這些看似不規(guī)范的使用，可能在某些特定的患者，會(huì)讓患者獲益，這值得我們研究和探討。 舉例來(lái)說(shuō)，如果某個(gè)精神分裂癥患者，當(dāng)利培酮用到4mg每天的劑量，就出現(xiàn)錐體外系不良反應(yīng)，并且癥狀也只是部分緩解，而使用20mg奧氮平又不能完全治療患者的陽(yáng)性癥狀，這個(gè)時(shí)候是否可以減少利培酮的劑量，并且聯(lián)用奧氮平，值得探討。 當(dāng)然，原則上我們還是應(yīng)該堅(jiān)持單一用藥的原則，例如嘗試氨磺必利，或者其它抗精神病藥物，但是如果嘗試了其它抗精神病藥物，并且單一用藥，療效不佳，可能合并使用抗精神病藥物，也不失為一種治療手段，正如哈弗南岸計(jì)劃，將聯(lián)合使用抗精神病藥物作為治療難治性精神分裂癥的治療選擇之一。 參考文獻(xiàn) Weiser M, Davis JM, Brown CH, Slade EP, Fang LJ, Medoff DR, Buchanan RW, Levi L, Davidson M, Kreyenbuhl J. Differences in Antipsychotic Treatment Discontinuation Among Veterans With Schizophrenia in the U.S. Department of Veterans Affairs. Am J Psychiatry. 2021 Oct 1;178(10):932-940. doi: 10.1176/appi.ajp.2020.20111657. Epub 2021 Jul 14. PMID: 34256606.2022年01月16日579
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潘惠萍主任醫(yī)師 浙江省立同德醫(yī)院 精神衛(wèi)生科 有吸煙習(xí)慣的精神分裂癥患者不占少數(shù)，甚至有研究表明，80％～90％的精神分裂癥患者有吸煙習(xí)慣，遠(yuǎn)高于其他類型的精神障礙患者（50％的吸煙率）以及普通人群（30％的吸煙率）。 和普通人一樣，患者可能感到無(wú)聊而吸煙又與他人無(wú)害，家人就會(huì)說(shuō)“隨他去吧”、“讓他抽吧”。但是，我們?nèi)孕枰獜?qiáng)調(diào)，吸煙有害健康，精神分裂癥患者要少抽煙，甚至要戒煙。最近發(fā)表的幾項(xiàng)研究進(jìn)一步明確了這一觀點(diǎn)。 吸煙有害健康 1.吸煙對(duì)軀體的危害：精神分裂癥與心血管疾病存在遺傳重疊，同時(shí)使用有代謝風(fēng)險(xiǎn)的抗精神病藥，再吸煙無(wú)疑于雪上加霜再加“霜”。并且，肺癌也是精神分裂癥患者死亡的重要原因。 2.吸煙對(duì)精神癥狀的影響：吸煙與精神分裂癥患者陽(yáng)性癥狀更重、軀體攻擊水平更高顯著相關(guān)，與首發(fā)精神病患者的失眠同樣顯著相關(guān)。可能與尼古丁的刺激效應(yīng)有關(guān)。 3.吸煙對(duì)抗精神病藥物療效的影響：吸煙可影響抗精神病藥的代謝，進(jìn)而影響藥物療效。例如，研究顯示，吸煙對(duì)氯氮平、奧氮平和阿塞那平的血藥濃度產(chǎn)生影響，使療效降低，與不吸煙患者相比可降低40%。 4.吸煙易引發(fā)火災(zāi)造成危險(xiǎn)：由于很多抗精神病藥本身有鎮(zhèn)靜作用，患者在吸煙放松的過(guò)程中可能不知不覺(jué)睡著了，很容易引發(fā)嚴(yán)重火災(zāi)；而患者在受到精神癥狀困擾時(shí)，火災(zāi)隱患尤為突出。 解疑答惑 對(duì)于精神分裂癥患者吸煙的問(wèn)題，我們?cè)诖肆信e幾個(gè)并做出解答： 1.吸煙能讓患者感覺(jué)更好？ 答：現(xiàn)有證據(jù)不一，大家眾說(shuō)紛紜，吸煙的獲益并不明確，但實(shí)際危害卻很明確，吸煙仍然弊大于利。 2.戒煙會(huì)不會(huì)讓患者暴躁？ 答：不會(huì)。戒煙不僅不會(huì)讓患者更暴躁，戒煙行為還能顯著減少院內(nèi)傷害事件發(fā)生，有大量研究可以證明這一觀點(diǎn)。同時(shí)研究也提請(qǐng)精神科機(jī)構(gòu)及政策決策者重視“減少吸煙有助于預(yù)防病房暴力”這一話題具有重要的公共衛(wèi)生意義。 3.換成電子煙行不行？ 答：近年來(lái)電子煙成為吸煙者的新寵，有研究顯示，7%的精神分裂癥患者正在使用電子煙。相比于傳統(tǒng)煙草，電子煙中的多環(huán)芳烴含量較低，多環(huán)芳烴是主要的CYP1A2誘導(dǎo)劑（與藥物代謝速率有關(guān)）。目前尚無(wú)推薦建議患者換用電子煙后抗精神病藥的用藥劑量應(yīng)如何調(diào)整，所以使用CYP1A2底物的患者在更換吸煙設(shè)備時(shí)更應(yīng)謹(jǐn)慎。 “我想吸煙怎么辦” 香煙是許多精神分裂癥患者日常生活的重要組成部分，有些精神分裂癥患者對(duì)香煙相當(dāng)癡迷，而香煙似乎已主宰了他們的日?；顒?dòng)，但應(yīng)明確吸煙對(duì)患者無(wú)益，吸煙并不是一種健康的消遣方式。 實(shí)際上，我們未嘗不能理解患者可能在生活中無(wú)聊吸煙“解悶”，感到無(wú)聊時(shí)怎么辦？ 讓生活充實(shí)起來(lái)！我們建議患者在工作生活、學(xué)習(xí)生活中保持良好的心態(tài)，多參加活動(dòng)，樹(shù)立自信心，培養(yǎng)更多的興趣愛(ài)好，遇到問(wèn)題及時(shí)進(jìn)行心理調(diào)整，需要時(shí)及時(shí)咨詢心理醫(yī)生。 而對(duì)于吸煙嚴(yán)重的患者，應(yīng)考慮使用血藥濃度不受顯著影響的藥物；對(duì)于已經(jīng)在使用某些受影響嚴(yán)重的藥物，吸煙量變化時(shí)應(yīng)酌情調(diào)整藥物劑量，保證藥效的充分發(fā)揮。 結(jié)語(yǔ) 縱然吸煙有害健康，但是突然戒煙或許會(huì)導(dǎo)致患者癥狀加重，在維持好的治療依從性的基礎(chǔ)上，可以適當(dāng)逐漸減量從而達(dá)到控制吸煙的效果。2019年09月12日3802
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石華孟主任醫(yī)師 上海國(guó)際醫(yī)學(xué)中心 精神科 目前，第二代抗精神病藥（SGA）被廣泛用于精神分裂癥及心境障礙的治療。盡管可供選擇的SGA越來(lái)越多，但現(xiàn)有藥物仍不能充分滿足臨床需求，而具有獨(dú)特作用機(jī)制的新藥有望為特定患者帶來(lái)希望。一項(xiàng)近期發(fā)表于Eur Neuropsychopharmacol.的綜述中，意大利博洛尼亞大學(xué)等機(jī)構(gòu)的研究者對(duì)最近幾年獲FDA批準(zhǔn)上市的三種SGA，即魯拉西酮、依匹哌唑（brexpiprazole）及卡利拉嗪（cariprazine），以及正處于FDA審批階段的新藥lumateperone的藥理學(xué)機(jī)制及證據(jù)進(jìn)行了回顧。以下簡(jiǎn)要介紹這些藥物的藥理學(xué)機(jī)制及其臨床亮點(diǎn)。魯拉西酮2010年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)魯拉西酮用于精神分裂癥急性期及維持期的治療；2013年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)該藥單藥或與鋰鹽/丙戊酸鹽聯(lián)用治療雙相 I 型抑郁。機(jī)制魯拉西酮藥理學(xué)機(jī)制的獨(dú)到之處在于，該藥可強(qiáng)效拮抗5-HT7受體，配合該藥的5-HT1A受體部分激動(dòng)效應(yīng)，具有改善認(rèn)知及抗抑郁的潛力。前臨床研究中，魯拉西酮的抗抑郁效應(yīng)在5-HT7受體敲除小鼠中未被觀察到，提示該藥的上述效應(yīng)可能經(jīng)由該受體介導(dǎo)。此外，魯拉西酮與5-HT2A受體及D2受體的親和力較高，而與膽堿能M1、組胺能H1、5-HT2C及腎上腺素能α1受體的親和力較低，提示該藥理論上較少導(dǎo)致外周及中樞抗膽堿能副作用、嗜睡、體重增加及低血壓。建議每晚服用魯拉西酮一次，以降低錐體外系反應(yīng)（EPS）及鎮(zhèn)靜風(fēng)險(xiǎn)。此外，魯拉西酮應(yīng)與餐同服，且食物熱量應(yīng)不低于350kcal，以改善其藥代動(dòng)力學(xué)指標(biāo)；與餐同服時(shí)，魯拉西酮的暴露量為空腹服藥時(shí)的2-3倍。臨床亮點(diǎn)2013年的《柳葉刀》抗精神病藥meta分析中，魯拉西酮位列15種藥物之中。該藥是所有藥物中誘發(fā)心電圖異常風(fēng)險(xiǎn)最低的，也是僅有的三種對(duì)體重影響與安慰劑相當(dāng)?shù)乃幬铮韮煞N為氟哌啶醇及齊拉西酮）?；趥π柚螖?shù)（NNH），該藥的耐受性總體良好，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為嗜睡、靜坐不能、惡心、帕金森征及失眠。療效方面，魯拉西酮針對(duì)陽(yáng)性癥狀突出的患者，以及存在改善認(rèn)知及抑郁癥狀需求的患者可能有優(yōu)勢(shì)。此外，該藥的起始劑量落在推薦治療劑量范圍內(nèi)，因此可能無(wú)需滴定加量。然而，加量過(guò)程中發(fā)生靜坐不能及EPS的風(fēng)險(xiǎn)可能升高。此外，魯拉西酮也是心境障礙的重要治療藥物。例如，2018年CANMAT指南推薦魯拉西酮單用或與鋰鹽/丙戊酸鹽聯(lián)用，作為雙相抑郁急性發(fā)作的一線治療。事實(shí)上，魯拉西酮的這一適應(yīng)證獲批之前，市面上僅有喹硫平及奧氟合劑擁有此適應(yīng)證，而歐洲藥物管理局（EMA）僅批準(zhǔn)了喹硫平。魯拉西酮在雙相抑郁治療中的應(yīng)用與一種理論很好地契合——與單相抑郁有所不同，NE再攝取及5-HT1A受體效應(yīng)與雙相抑郁的核心損害密切相關(guān)。另外，初步證據(jù)顯示，治療伴混合特征的抑郁癥時(shí)，魯拉西酮療效及安全性良好。（延伸閱讀：羅舒達(dá)（鹽酸魯拉西酮片）獲國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市）依匹哌唑2015年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)依匹哌唑用于精神分裂癥急性期及維持期的治療；同年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)該藥與抗抑郁藥物聯(lián)用，作為抑郁癥的輔助治療手段。依匹哌唑的主要特點(diǎn)在于，該藥是5-HT1A及D2受體的部分激動(dòng)劑，針對(duì)兩種受體的親和力相仿；并且，該藥還可拮抗5-HT2A受體及腎上腺素能α1B/2C受體。相比于其「親戚」——第一種獲批上市的D2受體部分激動(dòng)劑阿立哌唑，依匹哌唑針對(duì)D2受體的內(nèi)在激動(dòng)活性較弱；這意味著相比于阿立哌唑，依匹哌唑?qū)е隆讣せ钚?yīng)」相關(guān)副作用的潛力較低，包括靜坐不能、失眠、不安及惡心等。依匹哌唑建議采用滴定加量的給藥方式，起始劑量為1mg/d，用于精神分裂癥患者時(shí)，第5-7天加量至2mg/d，第8天加量至4mg/d；用于抑郁癥患者時(shí)，建議以周為單位加量，推薦目標(biāo)劑量為2mg/d。臨床亮點(diǎn)（與下文卡利拉嗪一并討論）卡利拉嗪2015年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)卡利拉嗪用于精神分裂癥急性期及維持期的治療；同年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)該藥用于雙相 I 型相關(guān)躁狂或混合發(fā)作的急性期治療。卡利拉嗪的受體結(jié)合特點(diǎn)與阿立哌唑類似；其獨(dú)特之處在于，該藥是一種多巴胺D3/D2受體部分激動(dòng)劑，且與D3受體的親和力是D2受體的10倍。因此，卡利拉嗪在很低的劑量下即可獲得很高的D3受體占有率。拮抗D3受體具有促認(rèn)知、抗抑郁及改善精神分裂癥陰性癥狀的潛力；目前，絕大部分SGA針對(duì)D3受體的效應(yīng)較弱?？ɡ旱拇x產(chǎn)物，去甲卡利拉嗪及雙去甲卡利拉嗪，均具有與卡利拉嗪類似的藥理學(xué)活性，但后者的半衰期較長(zhǎng)（1-3周 vs. 2-4天）。因此，個(gè)體服藥后雙去甲卡利拉嗪的全身暴露量是卡利拉嗪的數(shù)倍。雙去甲卡利拉嗪的這一特點(diǎn)或有助于研發(fā)每周服藥一次的長(zhǎng)效口服劑型，此類劑型有助于改善治療依從性。從臨床角度出發(fā)，由于活性代謝產(chǎn)物的半衰期較長(zhǎng)，漏服一次卡利拉嗪所造成的受體占有率波動(dòng)可能較小，相比于半衰期短的藥物可視為優(yōu)勢(shì)。不好的方面是，半衰期長(zhǎng)也可能導(dǎo)致副作用持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)，甚至在停藥后仍存在。臨床亮點(diǎn)依匹哌唑、卡利拉嗪、阿立哌唑均屬于D2受體部分激動(dòng)劑，可通過(guò)部分激動(dòng)效應(yīng)模擬腦內(nèi)多巴胺能信號(hào)的自然張力，在獲取抗精神病藥療效的同時(shí)減少多巴胺能相關(guān)不良事件。上述三種藥物均為每天服用一次，但只有阿立哌唑針對(duì)精神分裂癥及躁狂的推薦維持劑量與推薦起始劑量相當(dāng)，進(jìn)而可能無(wú)需滴定加量；卡利拉嗪治療精神分裂癥時(shí)可能無(wú)需加量，但治療躁狂時(shí)需要加量；依匹哌唑治療精神分裂癥及抑郁癥時(shí)均需逐漸加量。三種藥物的安全性及耐受性均較為理想，用于精神分裂癥患者時(shí)體重增加、嗜睡及靜坐不能的NNH均＞10；但用于心境障礙時(shí)，靜坐不能可能較為常見(jiàn)。盡管副作用譜系類似，但三種藥物內(nèi)部比較時(shí)某些副作用的風(fēng)險(xiǎn)仍略有差別。例如，效應(yīng)由強(qiáng)到弱排列，體重增加：依匹哌唑＞阿立哌唑＞卡利拉嗪；嗜睡：阿立哌唑＞依匹哌唑＞卡利拉嗪；靜坐不能：卡利拉嗪＞阿立哌唑＞依匹哌唑。療效方面，針對(duì)動(dòng)物模型，依匹哌唑改善精神分裂癥認(rèn)知功能的療效可能優(yōu)于阿立哌唑，但仍需要開(kāi)展以認(rèn)知功能為主要轉(zhuǎn)歸指標(biāo)的臨床研究加以確認(rèn)。Meta分析顯示，依匹哌唑增效治療抑郁癥的療效與阿立哌唑相當(dāng)，但抗焦慮及鎮(zhèn)靜效應(yīng)更強(qiáng)?？ɡ横槍?duì)陰性癥狀的療效值得關(guān)注，有證據(jù)顯示其療效優(yōu)于利培酮，可能與其D3受體高親和力有關(guān)。Lumateperone是一種作用機(jī)制獨(dú)特的新型抗精神病藥，可同時(shí)選擇性地調(diào)節(jié)5-HT、多巴胺及谷氨酸能。2018年12月，Lumateperone的生產(chǎn)廠家向FDA提交的新藥上市申請(qǐng)被FDA接受；該藥精神分裂癥適應(yīng)證目前正在審批中，而針對(duì)雙相抑郁及癡呆相關(guān)激越的3期臨床研究正在進(jìn)行中。機(jī)制Lumateperone屬于高親和力的5-HT2A受體拮抗劑，與5-HT2A受體的親和力是D2受體的60倍。隨著劑量的升高，該藥開(kāi)始部分激動(dòng)突觸前膜的D2受體，拮抗突觸后的D2受體，且上述作用具有中腦邊緣及中腦皮質(zhì)的選擇性。此外，該藥還可抑制5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體（SERT），特異性地升高中腦邊緣NMDA GluN2B受體的磷酸化作用。因此，該藥在較低劑量下可改善睡眠，減輕激越及攻擊性，而在高劑量下則可發(fā)揮抗精神病及抗抑郁效應(yīng)。臨床研究中，lumateperone耐受性良好，運(yùn)動(dòng)紊亂、催乳素水平改變、體重增加、心血管代謝副作用方面的表現(xiàn)與安慰劑相當(dāng)。該藥的常見(jiàn)不良反應(yīng)為鎮(zhèn)靜/嗜睡，長(zhǎng)期安全性及耐受性數(shù)據(jù)有限。臨床亮點(diǎn)前臨床證據(jù)顯示，該藥針對(duì)抑郁癥狀、陰性癥狀及認(rèn)知損害的療效可能成為其亮點(diǎn)，且一系列抗精神病藥常見(jiàn)副作用的風(fēng)險(xiǎn)與安慰劑相當(dāng)。結(jié)語(yǔ)總而言之，現(xiàn)有抗精神病藥包括以上討論的新藥可謂各有特色，有望為特定患者（如伴有顯著認(rèn)知損害者）帶來(lái)超過(guò)其他藥物的獲益，但并無(wú)哪種藥物適合所有患者。臨床醫(yī)生應(yīng)了解不同藥物的特性，并將其與具體患者的特征相匹配，以實(shí)現(xiàn)患者獲益的最大化。2019年07月23日13671
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