腦炎

9歲的杭杭是一名三年級(jí)的小學(xué)生，媽媽為了給杭杭提升成績，開始上補(bǔ)習(xí)班，補(bǔ)習(xí)班的老師要求杭杭每天把學(xué)過的知識(shí)背給老師聽后才能下課回家，回家后作業(yè)完不成，背書背不下，每天都是夜里12點(diǎn)多才上床睡覺，杭杭?jí)毫O大，經(jīng)?？蕖＝Y(jié)果有一天晚上，媽媽發(fā)現(xiàn)有愣神、流口水的現(xiàn)象。此后開始有異常行為，表現(xiàn)為在學(xué)校摔一跤腳筋扭傷之后一直說腳后跟疼痛，一周后反應(yīng)不能下床，無法行走，一走就摔倒，整個(gè)人傻傻的，看事物模糊重影，甚至出現(xiàn)幻覺，咬桌子，大小便不自知的情況。此后又出現(xiàn)突然眨眼、口吐白沫癥狀，與家人溝通困難等情形，無奈之下，只能辦理休學(xué)，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院考慮癔癥、自身免疫性腦炎可能。對(duì)此，家長十分不解：孩子學(xué)習(xí)負(fù)擔(dān)重，可能會(huì)身體疲憊，可怎么會(huì)得腦炎？這樣的行為和表現(xiàn)，什么原因?qū)е碌模行У闹委煼椒?，能不能完全治愈？“自身免疫性腦炎（AE）于2005年被首次報(bào)道，泛指一類由自身免疫機(jī)制介導(dǎo)的腦炎，急性或亞急性起病，主要表現(xiàn)為癲癇發(fā)作、認(rèn)知障礙及精神癥狀等。它是人體自身的免疫系統(tǒng)出現(xiàn)紊亂，產(chǎn)生自身抗體，對(duì)大腦造成損傷而表現(xiàn)的一系列癥狀?！鄙虾５聺?jì)醫(yī)院小兒神經(jīng)科陳育才主任介紹?；颊咴谄鸩∏翱赡苡蓄愃聘忻暗那膀?qū)癥狀，如肌肉酸痛、耳鳴、打噴嚏、流涕等?；颊叱Ｔ诎l(fā)病1周至數(shù)周內(nèi)，逐漸出現(xiàn)記憶力下降、精神行為異常、癲癇發(fā)作等臨床表現(xiàn)。主要癥狀包括精神行為異常、認(rèn)知障礙、近事記憶力下降、癲癇發(fā)作、言語障礙、運(yùn)動(dòng)障礙、不自主運(yùn)動(dòng)、意識(shí)水平下降與昏迷、自主神經(jīng)功能障礙等。當(dāng)人體受到病毒或細(xì)菌等感染時(shí)，機(jī)體會(huì)產(chǎn)生相應(yīng)的免疫反應(yīng)，通過產(chǎn)生對(duì)應(yīng)的抗體來“抗擊”入侵者，但在免疫力下降，慢性炎癥，精神緊張和勞累過度等情況下免疫系統(tǒng)會(huì)發(fā)生錯(cuò)誤識(shí)別，識(shí)別自己，排除非己的能力下降，繼而產(chǎn)生自身抗體，攻擊大腦，從而引起自身免疫相關(guān)性腦炎。杭杭媽開始回憶杭杭的生病經(jīng)歷，2013年8月出生，8歲前時(shí)常腸胃不好，身高在同齡兒童中偏矮一些，總體上還是一個(gè)很乖的一個(gè)孩子。6歲的時(shí)候出現(xiàn)過一次雙眼上翻，不能行走，說話含糊不清，沒有持續(xù)很長時(shí)間就緩解了，所以家里人也沒太在意。上小學(xué)二年級(jí)（2022年11月）上學(xué)期的時(shí)候突然開始咳嗽，一去上學(xué)就開始咳嗽，等回家咳一會(huì)可以停止，當(dāng)時(shí)正趕上疫情，外出就醫(yī)比較難，于是在老家看了兩個(gè)月，沒有效果。去杭州看的中醫(yī)，吃了一段時(shí)間中藥后痊愈，這中間有一次說不出話。行為問題出現(xiàn)后，在2023年2月杭杭出現(xiàn)了自殘行為（打頭），往嘴里塞東西，不咀嚼，傻笑，打人，同時(shí)伴有可疑抽搐，表現(xiàn)為:行走不穩(wěn)，摔倒，面色蒼白，四肢僵直或軟，偶有抽動(dòng)，持續(xù)1-2min后好轉(zhuǎn)，醒后不能回憶，有發(fā)作性愣神，呼之不應(yīng)，抽搐及愣神為主的發(fā)作，每日發(fā)作1-2次，持續(xù)數(shù)分鐘至20min不等，伴近記憶力減退。至此杭杭從出現(xiàn)癥狀到考慮是自身免疫性腦炎已經(jīng)是過去了半年多的時(shí)間，在上海用上激素和人免疫球蛋白聯(lián)合沖擊，每月1次，這樣沖擊治療幾次，杭杭情緒和行為問題改善很多。過一段時(shí)間后杭杭又出現(xiàn)了倒退，不愿意去學(xué)校，睡眠差，腿疼、腳疼、肚子疼，各種軀體的不適感。2023年8月去北京天壇就診，檢查全外顯及線粒體基因組測(cè)序：（-）。專家給杭杭加用左卡尼汀，泛酸后腿軟情況好轉(zhuǎn)。2023年9月份于上海德濟(jì)醫(yī)院行人免疫球蛋白（10g/d，5天）+注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉（375mg，3天）聯(lián)合輸液治療，輸完液后杭杭異常行為改善，情緒較前穩(wěn)定，嘴角抽搐和手指抖動(dòng)情況好轉(zhuǎn)，但是一段時(shí)間后又開始倒退。2023年11月再次于上海德濟(jì)醫(yī)院行人免疫球蛋白（10g/d，5天）+注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉（375mg，3天）聯(lián)合輸液治療。2024年6月于上海德濟(jì)醫(yī)院行人免疫球蛋白（7.5g，3天）。家長說，其實(shí)杭杭反反復(fù)復(fù)使用丙球、激素用過好幾輪，效果有但不持續(xù)，價(jià)格貴，但是沒辦法，想孩子好就必須要用，但是依然無法去上學(xué)，解決不愿意上學(xué)的問題是杭杭媽媽最主要的需求。于是在2024年6月王曼主任開始給杭杭加用圖騰二代益生菌（脆弱擬桿菌BF839+鼠李糖擬桿菌TTY628）治療，加用益生菌3天后杭杭就覺得有效果，睡眠踏實(shí)了一些，不再翻來覆去睡不著了，杭杭與他人主動(dòng)性交流增多。益生菌使用約1個(gè)月以后，家長反饋脾氣和睡眠有明顯改善，表現(xiàn)為吃益生菌之前早上叫不醒，即使叫起來也是瞇著眼睛，走路歪歪斜斜的，吃上益生菌以后正常的醒來，走路也比較穩(wěn)。服用益生菌之前送去學(xué)校會(huì)各種不適，人還沒有回來，老師就打電話讓直接把孩子接回來。吃上益生菌以后可以正常去上學(xué)了，杭杭還有一個(gè)大的變化就是愿意和別人交流了，情緒也穩(wěn)定了很多。到目前為止（2024年10月17日），杭杭是每天都滿懷信心的去學(xué)校，放學(xué)后去托管機(jī)構(gòu)學(xué)習(xí)也能坐得住，不再整天玩手機(jī)。最讓杭杭媽媽驚喜的是杭杭考試進(jìn)步非常大，從之前的沒有分?jǐn)?shù)，不愿意考，到現(xiàn)在數(shù)學(xué)75.5，科學(xué)89，語文50，孩子現(xiàn)在不能能正常孩子比，想想之前一提上學(xué)就說難受，肚子疼，腿疼，起不來床，走不了路，情緒暴躁等，跟他自己比這個(gè)分?jǐn)?shù)已經(jīng)讓我很滿意了，杭杭媽媽激動(dòng)的表達(dá)。杭杭從小就患有過敏性鼻炎，胃口差，身高體重增長緩慢，長期貧血等情況，杭杭媽媽驚喜的發(fā)現(xiàn)杭杭在使用益生菌后這些癥狀都有了一定程度的改善。王曼主任表示，日常生活中，一些孩子突然出現(xiàn)的舉止怪異、自言自語、幻聽幻視等精神行為異常的異常，如果是在感冒，發(fā)燒，腹瀉等感染因素出現(xiàn)以后出現(xiàn)的這些行為的異常，我們要高度懷疑這個(gè)孩子的大腦可能存在免疫介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，自身免疫性腦炎的抗體大多數(shù)孩子絕大多數(shù)查不出來，而錯(cuò)失了及時(shí)救治的機(jī)會(huì)。輔助檢查：全外顯子及線粒體基因檢測(cè)（北京天壇醫(yī)院，2023-8-10）均未檢測(cè)到明確與臨床表型相關(guān)的致病或疑似致病性變異。自身免疫性腦炎的抗體（外院）：（-）多次腦電圖檢查，顯示的都是：慢波增多，彌漫性?杭媽媽的心聲：?????????????治療分析：不明原因的精神行為異常，癲癇、抽動(dòng)、記憶力下降——本質(zhì)上都是母體或出生后不正常的免疫反應(yīng)導(dǎo)致的自身免疫性腦炎，是器質(zhì)性的腦部病變，免疫調(diào)節(jié)治療有效，藥物只能抑制癥狀，不僅效果不佳，而且無法停藥。大量的動(dòng)物和臨床證據(jù)表明腸道微生物群與多種精神病、神經(jīng)病和神經(jīng)退行性疾病有關(guān)，菌群-腸-腦-軸的概念深入人心，使得干預(yù)腸道微生物來治療這些疾病成為了戰(zhàn)略方向。腸道是最大的免疫器官，因此腸道菌群對(duì)這些疾病都可能有效，這已在我們的臨床實(shí)踐中證實(shí)，需要更多的研究！本案例中使用的脆弱擬桿菌具有突出的免疫調(diào)節(jié)功能，脆弱擬桿菌839（BacteroidesFragilis，BF839）是擬桿菌門中的一株無毒菌株，它是我國微生物學(xué)家張季階于1983年9月從健康新生兒糞便中分離培養(yǎng)并產(chǎn)業(yè)化的腸道共生菌，具有調(diào)節(jié)免疫等功效，由其制成的“圖騰益生液”于1997年被批為中國新資源食品，已在中國上市超過20年。迄今，仍是全球唯一上市“擬桿菌及脆弱擬桿菌”。2019年研發(fā)亞洲人體質(zhì)專利營養(yǎng)配方，根據(jù)亞洲人體質(zhì)，為代謝系統(tǒng)疾病人群提供營養(yǎng)解決方案。2020年開始將腸道微生物組應(yīng)用于臨床治療與研究。脆弱擬桿菌(B.fragilis)?莢膜是第一個(gè)公認(rèn)的共生因子，能調(diào)節(jié)Th1/Th2平衡、對(duì)產(chǎn)生IL-10的Treg細(xì)胞的刺激有關(guān)鍵影響，在自身免疫，炎癥和傳染病防治方面賦予宿主好處。它的有益效果遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出胃腸道，并且可以影響幾乎所有的身體系統(tǒng)。??

????病史：李xx（化名），女，45歲。以“發(fā)作性呼之不應(yīng)、胡言亂語、肢體抖1年，再發(fā)加重1天”入院。1年來多次發(fā)作胡言亂語、雙手不自主抖動(dòng)、失神，其中1次出現(xiàn)小便失禁、舌咬傷，每次持續(xù)30秒-2分鐘左右完全緩解，醒后不能回憶，口服抗癲癇藥物開始有效，后發(fā)作次數(shù)漸增多，入院前出現(xiàn)反應(yīng)遲鈍，雙手持續(xù)性抖動(dòng)，不能完成手機(jī)操作，增加抗癲癇藥物癥狀不能控制。????輔助檢查：頭顱、海馬冠狀位磁共振平掃未見明顯異常。PET-CT提示顱內(nèi)兩側(cè)后扣帶回及視覺中樞區(qū)域FDG代謝增高。腦電地形圖提示中-重度彌漫性異常。腦脊液細(xì)胞數(shù)不高，蛋白輕度升高。血Caspr2抗體IgG陽性，診斷“Caspr2抗體相關(guān)自身免疫性腦炎”，啟動(dòng)激素免疫治療，2天后患者肢體抖消失，后續(xù)激素梯度遞減，隨訪患者恢復(fù)良好，未再有癲癇發(fā)作。????以癲癇發(fā)作為主要臨床表現(xiàn)的自身免疫性腦炎有很多種，每種都有其各自相對(duì)獨(dú)特的臨床特征，易累及人群，伴發(fā)腫瘤風(fēng)險(xiǎn)及疾病轉(zhuǎn)歸軌跡?？笴ASPR2抗體相關(guān)腦炎：1.?多見于中老年男性，男女比例9:1，中位年齡為66歲，女性患者少見，且更為年輕化（中位年齡49歲）；2.?不同于自身免疫性腦炎的急性或亞急性起病特點(diǎn)，可表現(xiàn)為慢性起病及進(jìn)展性病程，疾病頂峰的中位時(shí)間可達(dá)16.7個(gè)月；3.?除外癲癇發(fā)作還可表現(xiàn)為或伴發(fā)認(rèn)知障礙、小腦性共濟(jì)失調(diào)、神經(jīng)性肌強(qiáng)直、自主神經(jīng)損害、神經(jīng)性疼痛、失眠，等；4.?最常合并胸腺瘤，還可合并子宮內(nèi)膜癌、肺腺癌、前列腺癌、甲狀腺癌、血液系統(tǒng)惡性腫瘤等，部分患者可能合并重癥肌無力、橋本甲狀腺炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征等自身免疫疾病；5.?頭顱磁共振通常正常，30%可顯示顳葉內(nèi)側(cè)T2高信號(hào)，甚至皮質(zhì)萎縮，部分可出現(xiàn)腦膜增強(qiáng)改變。PET-CT檢查更敏感、陽性率更高，有助于早期診斷、評(píng)估病情及篩查是否合并腫瘤；6.?血清測(cè)定CASPR2抗體比腦脊液更敏感；7.?首次診斷未發(fā)現(xiàn)腫瘤者預(yù)后良好，但需定期評(píng)估病情、隨訪腫瘤。????蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科省內(nèi)率先2021年開設(shè)神經(jīng)免疫與感染亞?？撇》考癕DT、專病門診，建立了完善的腦炎腦膜炎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘等神經(jīng)免疫與感染性疾病電子化數(shù)據(jù)采集平臺(tái)、臨床數(shù)據(jù)庫及生物樣本庫。面對(duì)日漸增多的檢測(cè)方法及免疫靶向治療藥物，著力于腦炎個(gè)體化精準(zhǔn)診療體系構(gòu)建。秉承“用盡可能少的檢測(cè)實(shí)現(xiàn)早期診斷、盡可能少而精準(zhǔn)的免疫治療以改善預(yù)后”的“減法原則”，與我院核醫(yī)學(xué)科、檢驗(yàn)科、影像科、風(fēng)濕免疫科、血液科、神經(jīng)外科、藥劑科合作，牽頭省級(jí)多中心腦炎臨床研究，早期明確診斷、有效治療了如“罕見抗體相關(guān)免疫腦炎、抗體陰性自身免疫性腦炎、免疫性小腦炎、以腦炎腦膜炎癥狀起病的淋巴瘤、骨髓瘤、狼瘡腦、神經(jīng)白塞病、橋本腦病等”多例疑難雜癥。團(tuán)隊(duì)提出的“臨床綜合征+病原體、自免腦抗體CBA聯(lián)合TBA檢測(cè)+核醫(yī)學(xué)顯像+OCB”腦炎一體化診斷方案為眾多患者提供了個(gè)體化的精準(zhǔn)診療服務(wù)，相關(guān)研究成果在《CNSNeurosciTher》、《TheCerebellum》、《BMCInfectiousDiseases》、《JournalofNeuroimmunology》《中國免疫學(xué)雜志》、《中國臨床案例成果數(shù)據(jù)庫》等國內(nèi)外權(quán)威期刊發(fā)表。

自身免疫性腦炎如何治療？一文詳解（附思維導(dǎo)圖）|國際罕見病神經(jīng)時(shí)訊《神經(jīng)時(shí)訊》是致力于促進(jìn)國內(nèi)外最新神經(jīng)病學(xué)技術(shù)的發(fā)展和學(xué)術(shù)交流的平臺(tái)。公眾號(hào)自身免疫性腦炎（AE）泛指一類由自身免疫機(jī)制介導(dǎo)的腦炎。2018年5月，該疾病被列入國家衛(wèi)生健康委員會(huì)等5部門聯(lián)合制定的《第一批罕見病目錄》。AE的治療包括免疫治療、對(duì)癲癇發(fā)作和精神癥狀等的癥狀治療、支持治療和康復(fù)治療，對(duì)合并腫瘤者進(jìn)行切除腫瘤等抗腫瘤治療。其中，免疫治療又分為一線免疫治療、二線免疫治療、長程（維持）免疫治療、升級(jí)免疫治療和添加免疫治療等。以AE中最為常見的抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）腦炎為例，其免疫治療流程見圖1。圖1?抗NMDAR腦炎的免疫治療流程AE首次發(fā)病的一線免疫治療1.一線免疫治療包括糖皮質(zhì)激素、靜脈注射免疫球蛋白（IVIg）與血漿置換（C級(jí)證據(jù)）。2.所有首次發(fā)病的AE患者均應(yīng)接受一線免疫治療（C級(jí)證據(jù)）。3.對(duì)于懷疑AE的患者，若能夠合理地排除其他診斷（如感染性腦炎），即使抗體檢測(cè)結(jié)果未出，也應(yīng)及時(shí)啟動(dòng)一線免疫治療。4.對(duì)于可能的AE，可酌情試用一線免疫治療。5.靜脈注射糖皮質(zhì)激素（如靜脈注射甲潑尼龍）應(yīng)作為首選的一線免疫治療。6.靜脈注射糖皮質(zhì)激素治療后的減量期，可使用口服糖皮質(zhì)激素，糖皮質(zhì)激素的療程一般為6個(gè)月。7.一般情況下，應(yīng)聯(lián)合使用糖皮質(zhì)激素與IVIg；對(duì)于重癥AE患者，可聯(lián)合使用糖皮質(zhì)激素沖擊治療與IVIg（C級(jí)證據(jù)）。8.對(duì)于重癥或難治性AE患者，可考慮以多輪（兩輪或以上）IVIg為基礎(chǔ)的強(qiáng)化（重復(fù)）一線免疫治療。9.對(duì)于血清抗體陽性的重癥AE患者，可考慮使用血漿置換（C級(jí)證據(jù)）。1.糖皮質(zhì)激素【作用機(jī)制】非特異性細(xì)胞因子抑制劑?！緞┝俊刻瞧べ|(zhì)激素沖擊療法：甲潑尼龍1000mg/d，靜脈滴注3d；然后改為500mg/d，靜脈滴注3d。而后可減量為甲潑尼龍40~80mg/d，靜脈滴注2周；或者改為口服醋酸潑尼松1mg·kg-1·d-1，2周；之后每2周減5mg。2.?免疫球蛋白【作用機(jī)制】多克隆IgG，具有免疫調(diào)節(jié)與抗炎作用?！緞┝俊棵恳化煶蹋嚎偭?g/kg，分3~5d靜脈滴注；強(qiáng)化一線免疫治療：可每2~4周重復(fù)應(yīng)用。3.?血漿置換【作用機(jī)制】主要為清除血液中致病性抗體。【劑量】每一療程：在7~10d內(nèi)進(jìn)行5~7次1~2個(gè)血漿當(dāng)量置換。AE首次發(fā)病的二線免疫治療1.二線免疫治療包括利妥昔單抗與靜脈注射環(huán)磷酰胺（C級(jí)證據(jù)）。2.若使用兩種或以上一線免疫治療，2周后病情無明顯好轉(zhuǎn)，應(yīng)及時(shí)啟動(dòng)利妥昔單抗治療（C級(jí)證據(jù)）。3.若利妥昔單抗無法獲得，或者存在禁忌證，可考慮使用靜脈注射環(huán)磷酰胺。4.在改善長期預(yù)后方面，二線免疫治療優(yōu)于強(qiáng)化（重復(fù)）一線免疫治療（C級(jí)證據(jù)）。5.對(duì)于使用一種二線免疫治療（例如利妥昔單抗）1~2個(gè)月后，病情無明顯好轉(zhuǎn)的重癥患者，可考慮第二種二線免疫治療（例如靜脈注射環(huán)磷酰胺）。1.?利妥昔單抗【作用機(jī)制】抗CD20單抗，主要為清除B淋巴細(xì)胞?！緞┝俊砍Ｒ?guī)方案：375mg/m2（最多1g），每周1次，連用4次。減量方案：總量600mg（第1天100mg，第2天500mg）或者總量400mg（每次100mg，每周1次，連用4次）。2.環(huán)磷酰胺【作用機(jī)制】烷化劑，細(xì)胞毒性免疫抑制作用?！緞┝俊?50mg/m2（最多1500mg），每4周1次，連用6次或以上，或者用至病情緩解。AE首次發(fā)病的長程（維持）1.?長程（維持）免疫治療包括嗎替麥考酚酯、硫唑嘌呤與重復(fù)利妥昔單抗（D級(jí)證據(jù)）。2.一般情況下，長程（維持）免疫治療的療程不少于12個(gè)月。3.對(duì)于強(qiáng)化一線免疫治療（例如多輪IVIg）后，或者二線免疫治療后，病情無明顯好轉(zhuǎn)，可考慮加用長程（維持）免疫治療。1.?嗎替麥考酚酯【作用機(jī)制】次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶抑制劑，抑制B、T淋巴細(xì)胞與漿細(xì)胞。【劑量】常規(guī)劑量1000~2000mg/d，分2~3次口服；誘導(dǎo)期劑量可用至2500~3000mg/d。2.?硫唑嘌呤【作用機(jī)制】6-巰基嘌呤類似物，具有抑制核酸合成和免疫調(diào)節(jié)作用?！緞┝俊?00mg/d，一般分2次口服。3.?利妥昔單抗【劑量】可于CD19細(xì)胞再次增多，或者第一程治療6個(gè)月后再次使用。AE首次發(fā)病的升級(jí)免疫治療升級(jí)免疫治療主要為靜脈注射托珠單抗。僅對(duì)難治性重癥AE患者，若使用二線免疫治療1~2個(gè)月后病情無明顯好轉(zhuǎn)，可考慮升級(jí)至托珠單抗治療（C級(jí)證據(jù)）。托珠單抗【作用機(jī)制】白介素（IL）-6受體單抗，阻斷IL-6信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，具有抗炎作用?！緞┝俊砍Ｒ?guī)方案：8mg·kg-1·次-1（最多800mg/次），每4周1次，連用6次或以上。減量方案：2~6mg·kg-1·次-1，每4周1次。AE首次發(fā)病的添加免疫治療AE患者的添加免疫治療包括甲氨蝶呤鞘內(nèi)注射、硼替佐米和低劑量IL-2。2.僅對(duì)難治性重癥AE患者，若使用二線免疫治療1~2個(gè)月后病情無明顯好轉(zhuǎn)，經(jīng)過嚴(yán)格篩選后，可考慮添加免疫治療（D級(jí)證據(jù)）。1.鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤【作用機(jī)制】二氫葉酸還原酶抑制劑，抑制細(xì)胞增殖和抗炎作用?！緞┝俊壳蕛?nèi)注射采用甲氨蝶呤10mg（符合說明書用法，用生理鹽水稀釋成10ml）與地塞米松磷酸鈉注射液10mg（2ml），每周1次，連用3~4周。2.?硼替佐米【作用機(jī)制】蛋白酶體抑制劑，主要作用于漿細(xì)胞?！緞┝俊棵總€(gè)療程共21d，單次劑量按1.3mg/m2皮下注射，每周2次，連續(xù)2周（即在第1、4、8、11天注射），后停藥10d（即從第12天至第21天）。每次與地塞米松20mg聯(lián)用。一般使用1~6個(gè)療程。3.?低劑量IL-2【作用機(jī)制】可能具有免疫調(diào)節(jié)作用，主要作用于調(diào)節(jié)性T細(xì)胞?！緞┝俊恐委熯^程共9周。第1周：150萬IU/d皮下注射，連用5d；第3周：300萬IU/d皮下注射，連用5d；第6周、第9周用法與第3周相同。AE復(fù)發(fā)的免疫治療1.所有AE復(fù)發(fā)患者均應(yīng)接受一線免疫治療。2.對(duì)于AE復(fù)發(fā)患者，應(yīng)考慮及時(shí)（在一線免疫治療后2周內(nèi)）啟動(dòng)二線免疫治療和（或）長程（維持）免疫治療。3.復(fù)發(fā)患者的長程（維持）免疫治療療程應(yīng)達(dá)到12~24個(gè)月1.抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎患者一經(jīng)發(fā)現(xiàn)卵巢畸胎瘤應(yīng)盡快予以切除（C級(jí)證據(jù)）。2.AE患者若合并惡性腫瘤，應(yīng)由相關(guān)專科進(jìn)行手術(shù)、化學(xué)治療與放射治療等綜合抗腫瘤治療；在抗腫瘤治療期間一般需要繼續(xù)AE的免疫治療。參考文獻(xiàn)：中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)神經(jīng)感染性疾病與腦脊液細(xì)胞學(xué)學(xué)組.中國自身免疫性腦炎診治專家共識(shí)（2022年版）[J].中華神經(jīng)科雜志,2022,55(9):931-949.?

據(jù)世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)，世界上有77%的人不知道腦炎是什么。關(guān)于腦炎，有以下5點(diǎn)需要知道：1.腦炎是腦子里的炎癥；2.腦炎可以是病原體感染，也可以是免疫系統(tǒng)錯(cuò)誤攻擊腦部造成的自身免疫性炎癥；3.任何人都有可能得腦炎，和年齡，性別，種族無關(guān)；4.腦炎可以致死，幸存者可能會(huì)因?yàn)槟X損傷而改變?nèi)松壽E；5.早期識(shí)別、早期治療可以挽救生命，改善患者預(yù)后。

臨床神經(jīng)科學(xué)?脫髓鞘及自免腦二三事?2023-12-0119:29?發(fā)表于浙江單純皰疹病毒腦炎（herpessimplexvirusencephalitis，HSE）是由單純皰疹病毒（herpessimplex?virus，HSV）引起的最常見的散發(fā)性感染性腦炎之一，該腦炎多為單相病程，而有14%-26%的患者會(huì)在接受抗病毒藥物治療后出現(xiàn)癥狀的復(fù)發(fā)。自身免疫性腦炎（autoimmuneencephalitis，AE）是近年來發(fā)現(xiàn)的一種由免疫介導(dǎo)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病。近年來，國內(nèi)外均報(bào)道多例HSE患者在接受抗病毒治療后發(fā)展為抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartatereceptor，NMDAR）腦炎的病例，提示HSV是AE的誘發(fā)因素。因AE對(duì)免疫治療反應(yīng)良好，故對(duì)HSE繼發(fā)AE的早期識(shí)別與治療能夠極大的改善患者預(yù)后。文中就HSE繼發(fā)AE的臨床研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，希望對(duì)臨床醫(yī)生診治HSE和AE提供幫助。1?AE與HSE的相關(guān)性HSE在全世界中感染率為2-4/100萬人，老年人及兒童最易感且癥狀嚴(yán)重。在使用抗病毒藥物之后，病死率由原先高達(dá)70%降至低于20%，但存活者可遺留有嚴(yán)重的后遺癥。在HSE癥狀復(fù)發(fā)的患者中，一小部分患者復(fù)測(cè)腦脊液顯示存在HSV的DNA，頭顱MRI顯示出現(xiàn)新的壞死病灶，且再次抗病毒治療有效，證實(shí)癥狀的復(fù)發(fā)確實(shí)是由HSV的再活化或持續(xù)存在導(dǎo)致的。然而，在大多數(shù)癥狀復(fù)發(fā)的患者中HSV核酸及相應(yīng)的抗體檢測(cè)為陰性，且免疫治療可使得癥狀穩(wěn)定或緩解，提示炎癥或免疫機(jī)制可能是這些癥狀復(fù)發(fā)的原因。AE是以中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為特征的一類自身免疫性疾病，與產(chǎn)生針對(duì)神經(jīng)元表面抗原的自身抗體相關(guān)。除腫瘤外，長期以來病原體感染被懷疑是AE的誘發(fā)因素，很多AE患者在發(fā)病前出現(xiàn)胃腸道癥狀或類似流感的前驅(qū)病毒感染癥狀，且一些患者在AE早期發(fā)現(xiàn)病原體感染的證據(jù)。Prüss等（2012）發(fā)現(xiàn)，有30%的HSE患者存在抗NMDAR抗體。Armangue等（2013）發(fā)現(xiàn)在20例診斷為抗NMDAR腦炎的患兒中存在1例幾周前患HSE的病例，研究證實(shí)免疫機(jī)制參與了HSE腦炎復(fù)發(fā)的猜想。隨后幾年，國內(nèi)外已有多篇HSE后繼發(fā)AE的病例報(bào)告及相關(guān)研究問世，均進(jìn)一步證實(shí)HSE與AE間存在密不可分的聯(lián)系。2?HSE繼發(fā)AE的流行病學(xué)在一項(xiàng)前瞻性研究中，27%的HSE患者在阿昔洛韋治療結(jié)束后3個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)了AE癥狀。各年齡段的患者均可在HSE后發(fā)展為AE，但以≤3歲的患兒更多見，且以女性發(fā)病率更高。伍妘等報(bào)道4例HSE后繼發(fā)抗NMDAR腦炎的患兒平均年齡為2歲7個(gè)月，而該平均年齡小于中國報(bào)道的12例非繼發(fā)于HSE的抗NMDAR腦炎患兒，發(fā)病年齡存在一定的差異，推測(cè)可能與HSE發(fā)病年齡越早越容易繼發(fā)抗NMDAR腦炎有關(guān)。此外，有研究提出在HSE后隨訪第3周檢測(cè)到針對(duì)神經(jīng)元表面抗原的自身抗體為HSE繼發(fā)AE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。3?HSE繼發(fā)AE的臨床表現(xiàn)多數(shù)患者在HSE后2個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)AE的癥狀，表現(xiàn)為“雙峰腦炎”病程，也有部分病例的抗NMDAR腦炎期與HSE期在時(shí)間上可部分重疊，呈現(xiàn)“假單峰”病程?；純喊l(fā)生HSE后繼發(fā)抗NMDAR腦炎的中位時(shí)間較成人患者短。也有少數(shù)病例AE癥狀發(fā)生在HSE后7個(gè)月及12個(gè)月。自1961年首次報(bào)道以來，舞蹈樣動(dòng)作就被認(rèn)為是HSE復(fù)發(fā)的常見臨床表現(xiàn)。多數(shù)研究表明，年幼患兒與青少年及成人患者的臨床表現(xiàn)不同。Armangue等的研究中，年齡≤4歲患兒的臨床表現(xiàn)多為明顯的運(yùn)動(dòng)損害（如：舞蹈樣動(dòng)作）、行為改變、意識(shí)水平下降、軀干肌張力減退、吞咽困難和頻繁的難治性癲癇發(fā)作；而年齡>4歲患兒的主要臨床表現(xiàn)為明顯的行為和精神癥狀變化，而癲癇發(fā)作頻率較低，無運(yùn)動(dòng)損害癥狀。Alexopoulos等認(rèn)為，幼兒病例可有明顯且嚴(yán)重的臨床癥狀，而成人患者總體臨床癥狀較輕且不典型，有部分成人患者甚至不需要免疫治療，癥狀即可自行緩解。故這也是青少年和成人患者HSE后繼發(fā)AE發(fā)病率低以及診斷和治療延誤的原因之一，且大多數(shù)青少年和成人患者HSE后繼發(fā)AE的初始癥狀往往被歸因于HSE遺留癥狀的進(jìn)展或復(fù)發(fā)。4?HSE繼發(fā)AE的發(fā)病機(jī)制神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性疾病可能由腫瘤、感染或隱源性因素觸發(fā)。在與腫瘤相關(guān)的AE患者中，自身免疫反應(yīng)可能來源于腫瘤中神經(jīng)元自身抗原的異位表達(dá)，如畸胎瘤中異位表達(dá)的NMDAR。然而，已有越來越多的證據(jù)支持HSE癥狀復(fù)發(fā)與AE有關(guān)，但其發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚。有學(xué)者認(rèn)為分子擬態(tài)機(jī)制可能會(huì)導(dǎo)致HSE后自身免疫反應(yīng)的形成，即病毒蛋白序列激發(fā)的免疫抗體，錯(cuò)誤結(jié)合了NMDAR上結(jié)構(gòu)類似的抗原決定簇，但迄今尚未發(fā)現(xiàn)HSV和NMDAR間存在相似的抗原決定簇。另有學(xué)說認(rèn)為HSV感染后引起的細(xì)胞破壞分解及邊緣系統(tǒng)結(jié)構(gòu)的強(qiáng)烈炎癥反應(yīng)（常伴有組織壞死），使得表達(dá)NMDAR抗原的部位暴露于免疫系統(tǒng)，破壞中樞神經(jīng)系統(tǒng)的免疫耐受，從而引發(fā)自身免疫反應(yīng)。該學(xué)說受到多數(shù)學(xué)者的支持，因其可以很好的解釋為何部分HSE繼發(fā)AE患者的腦脊液或血清中可檢測(cè)到抗多巴胺D2受體（D2R）、抗電壓門控性鈣離子通道（VGCC）受體、抗GABAA及抗GABAB等抗體，此現(xiàn)象提示HSE可引發(fā)廣泛的自身免疫反應(yīng)。另外，目前還有以下多種假說，但仍需進(jìn)一步研究證實(shí)，如：①HSE過程中的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥可能導(dǎo)致人體的免疫激活，導(dǎo)致特異性B細(xì)胞被激活，如其他類型的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥（多發(fā)性硬化等），從而導(dǎo)致HSE后繼發(fā)AE；②HSV感染可能改變NMDAR的表達(dá)，使其更具免疫原性，HSV也可能通過調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)導(dǎo)致其識(shí)別自身的NMDAR；③預(yù)先存在的神經(jīng)元自身抗體對(duì)神經(jīng)元的亞臨床干擾可能激活了潛伏的HSV，隨后通過病毒感染裂解神經(jīng)元及神經(jīng)元抗原的釋放，放大了自身免疫反應(yīng)；④某些AE亞型與特定的人類白細(xì)胞抗原（humanleukocyteantigen，HLA）單倍型的關(guān)聯(lián)提示了某些AE病例的遺傳易感性。然而，目前尚不清楚HSE繼發(fā)AE患者是否具有相似的特殊遺傳易感性。有學(xué)者認(rèn)為，NMDAR優(yōu)先表達(dá)于前腦，包括前額葉皮質(zhì)、海馬、杏仁核以及下丘腦，而HSE經(jīng)常影響NMDAR表達(dá)豐富的大腦邊緣系統(tǒng)，故大部分患者在HSE后常繼發(fā)抗NMDAR腦炎。此外，HSV在解剖學(xué)上的親和性可以解釋為什么抗NMDAR腦炎沒有繼發(fā)于其他神經(jīng)系統(tǒng)疾?。ㄈ缒X卒中或細(xì)菌性腦膜炎），因?yàn)樵谶@些疾病中很少損傷到邊緣系統(tǒng)的神經(jīng)元。有學(xué)者在研究中發(fā)現(xiàn)，HSE后繼發(fā)AE患者的抗NMDAR抗體與經(jīng)典抗NMDAR腦炎患者的抗體都以相同的GluN1亞基為靶點(diǎn)。然而，Prüss等的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)HSE患者血清或腦脊液中除存在IgG類抗NMDAR抗體外，還存在IgA類和IgM類抗體，且在體外實(shí)驗(yàn)中均具有致病性，HSE繼發(fā)AE患者所產(chǎn)生的以上類別的抗NMDAR抗體是否在體內(nèi)試驗(yàn)中同樣具有致病作用仍需進(jìn)一步研究。有研究發(fā)現(xiàn)，HSE患者中并非所有檢測(cè)到抗NMDAR抗體的患者都出現(xiàn)AE的臨床癥狀。此種現(xiàn)象表明，HSE患者中針對(duì)神經(jīng)元表面抗原的自身抗體雖然可能為HSE繼發(fā)AE所必須，但尚可能存在其他導(dǎo)致發(fā)病的影響因素。另外，也有學(xué)者認(rèn)為，這些針對(duì)神經(jīng)元表面抗原自身抗體陽性的患者可能存在著某種程度的亞臨床AE的神經(jīng)病理改變，又或者繼發(fā)AE的臨床表現(xiàn)被HSE導(dǎo)致的后遺癥狀所重疊或掩蓋。研究表明，與年齡匹配的對(duì)照組比較，大部分患有經(jīng)典抗NMDAR腦炎的患者存在HSV抗體，且在部分無HSE既往史的經(jīng)典抗NMDAR腦炎患者腦脊液中存在經(jīng)PCR證實(shí)的HSV，除外檢測(cè)結(jié)果的假陽性，尚不能排除亞臨床中樞神經(jīng)系統(tǒng)HSV感染觸發(fā)抗NMDAR腦炎的可能。以上研究結(jié)果均提示，盡管HSE可能是AE的發(fā)病機(jī)制之一，但仍需進(jìn)一步的研究以闡明促使HSE后繼發(fā)AE的其他必須因素，以及AE患者發(fā)病前是否存在亞臨床的HSV感染。5?輔助檢查5.1影像學(xué)檢查經(jīng)典的抗NMDAR腦炎只有33%的患者出現(xiàn)腦部MRI異常，并且這些異常很少在對(duì)比劑下增強(qiáng)。有研究發(fā)現(xiàn)，與在HSE期間獲得的頭顱增強(qiáng)MRI比較（輕度增強(qiáng)或無增強(qiáng)），HSE后繼發(fā)AE患者的MRI增強(qiáng)檢查顯示病灶明顯強(qiáng)化，提示MRI對(duì)比增強(qiáng)可能作為HSE后繼發(fā)AE的標(biāo)志物，但此現(xiàn)象需要進(jìn)一步研究探討。此外，繼發(fā)AE與未繼發(fā)AE的患者在HSE時(shí)期的頭顱MRI檢查所顯示的病灶體積差異無顯著性。5.2實(shí)驗(yàn)室檢查一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)HSE復(fù)發(fā)期患者的腦脊液寡克隆區(qū)帶（oligoclonalbands，OCB）陽性，以及周圍血B細(xì)胞異常升高，是病毒感染后AE的特征之一。也有研究提出，在HSE繼發(fā)AE后的AE前驅(qū)期存在腦脊液細(xì)胞因子/趨化因子的增加，如白細(xì)胞介素（IL）-6和IL-10等。6?診斷及鑒別診斷對(duì)于病情恢復(fù)的HSE患者，若在疾病好轉(zhuǎn)后2個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)HSE癥狀的復(fù)發(fā)和（或）運(yùn)動(dòng)異常及精神行為改變等新的臨床癥狀，應(yīng)考慮HSE后發(fā)生AE的可能。而對(duì)于處在急性病程中的HSE患者，若在合理抗病毒藥物治療的情況下病情仍然加重出現(xiàn)上述新的臨床表現(xiàn)，也應(yīng)考慮HSE后繼發(fā)AE。對(duì)于以上患者，及時(shí)采集腦脊液及血清樣本并進(jìn)行AE相關(guān)抗體的篩查以及復(fù)測(cè)PCR以尋找HSV核酸的存在是必要的。根據(jù)“中國自身免疫性腦炎診治專家共識(shí)”或由Graus等于2016年提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)于AE相關(guān)抗體陽性且HSV-PCR結(jié)果陰性的患者，結(jié)合其復(fù)發(fā)時(shí)的臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查結(jié)果，在合理的排除其他疾病后，可作出HSE繼發(fā)AE的診斷；對(duì)于AE相關(guān)抗體陰性，且HSV-PCR結(jié)果陰性的患者，結(jié)合影像學(xué)及實(shí)驗(yàn)室檢查，如頭顱MRI無新的壞死病灶而MRI增強(qiáng)檢查顯示病灶較HSE時(shí)期明顯強(qiáng)化，腦脊液中OCB陽性及周圍血B細(xì)胞異常升高等，在排除其他可能存在的疾病后，亦可作出HSE繼發(fā)AE的診斷。HSE后繼發(fā)AE需要與其他疾病，如其他病毒性腦炎、代謝性與中毒性腦病、橋本腦病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、原發(fā)性精神障礙等進(jìn)行鑒別。其中值得注意的是，對(duì)于年齡≤4歲的患兒，因其常表現(xiàn)為舞蹈樣動(dòng)作及軀干肌張力減退等，故需與小舞蹈病做鑒別診斷，在排除既往風(fēng)濕熱或鏈球菌感染史及關(guān)節(jié)炎、心瓣膜炎等風(fēng)濕熱表現(xiàn)后，可做出相應(yīng)鑒別。7?治療國內(nèi)外大多數(shù)HSE后繼發(fā)AE的患者經(jīng)免疫治療后均有明顯的效果，推薦的治療方法與目前經(jīng)典抗NMDAR腦炎的治療方法相似，在PCR檢測(cè)HSV陰性后，建議盡早啟動(dòng)免疫治療，其中包括一線治療（皮質(zhì)類固醇激素、靜脈注射免疫球蛋白或血漿置換），對(duì)一線治療無效的患者使用利妥昔單抗或環(huán)磷酰胺的二線治療。目前，很多學(xué)者推測(cè)免疫機(jī)制參與了HSE的發(fā)病過程，例如免疫功能正常HSE患者的病程較免疫功能低下的患者更嚴(yán)重。目前，尚不清楚對(duì)HSE患者在抗病毒治療時(shí)及治療后使用皮質(zhì)類固醇激素或靜脈注射免疫球蛋白是否有助于降低HSE后繼發(fā)AE的發(fā)病率和阻止神經(jīng)元表面自身抗體的產(chǎn)生。在易感患者中考慮皮質(zhì)類固醇激素作為一種預(yù)防策略可能是合理的，但其也有可能進(jìn)一步促進(jìn)病毒的復(fù)制，而且也有少數(shù)病例報(bào)道顯示在HSE早期使用糖皮質(zhì)激素后仍然繼發(fā)AE，故對(duì)HSE患者及早啟動(dòng)免疫治療是否可以減少患者AE的發(fā)生，還需要臨床對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。8?預(yù)后年長患兒和成人患者預(yù)后較年幼患兒好，但是他們的總體預(yù)后情況要比經(jīng)典抗NMDAR腦炎患者差，此現(xiàn)象可能與HSE引起的臨床或亞臨床后遺癥狀有關(guān)。有研究顯示HSE后繼發(fā)AE的患者在隨訪1年后抗體持續(xù)陽性患者的預(yù)后較抗體陰性患者差。有學(xué)者提出，即使對(duì)年幼患兒早期開始免疫治療，包括在早期使用抗利妥昔單抗治療年幼患兒的癥狀也并未完全消除，表明針對(duì)神經(jīng)元表面抗原的自身抗體可能對(duì)突觸的發(fā)育和可塑性產(chǎn)生影響，而且廣泛的自身免疫性損傷可導(dǎo)致年幼患兒彌漫性皮質(zhì)萎縮從而出現(xiàn)明顯的發(fā)育遲緩。9?小結(jié)及展望HSE引發(fā)AE的現(xiàn)象已經(jīng)被國內(nèi)外學(xué)者廣泛認(rèn)識(shí)，故應(yīng)對(duì)HSE患者進(jìn)行長期隨訪，除關(guān)注其是否出現(xiàn)異常的運(yùn)動(dòng)癥狀，更應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注青少年及成人患者是否出現(xiàn)精神行為改變。HSE后繼發(fā)AE對(duì)免疫治療反應(yīng)良好，故早期診斷及治療能及時(shí)改善患者的預(yù)后。未來的研究重點(diǎn)應(yīng)關(guān)注HSE誘發(fā)AE的機(jī)制，包括是否存在其他促使HSE后繼發(fā)AE的必要因素，以及對(duì)HSE患者盡早啟動(dòng)免疫治療是否能夠預(yù)防其繼發(fā)AE等。中國臨床神經(jīng)科學(xué)??2022年10月第30卷第5期作者：劉玉瑩李曼張黎明（哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科）

脫髓鞘及自免腦二三事?2023-11-1619:29?發(fā)表于安徽編者薦語：抗NMDAR腦炎是自身免疫性腦炎中最常見的一種類型，其發(fā)病率逐年上升。臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，診斷困難。近半數(shù)患者首次常規(guī)MRI有異常表現(xiàn)，而高級(jí)MRI是加深對(duì)該病影像及病理和病理生理學(xué)認(rèn)識(shí)的有效補(bǔ)充?？筃-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartatereceptor,NMDAR）腦炎是自身免疫性腦炎（autoimmuneencephalitis,AE）最常見的一種類型。該病起病急，臨床癥狀重，近半數(shù)患者首次常規(guī)MRI有異常信號(hào)表現(xiàn)。不少研究認(rèn)為，高級(jí)MRI是對(duì)該病影像學(xué)表現(xiàn)及病理和病理生理學(xué)認(rèn)識(shí)的有效補(bǔ)充，可為其診斷及預(yù)后評(píng)估提供有效幫助。重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院放射科羅天友教授團(tuán)隊(duì)對(duì)近年來抗NMDAR腦炎MRI研究進(jìn)展作一綜述，旨在提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。1臨床概述抗NMDAR腦炎為最常見的AE，約占所有AE的80%[1]。該病多見于兒童、青年，女性多于男性，目前全球報(bào)道的抗NMDAR腦炎發(fā)病率明顯上升，在青年人中其發(fā)病率甚至超過了病毒性腦炎（viralencephalitis,VE）[2,?3,?4]。研究發(fā)現(xiàn)有多種因素可觸發(fā)抗NMDAR腦炎的發(fā)生，并可分為伴腫瘤型與不伴腫瘤型。約25%的患者伴發(fā)腫瘤，這些腫瘤可以是卵巢畸胎瘤、小細(xì)胞肺癌、霍奇金淋巴瘤、慢性粒細(xì)胞白血病和子宮腺癌等[5,?6,?7,?8]，其中卵巢畸胎瘤是抗NMDAR腦炎最常伴發(fā)的腫瘤，以成熟畸胎瘤多見[9,?10]。不伴腫瘤型可見于病毒和寄生蟲感染，也可見于炎性脫髓鞘患者，其中以單純皰疹病毒感染與其關(guān)系最密切[11,?12,?13,?14,?15]。此外，近期有文獻(xiàn)[16,?17]報(bào)道COVID-19感染合并抗NMDAR腦炎的病例?？筃MDAR腦炎臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，缺乏特異性，疾病過程大致可分為前驅(qū)期、精神癥狀期、反應(yīng)遲鈍期、多動(dòng)期和恢復(fù)期五個(gè)不同階段。一般認(rèn)為[18,?19,?20]，前驅(qū)期通常以非特異性流感樣癥狀為特征；精神癥狀期可出現(xiàn)冷漠、焦慮、易怒、抑郁和恐懼等情緒改變；反應(yīng)遲鈍期和多動(dòng)期可交替出現(xiàn)，反應(yīng)遲鈍期常表現(xiàn)為緘默和反應(yīng)遲鈍，多動(dòng)期主要表現(xiàn)為自主神經(jīng)功能障礙和異常運(yùn)動(dòng)；恢復(fù)期是一個(gè)緩慢的過程，恢復(fù)的順序常與癥狀出現(xiàn)的順序相反。約75%的患者可康復(fù)或僅遺留輕微后遺癥，另外25%的患者將會(huì)遺留嚴(yán)重殘疾甚至死亡[19]?？筃MDAR腦炎的確診依賴于在患者腦脊液或血清中檢出相應(yīng)自身抗體。2常規(guī)MRI抗NMDAR腦炎的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，確診依賴于抗體檢測(cè)，但其檢測(cè)費(fèi)用高、耗時(shí)長、不易普及。T1加權(quán)成像（T1weightedimaging,T1WI）、T2加權(quán)成像（T2weightedimaging,T2WI）、T2加權(quán)液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)（fluid-attenuatedinversionrecovery,FLAIR）序列和增強(qiáng)掃描T1WI等常規(guī)MRI[21]對(duì)該病的早期診斷和預(yù)后評(píng)估有一定作用。據(jù)報(bào)道[22,?23,?24]，約23%～50%的抗NMDAR腦炎患者首次常規(guī)MRI檢查顱內(nèi)可見異常表現(xiàn)，異常信號(hào)可累及邊緣系統(tǒng)、大腦白質(zhì)和灰質(zhì)、小腦以及腦干，以海馬、額葉及顳葉多見。部分患者表現(xiàn)為腦內(nèi)散在異常信號(hào)，當(dāng)邊緣系統(tǒng)受累時(shí)，病灶可對(duì)稱分布，而當(dāng)白質(zhì)或深部灰質(zhì)受累為主時(shí)，病灶多不對(duì)稱，常呈斑片狀[25,?26]。部分患者以灰質(zhì)受累為主，表現(xiàn)為局灶性皮質(zhì)異常信號(hào)，相應(yīng)腦回腫脹，鄰近腦溝變窄[27]。個(gè)別病例可存在側(cè)腦室顳角擴(kuò)大、垂體病變等[23]?？筃MDAR腦炎腦實(shí)質(zhì)病灶在T1WI上表現(xiàn)多不顯著，可呈等、稍低或低信號(hào)；T2WI上呈稍高或高信號(hào)；T2FLAIR序列病灶顯示最佳，常呈稍高或高信號(hào)[23]。增強(qiáng)掃描T1WI上，部分病灶可呈“腦回狀”或斑片狀強(qiáng)化，部分病灶強(qiáng)化不明顯，當(dāng)累及腦膜時(shí)可表現(xiàn)為局部腦膜增厚或腦溝內(nèi)小血管影增多[26,?27]。有文獻(xiàn)[28]報(bào)道抗NMDAR腦炎的非典型病灶，如1例被誤診為韋尼克腦病的男性患者雙側(cè)額葉皮質(zhì)見條帶狀對(duì)稱性高信號(hào)及胼胝體壓部見對(duì)稱性“彩虹樣”高信號(hào)，鄰近腦回未見明顯腫脹；另1例患者雙側(cè)基底節(jié)區(qū)見對(duì)稱性斑片狀高信號(hào)，其MRI表現(xiàn)與肝豆?fàn)詈俗冃韵嗨?。抗NMDAR腦炎常規(guī)MRI表現(xiàn)往往難以與AE的其他類型進(jìn)行鑒別，有研究發(fā)現(xiàn)腦膜強(qiáng)化在抗NMDAR腦炎患者中更為常見，可作為急性期抗NMDAR腦炎與電壓門控鉀通道復(fù)合體抗體腦炎的鑒別點(diǎn)[29]?？筃MDAR腦炎常表現(xiàn)為彌漫性腦炎，而抗γ-氨基丁酸B型受體腦炎及抗富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活1蛋白腦炎以邊緣葉受累為主[30]?？筃MDAR腦炎與VE的發(fā)病方式、臨床表現(xiàn)都很相似，但二者的治療方式和預(yù)后都不盡相同[31]，常規(guī)MRI對(duì)早期鑒別診斷有一定價(jià)值。當(dāng)病灶累及邊緣系統(tǒng)時(shí)，AE與VE病灶分布差異較明顯，AE病灶常呈對(duì)稱性分布，VE病灶常呈不對(duì)稱性分布[25]?？傊?，常規(guī)MRI為診斷AE各亞型和與VE患者的鑒別診斷提供了有效的線索，對(duì)指導(dǎo)臨床治療有一定的意義。常規(guī)MRI表現(xiàn)異常與抗NMDAR腦炎患者的預(yù)后不良及復(fù)發(fā)相關(guān)。Lei等[32]發(fā)現(xiàn)常規(guī)MRI表現(xiàn)異?；颊咻^常規(guī)MRI表現(xiàn)正常患者的簡(jiǎn)易智能檢查量表評(píng)分更低，表明常規(guī)MRI表現(xiàn)異?；颊哒J(rèn)知功能受損更嚴(yán)重；Balu等[33]發(fā)現(xiàn)MRI表現(xiàn)異常是抗NMDAR腦炎預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，并將此項(xiàng)納入他們構(gòu)建的診斷抗NMDAR腦炎1年后神經(jīng)功能預(yù)測(cè)評(píng)估表中。Zhang等[22]發(fā)現(xiàn)海馬受累患者隨訪期間改良Rankin評(píng)分明顯高于海馬未受累患者，認(rèn)為海馬受累是抗NMDAR腦炎患者預(yù)后不良的重要預(yù)測(cè)因素；Feng等[34]應(yīng)用生存分析發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)MRI病灶≥3個(gè)或腦干受累的抗NMDAR腦炎患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)更大。盡管僅有部分病例顯示異常表現(xiàn)，常規(guī)MRI對(duì)抗NMDAR腦炎的診斷及預(yù)后評(píng)估仍有一定價(jià)值。當(dāng)患者存在精神行為異常、癲癇發(fā)作、近事記憶障礙等神經(jīng)精神癥狀，MRI平掃顯示腦內(nèi)散在非特異性異常信號(hào)，增強(qiáng)掃描T1WI上病灶無強(qiáng)化或呈“腦回狀”、斑片狀強(qiáng)化，或出現(xiàn)腦膜增厚、腦溝內(nèi)小血管影增多等表現(xiàn)時(shí)，應(yīng)考慮到抗NMDAR腦炎的可能性。當(dāng)常規(guī)MRI顯示病灶個(gè)數(shù)較多或海馬、腦干受累，應(yīng)加強(qiáng)患者管理，以有利于改善患者預(yù)后。3高級(jí)MRI3.1結(jié)構(gòu)成像結(jié)構(gòu)成像簡(jiǎn)單易行，被廣泛應(yīng)用于探測(cè)多種神經(jīng)精神疾病較為隱匿的腦微結(jié)構(gòu)變化。形態(tài)學(xué)分析和容積分析作為常見的結(jié)構(gòu)成像方法，可進(jìn)一步揭示抗NMDAR腦炎患者腦體積減小情況及其與認(rèn)知的關(guān)系。Gomeze等[35]在一項(xiàng)縱向研究中應(yīng)用自動(dòng)腦區(qū)分割法對(duì)25例抗NMDAR腦炎患者進(jìn)行腦體積分析，發(fā)現(xiàn)患者腦總體積、小腦體積、腦干體積明顯減小。Xu等[36]對(duì)24例急性期后抗NMDAR腦炎患者進(jìn)行基于表面的形態(tài)學(xué)分析以及海馬分割研究，發(fā)現(xiàn)患者語言網(wǎng)絡(luò)、默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的相關(guān)腦區(qū)及左側(cè)海馬角的灰質(zhì)體積減小，而且這些改變與腦炎長期后遺癥引起的認(rèn)知功能障礙有關(guān)。Bartels等[37]對(duì)38例兒童抗NMDAR腦炎患者進(jìn)行容積MRI分析，發(fā)現(xiàn)隨著時(shí)間推移，有抗NMDAR腦炎病史的兒童患者表現(xiàn)出顯著的腦容量損失及皮層和皮層下灰質(zhì)減少所致的低于年齡預(yù)期的大腦發(fā)育異常。因此，當(dāng)患者在隨訪過程中出現(xiàn)腦萎縮，提示更應(yīng)關(guān)注患者認(rèn)知功能受損情況。由于結(jié)構(gòu)成像結(jié)果較為單一，常聯(lián)合應(yīng)用其他功能成像方法以全面揭示抗NMDAR腦炎的結(jié)構(gòu)與功能改變。3.2擴(kuò)散成像擴(kuò)散加權(quán)成像（diffusionweightedimaging,DWI）能檢測(cè)組織中水分子擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)受限的方向和程度，由于其敏感性高、掃描時(shí)間短，是臨床上最常使用的頭顱MRI功能成像序列?？筃MDAR腦炎大部分病灶DWI顯示為輕度擴(kuò)散受限或擴(kuò)散無明顯受限，多以稍高或等信號(hào)表現(xiàn)為主，部分病例局部腦回可呈高信號(hào)，表現(xiàn)為“皮質(zhì)綢帶征”[27,38]。但由于穿透效應(yīng)的影響，可能導(dǎo)致圖像出現(xiàn)假陽性表現(xiàn)。DWI上抗NMDAR腦炎信號(hào)改變?nèi)狈α炕瘶?biāo)準(zhǔn)，其表觀擴(kuò)散系數(shù)值的價(jià)值有待今后進(jìn)一步探討。擴(kuò)散張量成像（diffusiontensorimaging,DTI）由DWI發(fā)展而來，能進(jìn)一步量化水分子擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)中的各向異性，是評(píng)估腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)變化的MRI技術(shù)。Phillips等[39]對(duì)46例抗NMDAR腦炎患者進(jìn)行DTI研究，發(fā)現(xiàn)患者存在廣泛的皮層下白質(zhì)損傷，且這類損傷與患者持續(xù)性認(rèn)知障礙相關(guān)。Liang等[40]利用DTI基于體素的分析和多變量模式分析也得出相似的結(jié)論，他們發(fā)現(xiàn)抗NMDAR腦炎患者右側(cè)顳中回、左側(cè)小腦中腳、右側(cè)楔前葉各向異性分?jǐn)?shù)減低，左側(cè)顳中回和左側(cè)額葉平均擴(kuò)散率升高，且這些改變與患者認(rèn)知障礙相關(guān)。但DTI的原理是基于水分子服從高斯分布的假設(shè)[41]，由于組織中細(xì)胞膜、神經(jīng)元和其他細(xì)胞器的存在，水分子的實(shí)際擴(kuò)散服從非高斯分布，因此DTI的擴(kuò)散參數(shù)不能準(zhǔn)確描述水分子的擴(kuò)散，尤其是富含神經(jīng)元細(xì)胞和樹突的灰質(zhì)中的水分子的擴(kuò)散。未來可采用更高階的擴(kuò)散成像技術(shù)進(jìn)一步探討抗NMDAR腦炎患者腦灰質(zhì)的結(jié)構(gòu)變化，如擴(kuò)散峰度成像[42]和神經(jīng)突起方向離散度與密度成像[43]。3.3灌注成像灌注成像通常采用動(dòng)脈自旋標(biāo)記成像（arterialspinlabeling,ASL）技術(shù)。ASL技術(shù)簡(jiǎn)便，且可避免血腦屏障給示蹤劑帶來的阻滯作用，通過直接示蹤動(dòng)脈血水分子運(yùn)動(dòng)以顯示腦血流灌注情況，從而提高了腦血流量（cerebralbloodflow,CBF）測(cè)量的準(zhǔn)確性。Miao等[44]采用ASL研究發(fā)現(xiàn)，急性期抗NMDAR腦炎患者左側(cè)島葉、左側(cè)顳上回、左側(cè)海馬、左側(cè)蒼白球以及雙側(cè)殼核和尾狀核CBF升高，雙側(cè)楔前葉和雙側(cè)枕葉CBF降低。同時(shí)，與健康對(duì)照組比較，存在精神行為異常的抗NMDAR腦炎患者左側(cè)島葉CBF減低，右側(cè)楔前葉、雙側(cè)距狀裂周圍皮層、雙側(cè)舌回的CBF升高，作者認(rèn)為這些改變可作為抗NMDAR腦炎患者精神行為異常的預(yù)測(cè)因子。此外，研究發(fā)現(xiàn)恢復(fù)期抗NMDAR腦炎患者由于血管彈性下降，ASL檢查可顯示為全腦總CBF、左側(cè)中央前回以及雙側(cè)額下回CBF減低[45]，提示恢復(fù)期患者即使臨床癥狀好轉(zhuǎn)仍存在血流灌注受損。因此，CBF檢測(cè)可以作為抗NMDAR腦炎患者早期診斷及監(jiān)測(cè)病情發(fā)展過程的指標(biāo)之一。但該序列易受血液流動(dòng)、磁化傳遞效應(yīng)等因素的影響，且對(duì)運(yùn)動(dòng)造成的誤差較為敏感，容易造成結(jié)果的偏差[46]。目前已開發(fā)出ASL的衍生技術(shù)，如供血區(qū)ASL可對(duì)感興趣血管進(jìn)行選擇性標(biāo)記，3D-ASL可得到具有更高空間分辨率的影像，這些技術(shù)的應(yīng)用可從更細(xì)微、更直觀的角度探測(cè)抗NMDAR腦炎血流灌注的改變。3.4功能磁共振成像功能磁共振成像（functionalmagneticresonanceimaging,fMRI）主要分為任務(wù)態(tài)和靜息態(tài)fMRI，可為大腦功能和心理活動(dòng)提供生態(tài)學(xué)上的有效視角，但由于無法客觀監(jiān)控受試者的行為任務(wù)表現(xiàn)，不符合研究內(nèi)容的心理活動(dòng)可能會(huì)導(dǎo)致結(jié)果的偏差。目前，將任務(wù)態(tài)fMRI應(yīng)用于抗NMDAR腦炎的研究較少。一項(xiàng)收集了抗NMDAR腦炎患者完成情景記憶任務(wù)時(shí)的數(shù)據(jù)的研究發(fā)現(xiàn)，較健康對(duì)照組，在神經(jīng)水平上，患者在記憶編碼過程中表現(xiàn)出雙側(cè)海馬/海馬旁回、右側(cè)顳上回和右側(cè)丘腦更高的腦激活，而在行為水平上，患者的記憶功能表現(xiàn)較差。在記憶編碼過程中，左側(cè)海馬/海馬旁回的大腦激活程度越高，患者的記憶能力就越差[47]。這些觀察增強(qiáng)了我們對(duì)人腦中NMDAR功能障礙的理解。任務(wù)態(tài)fMRI能直接在受試者接受MRI掃描時(shí)評(píng)估其認(rèn)知心理水平，但該方法更依賴于受試者的配合，實(shí)施難度更大，因此目前主要應(yīng)用靜息態(tài)fMRI方法研究抗NMDAR腦炎。靜息態(tài)fMRI可通過特定指標(biāo)反映局部神經(jīng)元自發(fā)活動(dòng)（neuronalspontaneousactivity,NSA）和腦功能活動(dòng)（brainfunctionalactivity,BFA）的強(qiáng)度[48]，功能連接（functionalconnection,FC）和局部一致性（regionalhomogeneity,ReHo）分析是常見的研究腦功能改變的方法。FC可檢測(cè)出不同空間位置腦區(qū)瞬間神經(jīng)活動(dòng)的相關(guān)性[49]，ReHo可反映局部腦區(qū)NSA在同一時(shí)間序列強(qiáng)度改變的相似程度[50]。Cai等[51]通過FC分析發(fā)現(xiàn)，抗NMDAR腦炎患者的雙側(cè)扣帶回后部、左側(cè)楔前葉、雙側(cè)小腦的NSA和BFA減低，且這些改變與認(rèn)知障礙和情緒調(diào)節(jié)受損相關(guān)；他們還發(fā)現(xiàn)雙側(cè)扣帶回后部與初級(jí)視皮層的FC升高，并認(rèn)為這可能是機(jī)體通過增強(qiáng)與記憶相關(guān)的視覺腦區(qū)的活動(dòng)來代償改善記憶功能所致。Li等[52]利用fMRI構(gòu)建了一個(gè)功能性網(wǎng)絡(luò)，通過分析網(wǎng)絡(luò)參數(shù)的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)島葉是抗NMDAR腦炎患者功能性腦網(wǎng)絡(luò)的中樞，其FC受損影響了頂葉的功能，從而干擾信息的維持、傳輸和反饋，導(dǎo)致患者認(rèn)知能力下降。Wu等[53]應(yīng)用ReHo分析結(jié)合多變量模式分析發(fā)現(xiàn)，抗NMDAR腦炎患者雙側(cè)小腦后葉、小腦前葉、頂下小葉、中腦、尾狀核及右側(cè)額上回、顳中回、左側(cè)額中回的ReHo值降低，他們還建立了抗NMDAR腦炎患者的全腦ReHo模式空間分布特征，此分類模型的準(zhǔn)確率可達(dá)76.83%。此外，結(jié)合機(jī)器學(xué)習(xí)算法（如隱馬爾可夫模型）研究FC在時(shí)間上的波動(dòng)，以此研究大腦動(dòng)力學(xué)的方法是當(dāng)前的研究熱點(diǎn)[54,?55]，但該方法目前尚未應(yīng)用于抗NMDAR腦炎的相關(guān)研究中。3.5磁共振波譜磁共振波譜（magneticresonancespectroscopy,MRS）分析可在活體內(nèi)檢測(cè)生化和代謝物質(zhì)，可早期檢測(cè)到腦代謝異常。基于1H的MRS技術(shù)在腦科學(xué)研究中應(yīng)用較多，常用于腦損傷、腦瘤等疾病的診斷和分級(jí)，但抗NMDAR腦炎的相關(guān)研究中應(yīng)用較少，多以個(gè)案形式報(bào)道[56,?57]。既往報(bào)道的抗NMDAR腦炎患者的MRS信號(hào)特征相似，其異常信號(hào)區(qū)較對(duì)側(cè)正常腦組織比較，均表現(xiàn)為N-乙酰天冬氨酸（N-acetylaspartate,NAA）峰降低，膽堿（choline,Cho）峰升高，導(dǎo)致Cho/NAA比例倒置。NAA峰的降低提示神經(jīng)元功能活動(dòng)減低，Cho峰升高提示細(xì)胞破壞或細(xì)胞密度增高[58]，但此類特征也可見于炎癥、感染和腫瘤性疾病，特異性較低。目前MRS對(duì)抗NMDAR腦炎的診斷價(jià)值有待進(jìn)一步評(píng)估，未來還需更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)以提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。但由于需要預(yù)先設(shè)置感興趣區(qū)，MRS難以檢測(cè)全腦廣泛的代謝改變，可結(jié)合其他適用于全腦的高級(jí)MRI，以發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)的微小改變。3.6影像組學(xué)和深度學(xué)習(xí)影像組學(xué)和深度學(xué)習(xí)是目前的前沿?zé)狳c(diǎn)，可挖掘病灶和全腦的深層特征，但模型的泛化能力很大程度依賴大樣本的數(shù)據(jù)，而抗NMDAR腦炎屬于罕見病，收集相對(duì)困難。多中心研究可在一定程度上解決該問題，然而目前應(yīng)用此類方法的抗NMDAR腦炎相關(guān)研究仍極少。Xiang等[59]建立了一個(gè)結(jié)合臨床變量、深度學(xué)習(xí)和影像組學(xué)特征的融合模型，以預(yù)測(cè)成人抗NMDAR腦炎患者的早期功能結(jié)果。他們開發(fā)了用單個(gè)或組合的4個(gè)臨床MRI序列（T1WI、T2WI、T2FLAIR序列和DWI序列）訓(xùn)練的5個(gè)深度學(xué)習(xí)和放射組學(xué)模型，以及一個(gè)用臨床變量訓(xùn)練的臨床模型，以預(yù)測(cè)抗NMDAR腦炎的預(yù)后。結(jié)果顯示融合模型的預(yù)測(cè)性能顯著優(yōu)于單獨(dú)的深度學(xué)習(xí)、影像組學(xué)和臨床模型。與所有單序列模型相比，深度學(xué)習(xí)和影像組學(xué)的多序列模型具有更高的受試者操作特征曲線下面積值和準(zhǔn)確度。綜上所述，高級(jí)MRI進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)和解釋了部分抗NMDAR腦炎患者常規(guī)MRI表現(xiàn)正常而臨床癥狀嚴(yán)重或預(yù)后較差的原因。這些技術(shù)各有優(yōu)缺點(diǎn)，合理聯(lián)合應(yīng)用各項(xiàng)技術(shù)是加深對(duì)該病影像學(xué)表現(xiàn)及病理和病理生理學(xué)改變的認(rèn)識(shí)的有效補(bǔ)充，如Wang等[60]應(yīng)用形態(tài)學(xué)分析方法結(jié)合DTI和fMRI構(gòu)建了抗NMDAR腦炎的多模態(tài)網(wǎng)絡(luò)中發(fā)現(xiàn)，抗NMDAR腦炎患者功能網(wǎng)絡(luò)僅有細(xì)微變化，而形態(tài)網(wǎng)絡(luò)和結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)改變較為顯著，為抗NMDAR腦炎提供了特征性多模態(tài)網(wǎng)絡(luò)功能障礙的全面視圖。4總結(jié)和展望抗NMDAR腦炎是一種發(fā)病率逐年上升的自身免疫性疾病，可伴發(fā)于腫瘤（以卵巢畸胎瘤多見）或繼發(fā)于感染性病變（以單純皰疹病毒性腦炎多見），臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，確診依賴于在患者腦脊液和（或）血清中檢出相應(yīng)自身抗體。近半數(shù)患者首次常規(guī)MRI有異常信號(hào)表現(xiàn)，但缺乏特異性。高級(jí)MRI技術(shù)可從多角度揭示抗NMDAR腦炎的病理和病理生理學(xué)改變，有助于提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。然而，目前對(duì)抗NMDAR腦炎研究的樣本量均不大，大部分研究也未對(duì)不同病程、不同用藥方式進(jìn)行分組，未來應(yīng)著眼于在大樣本的基礎(chǔ)上，采用多模態(tài)多參數(shù)MRI技術(shù)進(jìn)行深入研究。作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。參考文獻(xiàn)略?！緞⒑o,羅天友.抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎的磁共振成像研究進(jìn)展[J].磁共振成像,2022,13(9):139-143.?DOI:10.12015/issn.1674-8034.2022.09.033.】（作者：劉涵靜，羅天友）

在我國，約61.95％自身免疫性腦炎患者有癲癇發(fā)作[1]。而在21.6％的邊緣葉腦炎病歷和1.0％的不明原因癲癇病歷中可以檢測(cè)到LGl1抗體，而癲癇發(fā)作也可以是LGl1抗體腦炎的主要或唯一臨床表現(xiàn)。LGl1是一種由神經(jīng)元分泌的電壓門控鉀通道復(fù)合蛋白，僅在人體大腦中呈高表達(dá)，在脊髓中等表達(dá)，其余器官未檢測(cè)到表達(dá)。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在LGl1抗體腦炎患者血清和腦脊液IgG染色的小鼠腦切片中，海馬神經(jīng)纖維的標(biāo)記表達(dá)程度較高。LGl1與其相關(guān)疾病的癲癇癥狀有密不可分的關(guān)系：①LGl1可以影響大腦的正常發(fā)育，神經(jīng)元前體細(xì)胞LGl1功能喪失可能導(dǎo)致皮質(zhì)發(fā)育不良；②LGl1也可參與神經(jīng)元離子通道的調(diào)控，阻止Kv1.1通道失活使細(xì)胞中鉀增多。目前LGl1抗體腦炎相關(guān)癲癇尚無國際公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)。但有研究根據(jù)AE與癲癇的預(yù)測(cè)模型(APE2)提出了10條評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)對(duì)患者進(jìn)行評(píng)估：（括號(hào)里數(shù)字為評(píng)分）①在1～6w內(nèi)新發(fā)且快速進(jìn)展的精神癥狀或新發(fā)癲癇癥狀(+1)；②精神行為異常變化(+1)；③自主神經(jīng)功能異常(+1)；④在神經(jīng)癥狀出現(xiàn)后5年內(nèi)沒有潛在的全身惡性腫瘤而出現(xiàn)病毒感染癥狀(流涕、咽痛、低燒)(+2)；⑤面臂肌張力障礙(+3)；⑥面部肌張力障礙(非FBDS)(+2)；④藥物難治性癲癇(+2)；⑧腦脊液檢查提示炎癥(+2)；⑨MRI報(bào)告顱內(nèi)炎癥(T2/Flair，·成像示邊緣葉異常信號(hào))(+2)；⑩在神經(jīng)系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)后5年內(nèi)確診癌癥(上皮鱗狀細(xì)胞癌、皮膚基底細(xì)胞癌、顱內(nèi)腫瘤、腦轉(zhuǎn)移瘤除外)(+2)。APE2評(píng)分≥4：對(duì)癲癇自身免疫病因的特異性為85％APE2評(píng)分≥7：對(duì)癲癇自身免疫病因的特異性性為100％。治療主要目的是抑制機(jī)體免疫反應(yīng)，降低LGl1抗體濃度，增強(qiáng)神經(jīng)系統(tǒng)LGl1活性，減少癲癇發(fā)作頻率，避免對(duì)腦實(shí)質(zhì)造成不可逆損傷。與許多其他抗體介導(dǎo)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病一樣，在使用抗癲癇藥物的同時(shí)，主要是使用免疫抑制和免疫調(diào)節(jié)治療。一線治療：糖皮質(zhì)激素、免疫球蛋白以及血漿置換作為一線治療，在多數(shù)病歷報(bào)道中均有一定治療效果。Teng等[8]在對(duì)431例LGl1抗體腦炎患者的系統(tǒng)回顧中發(fā)現(xiàn)，接受糖皮質(zhì)激素和免疫球蛋白聯(lián)合治療患者中41.67％癥狀完全緩解，55.00％癥狀部分緩解，3.33％癥狀未緩解。相比之下，僅糖皮質(zhì)激素治療病歷有51.16％完全緩解，41.86％部分緩解，6.98％沒有緩解。一項(xiàng)研究中，與免疫球蛋白相比，使用糖皮質(zhì)激素的患者更易出現(xiàn)癥狀好轉(zhuǎn)，后者有效性高達(dá)前者的9倍[9]。但由于目前尚無明確的生物標(biāo)志物可以評(píng)估LGl1腦炎患者復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，糖皮質(zhì)激素使用的時(shí)長、是否聯(lián)合其他免疫療法通?；诨颊叩呐R床表現(xiàn)、是否有合并癥及醫(yī)生的臨床經(jīng)驗(yàn)，因此一線免疫治療的療效不盡相同。而一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，應(yīng)用人血免疫球蛋白的LGl1抗體腦炎和CASPR2抗體腦炎患者組與未應(yīng)用的對(duì)照組相比，癲癇發(fā)作頻率下降約50％。但此項(xiàng)研究隨訪時(shí)間僅為3個(gè)月，缺少了更多說服力[10]。????總體而言，免疫治療對(duì)于控制癲癇癥狀的發(fā)作效果更好，至少有53％的患者在接受免疫治療后癲癇癥狀得到了控制。?二線治療：利妥昔單抗與環(huán)磷酰胺屬于臨床上普遍接受的二線免疫用藥，嗎替麥考酚酯和硫唑嘌呤屬于長程免疫用藥?？紤]到環(huán)磷酰胺的藥物毒性偏大，多數(shù)臨床醫(yī)生傾向于將利妥昔單抗作為首選二線用藥。三線治療：針對(duì)難治性LGl1抗體腦炎，部分學(xué)者開始追求新型三線藥物。主流三線藥物常見機(jī)制為針對(duì)漿細(xì)胞的治療，如達(dá)拉圖單抗針對(duì)在漿細(xì)胞上高度表達(dá)的II型糖蛋白CD38、硼替佐米和托西利珠單抗可能對(duì)漿細(xì)胞存活產(chǎn)生負(fù)面影響。托法西替尼可以通過血-腦脊液屏障，低劑量IL-2和拉帕霉素通過淵節(jié)免疫平衡和緩解神經(jīng)元損傷來緩解臨床癥狀[11]。目前世界上針對(duì)這些藥物的臨床報(bào)道案例較少，因此是否應(yīng)用于患者治療還需斟酌考量。有研究表明，LGI1抗體腦炎局灶性癲癇發(fā)作對(duì)卡馬西平相對(duì)敏感，而任何抗癲癇藥物對(duì)于FBDS幾乎都不起作用。一般來說，LGl1抗體腦炎患者不需要長程持續(xù)的應(yīng)用抗癲癇藥物，大多數(shù)病例證實(shí)急性期后停用抗癲癇藥物，癲癇發(fā)作復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)較低。

原創(chuàng)?中華神經(jīng)科雜志?中華神經(jīng)科雜志?2022-12-2018:00?發(fā)表于北京文章來源：中華神經(jīng)科雜志,2022,55(9)?:931-949作者：中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)神經(jīng)感染性疾病與腦脊液細(xì)胞學(xué)學(xué)組摘要自2017年版《中國自身免疫性腦炎診治專家共識(shí)》發(fā)布以來，國內(nèi)外發(fā)表了一系列自身免疫性腦炎診治相關(guān)的重要研究成果。因此，中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)神經(jīng)感染性疾病與腦脊液細(xì)胞學(xué)學(xué)組對(duì)該共識(shí)進(jìn)行更新與完善。學(xué)組于2021年啟動(dòng)修訂工作，組織該領(lǐng)域?qū)＜曳磸?fù)討論而成稿。內(nèi)容包括自身免疫性腦炎的臨床表現(xiàn)、分類、診斷和鑒別診斷、治療及預(yù)后。腦炎是由腦實(shí)質(zhì)的彌漫性或者多發(fā)性炎性病變導(dǎo)致的神經(jīng)功能障礙。其病理改變以大腦灰質(zhì)與神經(jīng)元受累為主，也可累及白質(zhì)和血管。自身免疫性腦炎（autoimmuneencephalitis，AE）泛指一類由自身免疫機(jī)制介導(dǎo)的腦炎。AE合并相關(guān)腫瘤者，稱為副腫瘤性AE［1］。自2007年抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartatereceptor，NMDAR）腦炎被發(fā)現(xiàn)以來，一系列抗神經(jīng)元細(xì)胞表面或者突觸蛋白（neuronalcell-surfaceorsynapticprotein）的自身抗體被陸續(xù)發(fā)現(xiàn)［2］。目前AE患病比例約占腦炎病例的10%~20%，以抗NMDAR腦炎最常見，約占AE病例的54%~80%［3］，其次為抗富含亮氨酸膠質(zhì)瘤失活蛋白1（leucine-richglioma-inactivatedprotein1，LGI1）抗體相關(guān)腦炎與抗γ-氨基丁酸B型受體（γ-aminobutyricacidtypeBreceptor，GABABR）抗體相關(guān)腦炎等［4,?5,?6,?7］。國內(nèi)于2010年報(bào)道了首例抗NMDAR腦炎病例，其后陸續(xù)報(bào)道了抗LGI1、GABABR、α氨基-3-羥基-5-甲基-4-異唑酸受體（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionicacidreceptor，AMPAR）抗體相關(guān)腦炎、抗接觸蛋白相關(guān)蛋白2（contactinassociatedprotein2，CASPR2）抗體相關(guān)莫旺綜合征（Morvansyndrome）和抗IgLON家族蛋白5（IgLON5）抗體相關(guān)腦病等的個(gè)案和病例組［8,?9,?10,?11,?12,?13,?14］。這一大類新型AE，與經(jīng)典的副腫瘤性邊緣性腦炎有明顯不同［15］，其靶抗原位于神經(jīng)元細(xì)胞表面，主要通過體液免疫機(jī)制引起相對(duì)可逆的神經(jīng)元功能障礙，免疫治療效果良好（表1）［16,?17,?18］。一、臨床表現(xiàn)與臨床分類（一）臨床表現(xiàn)1.前驅(qū)癥狀與前驅(qū)事件：抗NMDAR腦炎常見發(fā)熱、頭痛等前驅(qū)癥狀?？筃MDAR腦炎偶爾可以發(fā)生于單純皰疹病毒（HSV-1）腦炎等中樞神經(jīng)系統(tǒng)（centralnervoussystem，CNS）病毒感染之后［19,?20］。2.主要癥狀：包括精神行為異常、認(rèn)知障礙、近事記憶力下降、癲癇發(fā)作、言語障礙、運(yùn)動(dòng)障礙、不自主運(yùn)動(dòng)、意識(shí)水平下降與昏迷、自主神經(jīng)功能障礙等?？筃MDAR腦炎的癥狀最為多樣。一些AE患者以單一的神經(jīng)或精神癥狀起病，并在起病數(shù)周甚至數(shù)月之后才進(jìn)展出現(xiàn)其他癥狀。不自主運(yùn)動(dòng)在抗NMDAR腦炎中比較常見，可以非常劇烈，包括口面部的不自主運(yùn)動(dòng)、肢體震顫、舞蹈樣動(dòng)作，甚至角弓反張［21］?？筁GI1抗體相關(guān)腦炎患者也可見肢體震顫和不自主運(yùn)動(dòng)。自主神經(jīng)功能障礙包括：竇性心動(dòng)過速、泌涎增多、竇性心動(dòng)過緩、低血壓、中樞性發(fā)熱、體溫過低和中樞性低通氣等，在抗NMDAR腦炎中相對(duì)多見［21,?22,?23,?24］。3.其他癥狀：（1）睡眠障礙：AE患者可有各種形式的睡眠障礙，包括失眠、快速眼球運(yùn)動(dòng)（rapideyemovement，REM）睡眠行為異常、日間過度睡眠、嗜睡、睡眠覺醒周期紊亂，在抗NMDAR腦炎、抗LGI1抗體相關(guān)腦炎、抗IgLON5抗體相關(guān)腦病中較常見。（2）CNS局灶性損害：相對(duì)少見，抗NMDAR腦炎可合并CNS炎性脫髓鞘事件，表現(xiàn)為肢體癱瘓、復(fù)視，可以出現(xiàn)小腦性共濟(jì)失調(diào)［25,?26,?27,?28］。（3）周圍神經(jīng)和神經(jīng)肌肉接頭受累：神經(jīng)性肌強(qiáng)直等周圍神經(jīng)興奮性增高的表現(xiàn)見于抗CASPR2抗體相關(guān)莫旺綜合征?？笹ABABR抗體相關(guān)邊緣性腦炎可以合并肌無力綜合征。抗二肽基肽酶樣蛋白（dipeptidyl-peptidase-likeprotein，DPPX）抗體相關(guān)腦炎常伴有腹瀉［29］。（二）臨床分類根據(jù)不同的抗神經(jīng)元抗體和相應(yīng)的臨床綜合征，AE可分為以下3種主要類型［30］：1.抗NMDAR腦炎：抗NMDAR腦炎是AE的最主要類型，其特征性臨床表現(xiàn)符合彌漫性腦炎，與經(jīng)典的邊緣性腦炎有所不同。2.邊緣性腦炎：以精神行為異常、癲癇發(fā)作（通常起源于顳葉）和近記憶力障礙為主要癥狀，腦電圖與影像學(xué)符合邊緣系統(tǒng)受累。抗谷氨酸脫羧酶（glutamicaciddecarboxylase，GAD）抗體、抗LGI1抗體、抗GABABR抗體與抗AMPAR抗體相關(guān)的腦炎符合邊緣性腦炎的特點(diǎn)［16］。3.其他AE綜合征：包括莫旺綜合征、抗GABAAR抗體相關(guān)腦炎、伴有強(qiáng)直與肌陣攣的進(jìn)行性腦脊髓炎（progressiveencephalomyelitiswithrigidityandmyoclonus，PERM）、抗DPPX抗體相關(guān)腦炎、抗IgLON5抗體相關(guān)腦病等，這些AE綜合征或者同時(shí)累及中樞與周圍神經(jīng)系統(tǒng)，或者表現(xiàn)為特征性的臨床綜合征。二、一般診斷流程與診斷標(biāo)準(zhǔn)（一）AE的診斷流程AE的診斷首先需要綜合分析患者的臨床表現(xiàn)、腦脊液檢查、神經(jīng)影像學(xué)和腦電圖等結(jié)果，確定其患有腦炎，繼而選擇AE相關(guān)的抗體檢測(cè)予以診斷。AE診斷的一般程序見表2［31］。（二）AE診斷標(biāo)準(zhǔn)［32］1.診斷條件：包括臨床表現(xiàn)、輔助檢查、確診實(shí)驗(yàn)與排除其他病因4個(gè)方面。A.臨床表現(xiàn)：急性或者亞急性起病（<3個(gè)月），具備以下1個(gè)或者多個(gè)神經(jīng)與精神癥狀或者臨床綜合征。a.邊緣系統(tǒng)癥狀：近事記憶減退、癲癇發(fā)作、精神行為異常，3個(gè)癥狀中的1個(gè)或者多個(gè)。b.腦炎綜合征：彌漫性或者多灶性腦損害的臨床表現(xiàn)。c.基底節(jié)和（或）間腦>5×106/L），或者腦脊液細(xì)胞學(xué)呈淋巴細(xì)胞性炎癥，或者特異性寡克隆區(qū)帶陽性［16］。b.神經(jīng)影像學(xué)或者電生理異常：磁共振成像（magneticresonanceimaging，MRI）邊緣系統(tǒng)T2或者液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列（fluidattenuatedinversionrecovery，F(xiàn)LAIR）異常信號(hào)，單側(cè)或者雙側(cè)，或者其他區(qū)域的T2或者FLAIR異常信號(hào)（除外非特異性白質(zhì)改變和卒中）；或者正電子發(fā)射體層攝影（positronemissiontomography，PET）邊緣系統(tǒng)高代謝改變，或者多發(fā)的皮質(zhì)和（或）基底節(jié)的高代謝。圖1展示了AE患者的典型神經(jīng)影像表現(xiàn)。腦電圖異常，表現(xiàn)為局灶性癲癇或者癲癇樣放電（位于顳葉或者顳葉以外），或者彌漫或者多灶分布的慢波節(jié)律。而成年抗NMDAR腦炎患者出現(xiàn)異常δ刷狀波（extremedeltabrush）常對(duì)應(yīng)住院時(shí)間延長及不良預(yù)后（圖2）。c.與AE相關(guān)的特定類型的腫瘤，例如：邊緣性腦炎合并小細(xì)胞肺癌，抗NMDAR腦炎合并卵巢畸胎瘤。C.確診實(shí)驗(yàn)：抗神經(jīng)細(xì)胞抗體陽性。其中，抗神經(jīng)元表面抗原抗體和部分抗神經(jīng)突觸胞內(nèi)抗原抗體（如GAD抗體）檢測(cè)主要采用間接免疫熒光法（indirectimmunofluorescenceassay，IIF）。根據(jù)抗原底物分為基于細(xì)胞底物的實(shí)驗(yàn)（cellbasedassay，CBA）與基于組織底物的實(shí)驗(yàn)（tissuebasedassay，TBA）2種。CBA采用表達(dá)神經(jīng)元細(xì)胞表面抗原的轉(zhuǎn)染細(xì)胞，TBA采用動(dòng)物的腦組織切片為抗原底物。CBA具有較高的特異度和敏感度。應(yīng)盡量對(duì)患者的配對(duì)的腦脊液與血清標(biāo)本進(jìn)行檢測(cè)，腦脊液與血清的起始稀釋滴度分別為1∶1與1∶10。抗神經(jīng)細(xì)胞胞內(nèi)抗原抗體（多數(shù)為副腫瘤抗體）和部分抗神經(jīng)突觸胞內(nèi)抗原抗體［如兩性蛋白（amphiphysin）抗體］檢測(cè)主要采用免疫印跡方法。但其帶來的假陽性或假陰性問題不容忽視。因此必要時(shí)需結(jié)合臨床并通過TBA或CBA予以驗(yàn)證（圖3）。D.合理排除其他病因（參考共識(shí)的鑒別診斷部分）。圖1??自身免疫性腦炎的神經(jīng)影像表現(xiàn)示例。A：抗富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活蛋白1抗體相關(guān)腦炎急性期液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列（FLAIR）可見左側(cè)基底節(jié)（尾狀核頭及殼核）高信號(hào)；B：抗γ-氨基丁酸B型受體（GABABR）抗體相關(guān)腦炎急性期FLAIR示雙顳葉內(nèi)側(cè)輕度高信號(hào)，右側(cè)略腫脹；C：該抗GABABR抗體相關(guān)腦炎患者同期彌散加權(quán)成像序列示雙顳葉內(nèi)側(cè)均輕度彌散受限，右側(cè)為著；D：該抗GABABR抗體相關(guān)腦炎患者行PET/CT示右側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)高代謝（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科劉磊供圖）Figure1??Neuroimagingfeaturesofautoimmuneencephalitis圖2??腦電圖異常δ刷狀波。即彌漫性高波幅δ慢活動(dòng)基礎(chǔ)上，疊加節(jié)律性β活動(dòng)（箭頭），在成人抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎常對(duì)應(yīng)住院時(shí)間延長及不良預(yù)后（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科許春伶供圖）Figure2??Extremedeltabrushonelectroencephalogram圖3??自身免疫性腦炎相關(guān)抗體檢測(cè)示例。A：基于組織底物的實(shí)驗(yàn)（TBA）顯示抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）抗體強(qiáng)陽性，大鼠海馬齒狀回（DG）顆粒細(xì)胞胞核無熒光，外周神經(jīng)氈（NP）均質(zhì)強(qiáng)熒光間接免疫熒光法顯色×400；B：TBA顯示抗谷氨酸脫羧酶（GAD）抗體強(qiáng)陽性，大鼠海馬DG顆粒細(xì)胞胞核無熒光，臨近胞核之間存在突觸樣熒光，外周NP弱熒光間接免疫熒光法顯色×400；C：TBA顯示抗Hu抗體強(qiáng)陽性，大鼠海馬DG顆粒細(xì)胞胞核強(qiáng)熒光，臨近胞核之間無突觸樣熒光，外周NP無熒光間接免疫熒光法顯色×400；D：TBA顯示抗NMDAR抗體強(qiáng)陽性，大鼠海馬DG顆粒細(xì)胞胞核無熒光，外周NP均質(zhì)強(qiáng)熒光，海馬（CA）4區(qū)無熒光間接免疫熒光法顯色×200；E：TBA顯示抗富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活蛋白1抗體強(qiáng)陽性，大鼠海馬DG顆粒細(xì)胞胞核無熒光，外周NP內(nèi)弱外強(qiáng)熒光（白色箭頭示交界處），CA4區(qū)弱熒光間接免疫熒光法顯色×200；F：TBA顯示抗GAD65抗體強(qiáng)陽性，大鼠小腦皮質(zhì)分子層（ML）細(xì)沙狀熒光，皮質(zhì)顆粒細(xì)胞層（GCL）豹紋狀熒光，二者之間單層浦肯野細(xì)胞無熒光（未標(biāo)記），皮質(zhì)下白質(zhì)（WM）無熒光間接免疫熒光法顯色×200；G：基于細(xì)胞底物的實(shí)驗(yàn)顯示抗NMDAR抗體強(qiáng)陽性間接免疫熒光法顯色×200；H：免疫印跡膜條法分別顯示抗Hu抗體強(qiáng)陽性（上），抗CV2抗體強(qiáng)陽性（下）（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科劉磊供圖）Figure3??Diagnostictestingsforneuralautoantibodiesassociatedwithautoimmuneencephalitis2.診斷標(biāo)準(zhǔn)：包括可能的AE與確診的AE：（1）可能的AE：符合A、B與D3個(gè)診斷條件。（2）確診的AE：符合A、B、C與D4個(gè)診斷條件。（三）自身免疫性邊緣性腦炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)滿足全部以下4項(xiàng)條件可確診自身免疫性邊緣性腦炎［16］：A.亞急性（3個(gè)月內(nèi)迅速進(jìn)展）起病的工作記憶缺陷（短期記憶喪失）、癲癇發(fā)作、精神癥狀，提示邊緣系統(tǒng)受累。B.MRI的FLAIR序列示雙側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)異常信號(hào)影。C.至少符合以下1項(xiàng)：a.腦脊液白細(xì)胞增多（白細(xì)胞計(jì)數(shù)>5×106/L）；b.腦電圖提示源自顳葉的癇樣放電或慢波活動(dòng)。D.合理排除其他病因。滿足全部4項(xiàng)條件可確診自身免疫性邊緣性腦炎；若前3項(xiàng)條件中的某1條未能符合，則需抗神經(jīng)元抗體陽性才能確診。三、各型AE的臨床特點(diǎn)（一）抗NMDAR腦炎1.臨床特點(diǎn)：（1）兒童、青年多見，女性多于男性。（2）急性起病，一般在2周至數(shù)周內(nèi)達(dá)高峰。（3）可有發(fā)熱和頭痛等前驅(qū)癥狀。（4）主要表現(xiàn)為精神行為異常、癲癇發(fā)作、近事記憶力下降、言語障礙/緘默、運(yùn)動(dòng)障礙/不自主運(yùn)動(dòng)、意識(shí)水平下降/昏迷、自主神經(jīng)功能障礙等，自主神經(jīng)功能障礙包括竇性心動(dòng)過速、心動(dòng)過緩、泌涎增多、中樞性低通氣、低血壓和中樞性發(fā)熱等。（5）其他CNS局灶性損害的癥狀，例如復(fù)視、共濟(jì)失調(diào)等。2.輔助檢查：（1）腦脊液檢查：腰椎穿刺壓力正?；蛘呱?。腦脊液白細(xì)胞數(shù)輕度升高或者正常，少數(shù)超過100×106/L，腦脊液細(xì)胞學(xué)多呈淋巴細(xì)胞性炎癥，可見漿細(xì)胞，腦脊液蛋白輕度升高，特異性寡克隆區(qū)帶可呈陽性，抗NMDAR抗體陽性［21，33］。（2）頭顱MRI可無明顯異常，或者僅有散在的皮質(zhì)、皮質(zhì)下點(diǎn)片狀FLAIR高信號(hào)；部分病例可見邊緣系統(tǒng)FLAIR和T2高信號(hào)，病灶分布可超出邊緣系統(tǒng)的范圍，少數(shù)病例兼有CNS炎性脫髓鞘病的影像學(xué)特點(diǎn)［24,?25］。（3）頭顱PET可見雙側(cè)枕葉代謝明顯減低，伴額葉與基底節(jié)代謝升高［34］。（4）腦電圖：呈彌漫或者多灶的慢波，偶爾可見癲癇波，異常δ刷是該病較特異性的腦電圖改變，多見于成人重癥患者。（5）腫瘤學(xué)：卵巢畸胎瘤在青年女性患者中較常見，中國女性抗NMDAR腦炎患者卵巢畸胎瘤的發(fā)生率為14.3%~47.8%，在重癥患者中比例較高［7，22，24，35］，卵巢超聲和盆腔CT/MRI有助于發(fā)現(xiàn)卵巢畸胎瘤，卵巢微小畸胎瘤的影像學(xué)檢查可以為陰性。男性患者合并腫瘤者罕見［36］。（6）神經(jīng)病理學(xué)檢查：腦實(shí)質(zhì)內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞增生、血管周圍間隙及沿腦表面少量B淋巴細(xì)胞及漿細(xì)胞浸潤，T淋巴細(xì)胞罕見。3.診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)Graus與Dalmau標(biāo)準(zhǔn)（2016年）［16］，確診的抗NMDAR腦炎需要符合以下A、B與C3個(gè)條件：A.6項(xiàng)主要癥狀中的1項(xiàng)或者多項(xiàng)：（1）精神行為異?；蛘哒J(rèn)知障礙；（2）言語障礙；（3）癲癇發(fā)作；（4）運(yùn)動(dòng)障礙/不自主運(yùn)動(dòng)；（5）意識(shí)水平下降；（6）自主神經(jīng)功能障礙或者中樞性低通氣。B.抗NMDAR抗體陽性：建議以腦脊液CBA法抗體陽性為準(zhǔn)。若僅有血清標(biāo)本可供檢測(cè)，除了CBA結(jié)果陽性，還需要采用TBA與培養(yǎng)神經(jīng)元進(jìn)行IIF予以最終確認(rèn)，且低滴度的血清陽性（1∶10）不具有確診意義。C.合理排除其他病因。（二）抗LGI1抗體相關(guān)腦炎1.臨床特點(diǎn)：（1）多見于中老年人，男性多于女性。（2）多數(shù)呈急性或者亞急性起病。（3）主要癥狀包括：癲癇發(fā)作、近事記憶力下降、精神行為異常。（4）癲癇發(fā)作：以各種形式的顳葉癲癇常見，先兆以豎毛發(fā)作（“起雞皮疙瘩”感）多見；面-臂肌張力障礙發(fā)作（faciobrachialdystonicseizure，F(xiàn)BDS）是該病特征性發(fā)作癥狀，部分患者可出現(xiàn)FBDS，表現(xiàn)為單側(cè)手臂及面部乃至下肢的頻繁、短暫的肌張力障礙樣不自主動(dòng)作，其發(fā)作時(shí)間短暫，一般僅數(shù)秒，發(fā)作頻繁者可達(dá)每日數(shù)十次；可伴有雙側(cè)肌張力障礙樣發(fā)作、感覺異常先兆、愣神、意識(shí)改變等。（5）部分患者合并語言障礙、睡眠障礙、小腦性共濟(jì)失調(diào)和抗利尿激素分泌不當(dāng)綜合征（頑固性低鈉血癥）等［37,?38］。2.輔助檢查：（1）腦脊液檢查：多數(shù)腰椎穿刺壓力正常，腦脊液白細(xì)胞數(shù)正?；蛘咻p度升高，特異性寡克隆區(qū)帶可呈陽性。（2）頭顱MRI：多數(shù)可見單側(cè)或者雙側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)（杏仁體與海馬）異常信號(hào)，部分可見杏仁體肥大，以FLAIR相敏感，部分患者可見基底節(jié)區(qū)異常信號(hào)［39,?40］。（3）PET可見內(nèi)側(cè)顳葉與基底節(jié)區(qū)呈高代謝。（4）腦電圖：FBDS發(fā)作期腦電圖異常比例僅為21%~30%，F(xiàn)BDS發(fā)作間期可表現(xiàn)為輕度彌漫性慢波或雙側(cè)額顳葉慢波，也可完全正常［41］。（三）抗GABABR抗體相關(guān)腦炎1.臨床特點(diǎn)：（1）主要見于中老年，男性多于女性。（2）急性起病，多在數(shù)天至數(shù)周內(nèi)達(dá)高峰。（3）主要癥狀包括癲癇發(fā)作、精神行為異常、近事記憶力下降。（4）嚴(yán)重且難治的癲癇發(fā)作是該病主要的特點(diǎn)，以全面強(qiáng)直陣攣性發(fā)作為主，抗癲癇藥物通常無效，可迅速進(jìn)展為癲癇持續(xù)狀態(tài)。（5）少數(shù)患者可以合并語言障礙、睡眠障礙和小腦性共濟(jì)失調(diào)。2.輔助檢查：（1）腦脊液檢查：多數(shù)腰椎穿刺壓力正常，少數(shù)壓力升高。腦脊液白細(xì)胞數(shù)輕度升高或者正常，腦脊液細(xì)胞學(xué)呈淋巴細(xì)胞性炎癥，腦脊液蛋白輕度升高，腦脊液寡克隆區(qū)帶可呈陽性。（2）多數(shù)患者頭顱MRI可見雙側(cè)或者單側(cè)的顳葉內(nèi)側(cè)（海馬、杏仁體）病灶。（3）腦電圖：可見顳葉起源的癲癇放電，以及彌漫或者散在分布的慢波。（4）腫瘤學(xué)檢查：約1/3患者合并小細(xì)胞肺癌，這部分患者可有抗Hu抗體陽性，胸部CT與PET可提示肺部惡性腫瘤［8，42］。（四）抗CASPR2抗體相關(guān)腦炎該病罕見。臨床及輔助檢查特點(diǎn)為：（1）中位發(fā)病年齡在60歲左右。（2）臨床表現(xiàn)為癲癇發(fā)作、精神行為異常、近事記憶力下降。部分表現(xiàn)為肌顫搐、肌強(qiáng)直等周圍神經(jīng)過度興奮，可伴有神經(jīng)痛。（3）莫旺綜合征：由抗CASPR2抗體介導(dǎo)的周圍神經(jīng)過度興奮伴腦病，表現(xiàn)為肌顫搐、肌強(qiáng)直、精神行為異常、失眠、多汗、心律失常等自主神經(jīng)功能障礙和消瘦等，可以發(fā)生猝死。（4）神經(jīng)電生理檢查：在放松狀態(tài)下，可見自發(fā)的持續(xù)快速的二聯(lián)、三聯(lián)或者多聯(lián)的運(yùn)動(dòng)單位放電活動(dòng)，肌顫搐電位和纖顫電位較常見。F波檢測(cè)可見后放電現(xiàn)象，重復(fù)神經(jīng)電刺激可有后放電現(xiàn)象?；颊吣X電圖可見彌漫分布的慢波。（5）少數(shù)患者合并腫瘤，以胸腺瘤多見［10，43,?44］。（五）抗IgLON5抗體相關(guān)腦病該病罕見。臨床及輔助檢查特點(diǎn)為：（1）中位發(fā)病年齡在60歲左右。（2）以睡眠障礙和運(yùn)動(dòng)障礙為主要表現(xiàn)，出現(xiàn)行走不穩(wěn)、共濟(jì)失調(diào)、構(gòu)音障礙、吞咽障礙、中樞性低通氣、舞蹈樣動(dòng)作、口面部不自主運(yùn)動(dòng)等。（3）神經(jīng)影像學(xué)與常規(guī)腦脊液檢查無特殊發(fā)現(xiàn)。（4）視頻多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)（video-polysomnography，V-PSG）可見阻塞性睡眠呼吸暫停、喘鳴、REM期睡眠行為障礙，也可見非快速眼球運(yùn)動(dòng)（non-rapideyemovement）睡眠和REM睡眠期均出現(xiàn)的異常運(yùn)動(dòng)、睡眠結(jié)構(gòu)異常。（5）基因檢測(cè)：人類白細(xì)胞抗原（humanleukocyteantigen，HLA）-DRB11001和（或）HLA-DQB10501異常。（6）神經(jīng)病理學(xué)檢查：晚期出現(xiàn)神經(jīng)元丟失與tau蛋白沉積，伴膠質(zhì)細(xì)胞增生，無炎細(xì)胞浸潤。以海馬、腦干被蓋、下丘腦受累明顯。（7）治療與預(yù)后：多數(shù)對(duì)免疫治療效果不佳，少數(shù)病例有效，可以發(fā)生猝死［45,?46］。（六）抗AMPAR抗體相關(guān)腦炎該病罕見。臨床及輔助檢查特點(diǎn)為：（1）青春期至高齡老人均可發(fā)病，以中老年為主，女性多見［47,?48,?49］。（2）主要表現(xiàn)為邊緣性腦炎，也可表現(xiàn)為單純性遺忘甚至暴發(fā)性重癥腦炎［49］。（3）3/4患者神經(jīng)影像異常，但無特異性。2/3患者腦電圖異常。（4）所有患者腦脊液抗AMPAR抗體陽性，2/3血清抗體陽性，多數(shù)患者腦脊液蛋白升高［48］。（5）半數(shù)以上患者合并肺癌或胸腺瘤［50］。（6）預(yù)后較差，與是否合并腫瘤無明確相關(guān)性［51］。（七）抗DPPX抗體相關(guān)腦炎該病罕見。臨床及輔助檢查特點(diǎn)為：（1）青春期至老年均可發(fā)病，以中老年為主，男女比例接近2∶1。（2）半數(shù)以上患者出現(xiàn)明顯體重減輕及腹瀉前驅(qū)癥狀；主要臨床表現(xiàn)為精神癥狀（幻覺、過度驚駭、抑郁）、認(rèn)知功能下降、神經(jīng)興奮性增高（癲癇發(fā)作、震顫、肌陣攣、肌強(qiáng)直）、自主神經(jīng)興奮性增高（腹瀉、睡眠障礙）以及小腦腦干受累癥狀。（3）不足10%患者合并淋巴瘤，有合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡病例報(bào)道。（4）多數(shù)患者神經(jīng)影像正常，僅少數(shù)有白質(zhì)病變。部分病例18F-FDGPET提示雙側(cè)顳葉、丘腦低代謝［52］。（5）約1/4患者腦脊液白細(xì)胞增高。（6）本病對(duì)及時(shí)且足量足療程免疫治療反應(yīng)較好。（7）血清和（或）腦脊液抗DPPX抗體陽性［53,?54,?55］。（八）抗GABAAR抗體相關(guān)腦炎該病罕見。臨床及輔助檢查特點(diǎn)為：（1）嬰幼兒至高齡老人均可發(fā)病，中位發(fā)病年齡40歲。（2）主要表現(xiàn)為癲癇發(fā)作、認(rèn)知障礙、行為異常、意識(shí)障礙及不自主運(yùn)動(dòng)。其中尤以癲癇癥狀最為突出，近半數(shù)患者出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)，癲癇發(fā)作形式以及部位亦不固定。（3）40%患者合并腫瘤，其中以胸腺瘤最為常見。（4）本病也可繼發(fā)于單純皰疹病毒性腦炎后。（5）神經(jīng)影像多數(shù)患者表現(xiàn)為皮質(zhì)及皮質(zhì)下多發(fā)病灶，在T2-FLAIR上呈高信號(hào)，以額顳葉受累多見，也可見于頂枕葉及基底節(jié)。病灶部位和數(shù)量可隨著病程而多變，免疫治療后病變減輕或消失［56,?57,?58］。（九）抗mGluR5抗體相關(guān)腦炎該病罕見。臨床及輔助檢查特點(diǎn)為：（1）各年齡段均可發(fā)病，中位發(fā)病年齡35歲。（2）多為亞急性起病，前驅(qū)癥狀包括頭痛、低熱、體重減輕、消化道以及呼吸道癥狀，主要以邊緣系統(tǒng)受累表現(xiàn)為主，包括精神與認(rèn)知障礙、癲癇發(fā)作，可出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)障礙、睡眠障礙以及腦神經(jīng)受累表現(xiàn)等。（3）半數(shù)以上合并腫瘤，特別是霍奇金淋巴瘤，也有合并小細(xì)胞肺癌病例報(bào)道。（4）腦脊液白細(xì)胞增高，多數(shù)患者腦脊液特異性寡克隆區(qū)帶陽性。（5）部分患者頭顱MRI影像有陽性發(fā)現(xiàn)，除邊緣系統(tǒng)外，額頂枕葉、丘腦、腦橋以及小腦均可受累。（6）部分患者腦電圖檢查可有異常表現(xiàn)，多為局限性或彌漫性慢波，可有癲癇樣放電［59,?60,?61］。（十）抗突觸蛋白-3α抗體相關(guān)腦炎該病罕見。臨床及輔助檢查特點(diǎn)為：（1）中青年發(fā)病，中位發(fā)病年齡44歲。（2）急性起病，前驅(qū)癥狀包括發(fā)熱、頭痛、惡心、腹瀉，逐漸進(jìn)展出現(xiàn)認(rèn)知功能下降、精神行為異常、癲癇發(fā)作、自主神經(jīng)功能障礙（心率及呼吸頻率加快），嚴(yán)重者有中樞性低通氣。伴有口周不自主運(yùn)動(dòng)、肌陣攣發(fā)作、肌張力障礙。整體類似抗NMDAR腦炎臨床表現(xiàn)。（3）目前未見合并腫瘤報(bào)道。（4）神經(jīng)影像學(xué)檢查部分患者有顳葉內(nèi)側(cè)、海馬以及島葉受累。腦脊液白細(xì)胞輕度升高［62,?63］。（十一）抗GAD抗體相關(guān)邊緣性腦炎/癲癇女性患者多于男性，中位發(fā)病年齡為40歲左右，主要表現(xiàn)為癲癇發(fā)作、近事記憶障礙和精神行為異常，部分患者以顳葉癲癇為唯一表現(xiàn)?？笹AD抗體相關(guān)癲癇是一種以顳葉癲癇為主的急性或慢性癲癇綜合征，可伴有輕度的認(rèn)知功能受損，抗GAD抗體相關(guān)癲癇可能屬于抗GAD抗體相關(guān)邊緣性腦炎的不全表型，某些慢性病程者可能屬于后遺癥，抗癲癇藥物治療效果不佳。部分抗GAD抗體相關(guān)邊緣性腦炎患者出現(xiàn)自主神經(jīng)功能異常、意識(shí)障礙、低鈉血癥?；颊呖珊喜⒔┤司C合征、自身免疫性小腦共濟(jì)失調(diào)以及自身免疫性糖尿病等抗GAD抗體相關(guān)疾?。?4］，少數(shù)患者合并胸腺瘤。輔助檢查：頭顱MRI顯示單側(cè)或者雙顳葉內(nèi)側(cè)異常信號(hào)，主要為T2、FLAIR序列高信號(hào)，增強(qiáng)MRI一般無明顯強(qiáng)化，部分患者頭顱MRI無明顯異常，PET/CT可見海馬區(qū)高代謝；2/3的患者腦電圖顯示顳區(qū)局灶性癇樣放電；腦脊液白細(xì)胞數(shù)可正?；虺瘦p度淋巴細(xì)胞炎癥，部分患者特異性寡克隆區(qū)帶陽性。患者血清和腦脊液抗GAD抗體陽性，腦脊液抗GAD抗體高滴度的陽性具有確診意義［65,?66,?67,?68,?69］。（十二）抗兩性蛋白抗體相關(guān)腦炎臨床特點(diǎn)為：老年患者居多，女性略多于男性。主要表現(xiàn)為癲癇發(fā)作、近事記憶障礙和精神行為異常等邊緣系統(tǒng)受累癥狀。也可出現(xiàn)僵人綜合征、小腦性共濟(jì)失調(diào)、脊髓病以及多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)病。主要合并小細(xì)胞肺癌和乳腺癌。血清抗兩性蛋白抗體陽性具有確診意義［70,?71,?72,?73,?74］。（十三）抗AK5抗體相關(guān)腦炎該病罕見。臨床及輔助檢查特點(diǎn)為：（1）主要累及中老年患者，男性居多。（2）主要表現(xiàn)為快速進(jìn)展性情景遺忘、抑郁、焦慮、行為異常以及精神癥狀。近半數(shù)患者出現(xiàn)體重下降及厭食。不足1/5患者病程晚期合并癲癇。部分患者合并頭痛及味覺障礙。（3）目前沒有本病合并腫瘤報(bào)道，攜帶HLA-DRB103∶01-DQA105∶01-DQB102∶01被認(rèn)為是本病的危險(xiǎn)因素。（4）絕大部分患者出現(xiàn)顳葉T2、FLAIR高信號(hào)，上述病灶會(huì)進(jìn)展為腦萎縮。早期病灶可能會(huì)出現(xiàn)強(qiáng)化。（5）多數(shù)患者腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)增高并伴有特異性寡克隆區(qū)帶陽性。（6）腦電圖通常無癲癇樣放電。（7）神經(jīng)病理學(xué)檢查提示血管周圍及腦實(shí)質(zhì)內(nèi)大量CD8陽性T細(xì)胞浸潤，而B細(xì)胞除在血管周圍聚集外，在腦實(shí)質(zhì)內(nèi)僅散在零星分布。同時(shí)腦實(shí)質(zhì)中廣泛存在激活小膠質(zhì)細(xì)胞。（8）僅約1/5的患者對(duì)一線及二線免疫治療有反應(yīng)［75,?76,?77,?78］。（十四）其他抗神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)抗原抗體相關(guān)腦炎除抗AK5抗體外，仍有相當(dāng)數(shù)量神經(jīng)細(xì)胞特異性抗體針對(duì)胞內(nèi)抗原，但不是直接的致病性抗體。這些抗體通常在合并腫瘤的情況下在患者血清中被檢出，可以作為抗原特異性T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性免疫反應(yīng)標(biāo)志物，也被稱為腫瘤神經(jīng)抗體（onconeuralantibodies）。表達(dá)此類抗細(xì)胞內(nèi)抗體患者對(duì)免疫治療反應(yīng)差，預(yù)后更與腫瘤本身治療情況密切相關(guān)。包括抗Hu、Ri、CV2、Ma2抗體等。1.抗Hu抗體相關(guān)腦炎：又稱1型抗神經(jīng)元核抗體（anti-neuronalnuclearantibodytype-1）腦炎。臨床主要表現(xiàn)為邊緣性腦炎，也可合并或單獨(dú)表現(xiàn)為感覺性神經(jīng)元神經(jīng)病、假性腸梗阻等?？笻u抗體陽性成人患者中約80%合并肺癌，特別是小細(xì)胞肺癌［79］，并可與抗GABABR抗體等疊加。在兒童中則與神經(jīng)母細(xì)胞瘤相關(guān)。目前也有抗Hu抗體陽性但臨床無神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的病例報(bào)道。絕大多數(shù)抗Hu抗體陽性患者神經(jīng)系統(tǒng)癥狀對(duì)治療反應(yīng)差［80,?81］。2.抗CV2抗體相關(guān)腦炎：又稱塌陷反應(yīng)調(diào)節(jié)蛋白5（collapsinresponse-mediatorprotein-5）腦炎，靶抗原位于少突膠質(zhì)細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)。臨床表現(xiàn)為腦炎，以邊緣性腦炎為主，也可出現(xiàn)舞蹈病、不自主運(yùn)動(dòng)、腦神經(jīng)受累、小腦性共濟(jì)失調(diào)、脊髓病、周圍神經(jīng)病以及假性腸梗阻等。超過80%合并腫瘤，主要是小細(xì)胞肺癌和胸腺瘤，并可與抗LGI1抗體或抗CASPR2抗體等疊加。早期啟動(dòng)免疫治療及抗腫瘤治療可能帶來較為理想的預(yù)后［82,?83,?84,?85］。3.抗Ma2抗體相關(guān)腦炎：臨床主要表現(xiàn)為邊緣性腦炎或間腦炎（可繼發(fā)發(fā)作性睡?。?，也可伴腦干受累，也有類似運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病的病例報(bào)告。影像學(xué)上以顳葉內(nèi)側(cè)、間腦或腦干T2、FLAIR高信號(hào)為特點(diǎn)?？筂a2抗體在年輕患者中與男性睪丸精原細(xì)胞瘤密切相關(guān)，在中老年患者中則與非小細(xì)胞肺癌相關(guān)并可疊加抗Ma1抗體。除睪丸腫瘤治療徹底的青年男性患者（<45歲）外，抗Ma2抗體相關(guān)腦炎通常對(duì)治療反應(yīng)不佳［86,?87］。4.抗Kelch樣蛋白11（Kelch-likeprotein11）抗體相關(guān)腦炎：該病罕見。報(bào)道病例均為男性。臨床主要表現(xiàn)為菱腦炎，對(duì)應(yīng)腦干和（或）小腦受累癥狀體征，也有少數(shù)表現(xiàn)為邊緣性腦炎。有相當(dāng)比例病例存在聽力下降或耳鳴等前驅(qū)癥狀。與睪丸、縱隔或后腹膜等部位精原細(xì)胞瘤密切相關(guān)［88,?89,?90］。（十五）免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immunecheckpointinhibitors，ICI）相關(guān)腦炎ICI是一類抗腫瘤的免疫治療生物制劑。ICI通過阻斷T淋巴細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞中表達(dá)的免疫檢查點(diǎn)分子（包括程序性細(xì)胞死亡蛋白1及其配體、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4）來增強(qiáng)抗腫瘤免疫。ICI可能繼發(fā)免疫相關(guān)不良事件（immune-relatedadverseevents），包括腦炎［91,?92,?93,?94］。ICI的使用也可增加副腫瘤性AE的發(fā)生［91］。約1/3的ICI相關(guān)腦炎患者存在抗神經(jīng)抗體或者抗腫瘤神經(jīng)抗體，建議完善相關(guān)抗體檢測(cè)［94］。此外，診斷ICI相關(guān)腦炎需充分排除腦膜癌病、CNS感染和代謝性腦病等。四、AE的鑒別診斷（一）感染性疾病如病毒性腦炎，神經(jīng)梅毒，細(xì)菌、真菌和寄生蟲所致的CNS感染，克雅?。–reutzfeldt-Jakobdisease）等；以及免疫抑制劑或者抗腫瘤藥物相關(guān)的機(jī)會(huì)性感染性疾病。病毒性腦炎急性期腦脊液抗NMDAR抗體陰性［95］。對(duì)抗神經(jīng)元抗體陰性的邊緣性腦炎，可試用阿昔洛韋抗病毒治療。少數(shù)單純皰疹病毒性腦炎患者在恢復(fù)期重新出現(xiàn)腦炎癥狀，此時(shí)腦脊液病毒核酸轉(zhuǎn)陰而抗NMDAR抗體呈陽性，屬于感染后AE，病毒感染可能是AE的誘因之一［19，96,?97］。（二）代謝性與中毒性腦病如韋尼克腦?。╓ernicke′sencephalopathy）、肝性腦病和肺性腦病，青霉素類或者喹諾酮類等抗生素、化療藥物或者免疫抑制劑等引起的中毒性腦病、放射性腦病等。（三）“橋本腦病”如果其同時(shí)存在抗神經(jīng)元表面蛋白抗體，則可視為確診的AE；如果其抗神經(jīng)元抗體陰性，則可視為可能的AE［16］；具體參考《共識(shí)》的AE診斷標(biāo)準(zhǔn)。（四）CNS腫瘤尤其是彌漫性或者多灶性的腦腫瘤，例如大腦膠質(zhì)瘤病、原發(fā)CNS淋巴瘤、多發(fā)轉(zhuǎn)移癌等。（五）遺傳性疾病如線粒體腦病、甲基丙二酸血癥、腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良等。（六）神經(jīng)系統(tǒng)變性病如路易體癡呆、額顳葉癡呆、多系統(tǒng)萎縮和遺傳性小腦變性等。五、治療AE的治療包括免疫治療、對(duì)癲癇發(fā)作和精神癥狀等的癥狀治療、支持治療和康復(fù)治療。對(duì)合并腫瘤者進(jìn)行切除腫瘤等抗腫瘤治療。（一）免疫治療分為一線免疫治療、二線免疫治療、長程（維持）免疫治療、升級(jí)免疫治療和添加免疫治療等。一線免疫治療包括糖皮質(zhì)激素、靜脈注射免疫球蛋白（intravenousimmunoglobulin，IVIg）和血漿置換，已在AE患者中廣泛應(yīng)用［98,?99,?100,?101,?102,?103,?104］。所有首次發(fā)病的AE患者均應(yīng)接受一線免疫治療［98,?99,?100］。對(duì)于可能的AE（參考本共識(shí)診斷標(biāo)準(zhǔn)），可酌情試用一線免疫治療。靜脈注射糖皮質(zhì)激素（如靜脈注射甲潑尼龍）應(yīng)作為首選的一線免疫治療［104］。一般情況下，應(yīng)聯(lián)合使用糖皮質(zhì)激素與IVIg；對(duì)于重癥AE患者，可聯(lián)合使用糖皮質(zhì)激素沖擊治療與IVIg［99］。對(duì)于重癥或難治性AE患者，可考慮以多輪（兩輪或以上）IVIg為基礎(chǔ)的強(qiáng)化（重復(fù)）一線免疫治療［28］。二線免疫治療包括利妥昔單抗等抗CD20單抗與靜脈注射環(huán)磷酰胺，主要用于一線免疫治療效果不佳的重癥患者［98,?99，105,?106,?107,?108,?109］。若使用兩種或以上一線免疫治療，2周后病情無明顯好轉(zhuǎn)，應(yīng)及時(shí)啟動(dòng)靜脈注射利妥昔單抗治療。若利妥昔單抗無法獲得，或者存在禁忌證，可考慮使用靜脈注射環(huán)磷酰胺等藥物。在改善長期預(yù)后方面，二線免疫治療優(yōu)于強(qiáng)化（重復(fù)）一線免疫治療［98，107］。長程（維持）免疫治療方案包括嗎替麥考酚酯、硫唑嘌呤和重復(fù)利妥昔單抗等［99，110,?111,?112］。對(duì)于強(qiáng)化一線免疫治療（例如多輪IVIg）后，或者二線免疫治療后，病情無明顯好轉(zhuǎn)，可考慮加用長程（維持）免疫治療。一般情況下，長程（維持）免疫治療的療程不少于12個(gè)月。升級(jí)免疫治療主要為靜脈注射托珠單抗，僅對(duì)難治性重癥AE患者，若使用二線免疫治療1~2個(gè)月后病情無明顯好轉(zhuǎn)，可考慮升級(jí)至靜脈注射托珠單抗治療［113,?114,?115,?116］。添加免疫治療包括甲氨蝶呤鞘內(nèi)注射［117,?118］、硼替佐米［119,?120,?121］和低劑量白細(xì)胞介素2（interleukin-2，IL-2）［122］。僅對(duì)難治性重癥AE患者，若使用二線免疫治療1~2個(gè)月后病情無明顯好轉(zhuǎn)，經(jīng)過嚴(yán)格篩選后，可考慮添加免疫治療（圖4）。圖4??抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）腦炎的免疫治療流程Figure4??Immunotherapyflowchartforanti-N-methyl-D-aspartatereceptor(NMDAR)encephalitis所有AE復(fù)發(fā)患者均應(yīng)接受一線免疫治療，并應(yīng)考慮及時(shí)（在一線免疫治療后2周內(nèi)）啟動(dòng)二線免疫治療和（或）長程（維持）免疫治療。根據(jù)病情嚴(yán)重程度、免疫治療反應(yīng)、復(fù)發(fā)次數(shù)及治療相關(guān)不良反應(yīng)等個(gè)體情況，復(fù)發(fā)患者的長程（維持）免疫治療療程應(yīng)達(dá)到12~24個(gè)月。副腫瘤性AE的治療與抗神經(jīng)元細(xì)胞表面或者突觸蛋白抗體相關(guān)AE的治療類似［123,?124］。對(duì)于T細(xì)胞介導(dǎo)的副腫瘤性AE（如抗Hu抗體相關(guān)腦炎），早期快速出現(xiàn)神經(jīng)元不可逆損傷［125］，因此可能對(duì)免疫治療反應(yīng)欠佳?？紤]到細(xì)胞毒性T細(xì)胞在副腫瘤性AE發(fā)病中的重要作用，一般選擇作用于所有淋巴細(xì)胞的藥物（如環(huán)磷酰胺、嗎替麥考酚酯、硫唑嘌呤等），也可選擇主要作用于T細(xì)胞的藥物（如他克莫司、環(huán)孢素A等）［123,?124］。1.糖皮質(zhì)激素：一般采用糖皮質(zhì)激素沖擊治療，方法為：甲潑尼龍1000mg/d，連續(xù)靜脈滴注3d，然后改為500mg/d，靜脈滴注3d。而后可減量為甲潑尼龍40~80mg/d，靜脈滴注2周；或者改為口服醋酸潑尼松1mg·kg-1·d-1，2周（或者口服甲潑尼龍，按5mg醋酸潑尼松=4mg甲潑尼龍）；之后每2周減5mg。對(duì)于輕癥患者，可以不采用沖擊治療而直接采用口服激素?？诜に乜偗煶桃话銥?個(gè)月。在減停激素的過程中需要評(píng)估腦炎的活動(dòng)性，注意病情波動(dòng)與復(fù)發(fā)。2.IVIg：根據(jù)患者體重按總量2g/kg，分3~5d靜脈滴注。對(duì)于重癥患者，建議與激素聯(lián)合使用，可每2~4周重復(fù)應(yīng)用IVIg。重復(fù)或者多輪IVIg適用于重癥AE患者和復(fù)發(fā)性AE患者。3.血漿置換：對(duì)于血清抗體陽性的重癥AE患者，可考慮使用血漿置換。其中，免疫吸附是一種特殊的治療性血漿置換技術(shù)，能夠通過吸附柱較為特異地吸附并清除血液中的致病性抗體［126,?127,?128］。血漿置換可與激素聯(lián)合使用［103，129］。若同時(shí)使用IVIg，應(yīng)先予血漿置換，再予以IVIg治療。血漿置換可能難以作用于鞘內(nèi)合成的自身抗體。4.利妥昔單抗：有常規(guī)劑量方案和減低劑量方案可供選擇。常規(guī)方案：按375mg/m2（體表面積）靜脈滴注，每周1次，共給藥3~4次。減量方案：總量600mg（第1天100mg靜脈滴注，第2天500mg靜脈滴注），或者總量400mg（每次100mg，每周1次，連用4次）［105,?106］。如果一線治療無顯著效果，可以考慮在其后2周左右使用利妥昔單抗。使用利妥昔單抗期間，可酌情監(jiān)測(cè)外周血CD19+淋巴細(xì)胞。5.靜脈注射環(huán)磷酰胺：按750mg/m2（體表面積），溶于100ml生理鹽水，靜脈滴注，時(shí)間超過1h，每4周1次。連續(xù)應(yīng)用6次或病情緩解后停用。6.嗎替麥考酚酯：常規(guī)口服劑量1000~2000mg/d，分2~3次口服，至少1年。誘導(dǎo)期劑量可用至2500~3000mg/d；動(dòng)態(tài)檢測(cè)周圍血淋巴細(xì)胞亞群與IgG水平有助于劑量的個(gè)體化［110］。主要用于復(fù)發(fā)的患者；也可作為難治性AE的添加免疫治療。該藥致畸風(fēng)險(xiǎn)較高，孕婦慎用。7.硫唑嘌呤：口服劑量為100mg/d，至少1年。用于預(yù)防復(fù)發(fā)。8.托珠單抗：主要用于難治性重癥AE患者。根據(jù)患者體重按8mg/kg靜脈滴注，每4周1次。對(duì)于感染等不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)高的患者，可酌情使用減量方案（2~6mg/kg）。9.鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤：采用甲氨蝶呤10mg（說明書用法含鞘內(nèi)注射的產(chǎn)品，用生理鹽水稀釋成10ml）與地塞米松磷酸鈉注射液10mg（2ml），每周1次，連續(xù)3~4周。治療周期中需要嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、體征，注意急性化學(xué)性蛛網(wǎng)膜炎、脊髓神經(jīng)根病、白質(zhì)腦病等不良反應(yīng)。10.硼替佐米：每個(gè)療程共21d，單次劑量按1.3mg/m2（體表面積）皮下注射，每周注射2次，連續(xù)注射2周（即在第1、4、8、11天注射），后停藥10d（即從第12天至第21天）。每次與地塞米松20mg聯(lián)用。一般使用1~6個(gè)療程。11.低劑量IL-2：國內(nèi)尚無使用報(bào)道。療程共9周。第1周：150萬IU/d皮下注射，連用5d；第3周：300萬IU/d皮下注射，連用5d；第6周、第9周用法與第3周相同。在國內(nèi)，利妥昔單抗、托珠單抗等生物制劑用于AE屬于超說明書用藥，需要尊重患方的自主決定權(quán)，履行充分的知情同意與藥事程序，注意其增加感染風(fēng)險(xiǎn)等不良反應(yīng)。（二）腫瘤的治療抗NMDAR腦炎患者一經(jīng)發(fā)現(xiàn)卵巢畸胎瘤應(yīng)盡快予以切除［98，113］。對(duì)于未發(fā)現(xiàn)腫瘤且年齡≥12歲的女性抗NMDAR腦炎患者，建議病后4年內(nèi)每6~12個(gè)月進(jìn)行1次盆腔超聲檢查［21］。AE患者如果合并惡性腫瘤，應(yīng)由相關(guān)?？七M(jìn)行手術(shù)、化療與放療等綜合抗腫瘤治療；在抗腫瘤治療期間一般需要維持對(duì)AE的免疫治療，以一線免疫治療為主。（三）癲癇癥狀的控制AE的癲癇發(fā)作一般對(duì)于抗癲癇藥物反應(yīng)較差?？蛇x用廣譜抗癲癇藥物，例如苯二氮?類、丙戊酸鈉、左乙拉西坦、拉莫三嗪和托吡酯等?？R西平、拉考沙胺等鈉離子通道阻斷劑可能對(duì)抗LGI1抗體相關(guān)腦炎患者更有效［130］。終止癲癇持續(xù)狀態(tài)的一線抗癲癇藥物包括地西泮靜脈推注或者咪達(dá)唑侖肌內(nèi)注射；二線藥物包括靜脈注射丙戊酸鈉；三線藥物包括丙泊酚與咪達(dá)唑侖。丙泊酚可用于終止抗NMDAR腦炎患者難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)?；謴?fù)期AE患者一般不需要長期維持抗癲癇藥物治療。需要注意的情況包括：奧卡西平可能誘發(fā)或者加重低鈉血癥；抗LGI1抗體相關(guān)腦炎患者的特異質(zhì)不良反應(yīng)發(fā)生率較高，如果使用卡馬西平、奧卡西平、拉莫三嗪等藥物，需要特別注意不良反應(yīng)。（四）精神癥狀的控制可以選用藥物包括奧氮平、氯硝西泮、丙戊酸鈉、氟哌啶醇和喹硫平等。需要注意藥物對(duì)意識(shí)水平的影響和錐體外系不良反應(yīng)等［131］；免疫治療起效后應(yīng)及時(shí)減?？咕癫∷幬?。自身免疫性腦炎治療推薦意見及常用免疫治療方案參見表3［132,?133,?134,?135］，4［99，136］。六、預(yù)后AE總體預(yù)后良好?？墒褂肗EOS（anti-NMDARencephalitisone-yearfunctionalstatus）評(píng)分評(píng)估抗NMDAR腦炎患者預(yù)后（表5）［137,?138］。80%左右的抗NMDAR腦炎患者功能恢復(fù)良好［改良Rankin量表（mRS）評(píng)分0~2分］，患者早期接受免疫治療和非重癥患者的預(yù)后較好。重癥抗NMDAR腦炎患者的平均重癥監(jiān)護(hù)病房治療周期為1~2個(gè)月，病死率在2.3%~9.5%，少數(shù)患者的完全康復(fù)需要2年以上［22,?23，28，35］。抗LGI1抗體相關(guān)腦炎患者的病死率為6%［139］?？笹ABABR抗體相關(guān)腦炎合并小細(xì)胞肺癌者預(yù)后較差。復(fù)發(fā)：AE患者在癥狀好轉(zhuǎn)或者穩(wěn)定2個(gè)月以上而重新出現(xiàn)癥狀，或者癥狀加重（mRS評(píng)分增加1分及以上）則視為復(fù)發(fā)［25,?26，140］?？筃MDAR腦炎患者復(fù)發(fā)率為12.0%~31.4%，可以單次復(fù)發(fā)或者多次復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)的間隔平均為5個(gè)月，通常復(fù)發(fā)時(shí)的病情較首次發(fā)病時(shí)輕；腫瘤陰性患者和未應(yīng)用二線免疫治療的患者復(fù)發(fā)率較高。