上皮樣血管內(nèi)皮瘤

上皮樣血管內(nèi)皮細(xì)胞瘤（EHE）是一種極其罕見的肉瘤，因此僅憑其罕見性就會(huì)給臨床帶來困境。此外，EHE的病變范圍也有很大差異，既有不嚴(yán)重的疾病，也有伴有廣泛轉(zhuǎn)移的侵襲性疾病。在我們的臨床實(shí)踐中，主要重點(diǎn)是掌握疾病的侵襲性，進(jìn)而決定治療患者的緊迫性。通過免疫組化和分子鑒定進(jìn)行病理檢查至關(guān)重要。我們的治療策略是觀察和等待，而不是根據(jù)臨床試驗(yàn)或之前的臨床試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行積極治療。有證據(jù)支持使用化療藥物和靶向療法，特別是抗血管生成療法。目前，腫瘤學(xué)領(lǐng)域出現(xiàn)了令人興奮的免疫療法，免疫療法也可能在這種疾病中發(fā)揮作用。EHE雖然罕見，但對于我們這些專門從事肉瘤治療的人來說，針對EHE患者的研究和試驗(yàn)無疑是最重要的。上皮樣血管內(nèi)皮細(xì)胞瘤（EHE）是一種罕見的惡性血管腫瘤，由血管內(nèi)皮細(xì)胞或前內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)展而來。它最初于1975年由Dail和Liebow描述為肺的支氣管肺泡細(xì)胞癌。隨后，Weiss和Enzinger于1982年將其命名為“上皮樣血管內(nèi)皮細(xì)胞瘤“，因?yàn)樗哂醒芰龊脱苋饬龅闹丿B特征。這種獨(dú)特的組織學(xué)實(shí)體的特征是1號染色體和3號染色體之間的易位導(dǎo)致含WW結(jié)構(gòu)域的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子1（WWTR1）和鈣調(diào)蛋白結(jié)合轉(zhuǎn)錄激活因子1（CAMTA1）的融合蛋白，從而導(dǎo)致構(gòu)成性激活和惡性轉(zhuǎn)化。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，這種易位是EHE的病理標(biāo)志[1,3]。在最近的2013年WHO（世界衛(wèi)生組織）肉瘤分類中，EHE被列為一種有別于其他血管腫瘤的實(shí)體，其病理特征是WWTR1-CAMTA1（由t(1;3)(p36.3;q25)易位引起），以及較少見的YAP1-TFE3（具有獨(dú)特的臨床特征）[4]。這些新的描述和特征大大提高了我們對這些罕見血管腫瘤生物學(xué)特性的認(rèn)識。EHE是一種極為罕見的腫瘤，發(fā)病率僅為百萬分之一。由于其罕見性，目前報(bào)道的文獻(xiàn)僅限于病例報(bào)告，還有少量回顧性描述性系列病例，以更好地描述其臨床、病理和分子特征，并深入了解治療方法。最大的一項(xiàng)研究包括93名EHE患者，我們的大部分臨床病理數(shù)據(jù)都來源于此。下面我們將介紹有關(guān)EHE的現(xiàn)有知識，重點(diǎn)是這種罕見血管腫瘤的最新診斷和治療方法。臨床特征EHE通常在中年發(fā)病，中位年齡為36歲；但確診年齡從兒童到老年人不等。該病女性多于男性，比例為4:1。EHE的臨床表現(xiàn)多種多樣，約30%的病例表現(xiàn)為肺EHE（P-EHE）。報(bào)告的受累部位包括肝（21%）、肝加肺（18%）、單純肺（12%）和單純骨（14%）。鑒于這種疾病的異質(zhì)性，身體的任何部位都可能成為疾病的靶點(diǎn)。最常見的情況是，患者因胸部影像異常（如肺部結(jié)節(jié)）而被偶然診斷出，這種情況最多可占到確診患者的76%。另外，患者也可能出現(xiàn)呼吸道癥狀，如胸膜炎性胸痛、胸腔積液或咯血。文獻(xiàn)綜述表明，出現(xiàn)癥狀的患者可能多種多樣，從骨痛到神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，再到腫脹，所有這些都反映了疾病的部位。偶爾，患者也會(huì)出現(xiàn)體重減輕和貧血等全身表現(xiàn)。出現(xiàn)癥狀或有轉(zhuǎn)移的患者預(yù)后較差。EHE也常伴有肝臟疾病，或肝臟和肺部疾病。骨轉(zhuǎn)移很常見，而且通常是臨床上最嚴(yán)重的骨轉(zhuǎn)移。這是因?yàn)镋HE對皮質(zhì)骨具有特殊的親和力，通常會(huì)導(dǎo)致病理性骨折，從而導(dǎo)致嚴(yán)重的發(fā)病率，包括惡性脊髓壓迫。EHE還可出現(xiàn)在許多其他原發(fā)部位，如皮下脂肪、骨骼、腹膜后、淋巴結(jié)、卵巢、前列腺、眼瞼和胸膜等。雖然血液檢查通常正常。一些獨(dú)特的放射學(xué)檢查結(jié)果可提示診斷。肺-EHE可表現(xiàn)為雙側(cè)肺野1-2厘米大小的血管周圍結(jié)節(jié)，以下葉為主。不過，也有其他胸腔內(nèi)表現(xiàn)的報(bào)道，如網(wǎng)狀結(jié)節(jié)、彌漫性胸膜受累或胸膜增厚。肝臟EHE通常表現(xiàn)為多灶性結(jié)節(jié)，CT顯示邊緣清晰，動(dòng)脈期呈向心性強(qiáng)化，門靜脈期和延遲期呈均勻強(qiáng)化。在MRI上，一些放射學(xué)檢查結(jié)果為特征性外周環(huán)狀強(qiáng)化，中心信號強(qiáng)度低（黑色靶樣征），中心強(qiáng)化，外周信號強(qiáng)度低（白色靶樣征）。骨質(zhì)病變表現(xiàn)為界限清楚的間隔性裂隙病變，伴有皮質(zhì)破壞和骨質(zhì)擴(kuò)張，以及骨膜反應(yīng)。EHE的預(yù)后不一，有些患者的臨床病程緩慢，而有些患者則容易發(fā)生轉(zhuǎn)移。從歷史上看，惡化預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)因素包括體重減輕和貧血等體征，以及咯血、出血性胸腔積液等肺部癥狀。惡化預(yù)后的一些風(fēng)險(xiǎn)因素包括有絲分裂活動(dòng)增加和體積增大。在這組49例EHE患者中，5年疾病特異性總生存率為81%，而定義為有絲分裂數(shù)目大于3個(gè)/50個(gè)高倍視野（HPF）且大小超過3cm的高危患者的5年疾病特異性生存率為59%。診斷EHE的診斷基于獨(dú)特的組織學(xué)、免疫組化和分子特征。EHE的鑒別診斷范圍很廣，包括肉芽腫病等自身免疫性疾病和肉樣瘤病、肉芽腫性多血管炎等感染性疾病。其他惡性鑒別診斷包括血管惡性腫瘤，如上皮樣血管肉瘤、其他上皮樣腫瘤、惡性間皮瘤和黑色素瘤?？梢愿鶕?jù)EHE與其模擬病的一些特征進(jìn)行鑒別。EHE的一些組織學(xué)特征包括排列成巢狀和索狀的內(nèi)皮細(xì)胞。也可出現(xiàn)紡錘形腫瘤細(xì)胞。細(xì)胞偶爾會(huì)形成不同大小的腔隙。有些細(xì)胞含有明顯的胞漿內(nèi)空泡，這些空泡偶爾會(huì)壓迫細(xì)胞核，從而導(dǎo)致出現(xiàn)標(biāo)志環(huán)。有些病變還會(huì)誘發(fā)脫膜反應(yīng)。有助于鑒別EHE與其形態(tài)學(xué)模擬上皮樣血管肉瘤的形態(tài)學(xué)特征包括核內(nèi)包涵體、胞漿內(nèi)空泡以及軟骨樣、肌樣或透明基質(zhì)等基質(zhì)變化。EHE的細(xì)胞學(xué)特征包括上皮樣細(xì)胞，具有中等至大量的細(xì)胞質(zhì)。細(xì)胞核呈多形性，有核溝。大多數(shù)病例存在核內(nèi)假包涵體和細(xì)胞質(zhì)內(nèi)腔。免疫組化也有助于診斷。朋友白血病整合1轉(zhuǎn)錄因子（Fli-1）是一種在內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子，有助于確定EHE的血管性質(zhì)。還對CD31和CD34進(jìn)行了評估。CD34在90%以上的血管性腫瘤中都有表達(dá)，因此雖然對EHE相對敏感，但特異性不高。相比之下，CD31是一種更具特異性的血管腫瘤標(biāo)記物，因此，有人建議將Fli-1和CD31結(jié)合起來，通過免疫組化鑒定EHE。進(jìn)一步的分子特征研究發(fā)現(xiàn)，3q25.1上的WWTR1（含WW結(jié)構(gòu)域的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子1）與1p36.23上的CAMTA1（鈣調(diào)素結(jié)合轉(zhuǎn)錄激活因子1）存在新型基因融合，從而產(chǎn)生了WWTR1-CAMTA1融合蛋白，該蛋白可將EHE與上皮樣血管瘤和上皮樣血管肉瘤等其他形態(tài)學(xué)模擬物區(qū)分開來。這導(dǎo)致WWTR1啟動(dòng)子具有轉(zhuǎn)錄控制功能，從而使CAMTA1構(gòu)成性激活。WWTR1編碼一種名為TAZ（具有PDZ結(jié)合基調(diào)的轉(zhuǎn)錄輔激活因子）的蛋白質(zhì)。TAZ是Hippo腫瘤抑制通路的轉(zhuǎn)錄輔激活因子。CAMTA1是一種腫瘤抑制轉(zhuǎn)錄因子。TAZ-CAMTA1融合蛋白定位于細(xì)胞核并導(dǎo)致組成性激活，據(jù)推測這有助于惡性轉(zhuǎn)化。在大約90%的EHE病例中都發(fā)現(xiàn)了這種情況。一小部分EHE顯示YAP1（Yes相關(guān)蛋白1）-TFE3（轉(zhuǎn)錄因子E3）融合基因?qū)е耇FE3過度表達(dá)。盡管這些重排被認(rèn)為是相互排斥的，但最近一系列18例EHE表明這些重排可以同時(shí)存在。該系列研究還指出，TFE3陽性與TFE3陰性相比，表現(xiàn)出腫塊較大、成形血管增多以及高級別核不典型性和高細(xì)胞性增加的趨勢。管理鑒于EHE仍是一種罕見的惡性腫瘤，目前還沒有關(guān)于最佳治療策略的大量隨機(jī)數(shù)據(jù)。如果可能，應(yīng)進(jìn)行手術(shù)切除。對于無癥狀且有彌漫性病變的患者，觀察等待有時(shí)是一種合理的策略，因?yàn)橛凶园l(fā)消退的報(bào)道。轉(zhuǎn)移性疾病的治療包括細(xì)胞毒性化療、免疫療法和靶向療法。一些病例報(bào)告和系列病例討論了使用細(xì)胞毒性化療治療EHE的問題。在一份關(guān)于胸膜EHE的病例報(bào)告中，患者接受了卡鉑、培美曲塞和貝伐單抗治療。該患者的左胸腔積液減少了90%。其他系列研究還探討了其他細(xì)胞毒性化療方案的臨床經(jīng)驗(yàn)，包括卡鉑、紫杉醇和貝伐單抗、卡鉑和依托泊苷。阿霉素、達(dá)卡巴嗪和伊福酰胺也在研究之列，在這項(xiàng)研究中，接受治療的五名患者中，三名病情進(jìn)展，兩名病情穩(wěn)定。在一系列接受貝伐珠單抗治療的四名患者中，三名晚期肺、肝和骨EHE患者接受貝伐珠單抗單藥治療后，病情分別穩(wěn)定了11個(gè)月、7個(gè)月和12個(gè)月。在一名肝EHE合并肺轉(zhuǎn)移的患者中，使用環(huán)磷酰胺、阿霉素和長春新堿治療后，再使用沙利度胺進(jìn)行肝動(dòng)脈化療栓塞，結(jié)果病情又穩(wěn)定了17個(gè)月。在另一份病例報(bào)告中，貝伐單抗與納布-紫杉醇聯(lián)合使用，在廣泛骨病的情況下，病情至少穩(wěn)定了6個(gè)月。其他評估貝伐單抗的病例報(bào)告顯示，貝伐單抗與卡鉑和紫杉類藥物聯(lián)合治療有部分反應(yīng)，而另外3個(gè)貝伐單抗與卡鉑和紫杉類藥物聯(lián)合治療的病例報(bào)告顯示病情進(jìn)展。最后，貝伐單抗與卡培他濱聯(lián)合治療也顯示出部分反應(yīng)。除細(xì)胞毒化療外，一些EHE患者還接受了免疫調(diào)節(jié)藥物治療。一些病例報(bào)告評估了沙利度胺治療EHE的療效，其中3例患者表現(xiàn)為部分反應(yīng)或病情穩(wěn)定，2例患者病情進(jìn)展。一名無法切除的肝臟EHE患者接受了來那度胺治療，病情穩(wěn)定時(shí)間延長。較早的數(shù)據(jù)還評估了干擾素治療不可切除性肝EHE的效果，因?yàn)楦蓴_素具有抗血管生成的特性。EHE是一種罕見的血管腫瘤，因此指導(dǎo)治療選擇的臨床數(shù)據(jù)非常有限。盡管數(shù)量不多，但進(jìn)一步的特征研究表明靶向藥物有一定的療效，這已開始引起人們的興趣，因?yàn)椴±龍?bào)告可能表明一些EHE患者可以從中獲益。目前采用的一種治療策略是，一些肺-EHE過度表達(dá)血管內(nèi)皮生長因子受體-2（VEGFR-2）。阿帕替尼是一種特異性靶向血管內(nèi)皮生長因子受體-2的酪氨酸激酶抑制劑，用于治療EHE的病例報(bào)告顯示了臨床和影像學(xué)反應(yīng)。其他報(bào)告研究了索拉非尼（一種多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑）作為EHE的靶向治療，主要是在大塊肝病的情況下顯示出部分反應(yīng)。帕唑帕尼治療了一名轉(zhuǎn)移至頸部和縱隔淋巴結(jié)、肺部和肝臟的EHE患者。該患者接受了2年的治療，PET掃描結(jié)果顯示，肺部和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶的PET反應(yīng)明顯，肝臟病變也明顯改善。此外，還對mTOR抑制劑西羅莫司治療一小部分EHE患者的效果進(jìn)行了評估。我們對接受西羅莫司治療的晚期和進(jìn)展期EHE患者進(jìn)行了回顧性研究。進(jìn)行病理檢查和WWTR1重排的分子分析。西羅莫司用藥至不可接受的毒性反應(yīng)或病情進(jìn)展，并調(diào)整劑量以達(dá)到15-20納克/分升的目標(biāo)血漿水平。共確定了18例患者，其中17例可進(jìn)行反應(yīng)評估。西羅莫司的平均日劑量為4.5毫克。EHE的最佳反應(yīng)為1例部分反應(yīng)（PR）、12例疾病穩(wěn)定（SD）和3例疾病進(jìn)展（PD）。中位總生存期為16個(gè)月，中位無進(jìn)展生存期為12個(gè)月（1-45個(gè)月），其中4名患者在24個(gè)月時(shí)無進(jìn)展。臨床獲益大于6個(gè)月）的比例為56%。在靶向治療和將新一代測序技術(shù)（NGS）納入治療策略的時(shí)代，人們對個(gè)性化治療方法尤其是罕見腫瘤的個(gè)性化治療方法產(chǎn)生了濃厚的興趣。在一份病例報(bào)告中，對腫瘤組織進(jìn)行了NGS測序，發(fā)現(xiàn)參與DNA修復(fù)機(jī)制的ERCC1和XRCC1發(fā)生了顯著突變。因此，在該病例報(bào)告中，我們假設(shè)使用鉑類化療藥物可能有益（盡管該患者僅接受了手術(shù)切除治療）。不過，這可能從機(jī)理上說明了含鉑化療方案對這種疾病的療效。對于肝EHE患者，肝移植也是一種公認(rèn)的治療策略。一項(xiàng)對59名接受肝移植的肝EHE患者進(jìn)行的系列研究表明，在平均49個(gè)月的隨訪中，23.7%的患者出現(xiàn)了疾病復(fù)發(fā)。值得注意的是，肝外疾病和淋巴結(jié)受累對無病生存期（DFS）并無明顯影響。值得注意的是，肝EHE的肝移植策略也有報(bào)道，并有長期存活的病例報(bào)告。在某些臨床情況下，手術(shù)、放療和全身化療等多模式療法可能會(huì)發(fā)揮作用。結(jié)論總之，EHE是一種罕見的血管腫瘤，臨床活動(dòng)一般不活躍，但具有轉(zhuǎn)移潛力，有時(shí)臨床表現(xiàn)更具侵襲性。一直以來，這給診斷帶來了困難，難以將其與其他血管腫瘤區(qū)分開來。最近，反復(fù)出現(xiàn)的基因重排，即WWTR1-CAMTA1和不太常見的YAP1-TFE3的發(fā)現(xiàn)大大有助于EHE的診斷和分類。對無癥狀或局部疾病的治療可從觀察到手術(shù)切除，而轉(zhuǎn)移性疾病則可采用全身療法。除了細(xì)胞毒化療外，抗血管生成策略也可能對這種疾病有效。帕唑帕尼（pazopanib）和阿法替尼（afatinib）等新型靶向藥物已顯示出臨床療效；然而，還需要更大規(guī)模的研究來證明這些藥物對這種極為罕見的疾病具有療效。在理想情況下，可以通過算法來確定治療患者的適當(dāng)途徑。一般來說，經(jīng)驗(yàn)豐富的腫瘤外科醫(yī)生和實(shí)體器官移植團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)評估并確定局部疾病患者的最佳治療方案。一旦發(fā)生轉(zhuǎn)移，如果認(rèn)為適合治療，則應(yīng)與患者進(jìn)行討論，以確定最合適的副作用情況以及如何最好地保持生活質(zhì)量。由于缺乏已獲批準(zhǔn)的治療方案，藥物的獲取將是當(dāng)務(wù)之急，并可能成為限制因素。

劉笑雷??????中日友好醫(yī)院??????普外科在之前的文章中，我曾經(jīng)分析過化療藥物對于治療上皮樣血管內(nèi)皮瘤的作用，根據(jù)當(dāng)時(shí)積累的經(jīng)驗(yàn)和對國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道的研究，發(fā)現(xiàn)化療藥物對于上皮樣血管內(nèi)皮瘤的治療效果并不好，而且可能會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)明顯的免疫力下降、加速腫瘤的進(jìn)展，因此不建議患者選擇化療。近2年來隨著病例數(shù)的顯著增加，我們發(fā)現(xiàn)有些化療藥物可以在上皮樣血管內(nèi)皮瘤的治療中發(fā)揮作用，這篇文章就化療藥物方面的一些新發(fā)現(xiàn)，跟大家做一下分享。大約2年前我們所總結(jié)的化療病例中，大部分患者選擇的治療方案主要是兩大類：一、參照肉瘤的治療指南選擇化療方案，主要包括：表柔比星、環(huán)磷酰胺、長春新堿等藥物；二、參照消化道常見腫瘤的指南選擇化療方案，主要包括：奧沙利鉑、吉西他濱、卡培他濱等藥物。經(jīng)過實(shí)際臨床結(jié)果檢驗(yàn)，上述藥物在上皮樣血管內(nèi)皮瘤的治療中效果均不太好。近2年在我們的實(shí)際治療過程中，發(fā)現(xiàn)白蛋白紫杉醇+貝伐珠單抗或白蛋白紫杉醇+西羅莫司的治療方案，對于部分上皮樣血管內(nèi)皮瘤患者有很好的治療效果。下面為大家分享2例患者的治療情況。第1例女性患者，48歲時(shí)確診肝臟上皮樣血管內(nèi)皮瘤，2019年1月行手術(shù)切除，術(shù)后僅2個(gè)月出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)部位在肝臟且逐漸增大。2022年6月患者出現(xiàn)腹痛癥狀，腹腔鏡檢查發(fā)現(xiàn)廣泛腹膜種植轉(zhuǎn)移。2022年7月開始西羅莫司+白蛋白紫杉醇治療，3周期后復(fù)查，肝內(nèi)病灶穩(wěn)定，腹痛癥狀好轉(zhuǎn)。2022年12月復(fù)查，肝內(nèi)病灶保持穩(wěn)定，治療方案調(diào)整為西羅莫司+短效干擾素維持。2023年5月患者復(fù)查，右側(cè)胸腔積液增多，同時(shí)右側(cè)胸痛明顯，考慮合并胸膜轉(zhuǎn)移，治療方案改為：西羅莫司+PD-1（替雷利珠單抗）+白蛋白紫杉醇，化療3個(gè)周期，右側(cè)胸腔積液略減少，2023年10月復(fù)查，右側(cè)胸腔積液明顯減少，且疼痛癥狀明顯緩解，計(jì)劃繼續(xù)使用該方案至8個(gè)周期后，改用西羅莫司+PD-1（替雷利珠單抗）維持治療。第2例女性63歲患者，2023年8月因胸悶查體發(fā)現(xiàn)右肺腫物合并右側(cè)胸腔積液及縱隔腫物，經(jīng)穿刺活檢確診上皮樣血管內(nèi)皮瘤。患者家屬就診于我的門診，治療方案建議使用白蛋白紫杉醇+貝伐珠單抗，隨后患者開始在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院使用該方案治療，經(jīng)過3個(gè)周期的化療后復(fù)查，顯示胸腔積液明顯減少，肺部病灶退縮，胸悶、胸痛癥狀明顯緩解，治療效果非常明顯，目前仍在化療治療中。經(jīng)過近2年多的經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，我們發(fā)現(xiàn)對于合并胸水、腹水、胸膜或腹膜轉(zhuǎn)移的上皮樣血管內(nèi)皮瘤患者，西羅莫司單藥或聯(lián)合干擾素治療的效果均不好，而化療+靶向的治療方案取得了不錯(cuò)的治療效果。在這里有幾點(diǎn)再次提醒各位病友注意：第一、上皮樣血管內(nèi)皮瘤患者具有非常明顯的個(gè)體差異，有些患者病情可以非常輕，不需要做任何治療，而少部分患者病情可能非常嚴(yán)重、腫瘤快速進(jìn)展，需要馬上采用化療+靶向治療，甚至還需要同時(shí)再聯(lián)合其他藥物的綜合治療模式，因此每個(gè)患者的治療方案要結(jié)合個(gè)體情況而制定；第二、單純使用化療藥物的作用是有限的，目前在腫瘤治療領(lǐng)域的一個(gè)研究熱點(diǎn)就是多種類型藥物的聯(lián)合使用、發(fā)揮協(xié)同效應(yīng)，這種治療思路對于上皮樣血管內(nèi)皮瘤而言同樣適用。通過我多年的研究和臨床經(jīng)驗(yàn)的積累，如果僅期待一個(gè)特效藥出現(xiàn)來解決所有患者的問題，這種可能性微乎其微，也不符合科學(xué)規(guī)律。更現(xiàn)實(shí)可行的方案是對患者的疾病嚴(yán)重程度進(jìn)行分級，不同嚴(yán)重程度的患者接受對其病情最適合的治療方案。而對于病情最嚴(yán)重的患者，多種藥物的聯(lián)合治療方案（化療+靶向+免疫）發(fā)揮作用的可能性是最大的。目前我們團(tuán)隊(duì)診治的上皮樣血管內(nèi)皮瘤患者已超過300例，肝臟上皮樣血管內(nèi)皮瘤患者已超過200例，單中心的治療經(jīng)驗(yàn)肯定是全球范圍內(nèi)最豐富的。依據(jù)我們的經(jīng)驗(yàn)，上皮樣血管內(nèi)皮瘤的治療是一定要個(gè)體化的，千萬不能盲目的參照別人的治療經(jīng)驗(yàn)，更不能參照其他腫瘤類型的治療經(jīng)驗(yàn)。

劉笑雷??????中日友好醫(yī)院??????普外科?在我們之前的病例分享中，曾經(jīng)分享過一例左肝巨大上皮樣血管內(nèi)皮瘤患者（病例分享，第7例），因?yàn)橥瑫r(shí)合并肝內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移，無法行手術(shù)治療。該患者在穿刺活檢確診是上皮樣血管內(nèi)皮瘤后，開始了西羅莫司+短效干擾素的治療方案，取得了非常理想的治療效果，腫瘤出現(xiàn)明顯的縮小，同時(shí)患者的臨床癥狀明顯改善。這位患者是我們第1例使用西羅莫司+短效干擾素聯(lián)合治療的患者，也正是基于這例患者良好的治療效果，陸續(xù)才有更多的患者接受了此治療方案。西羅莫司治療上皮樣血管內(nèi)皮瘤的臨床研究是歐洲學(xué)者最先進(jìn)行報(bào)道的，2016年國學(xué)學(xué)者首先報(bào)道了17例患者使用西羅莫司的結(jié)果，2021年再次報(bào)道了38例患者使用西羅莫司的臨床結(jié)果。單藥西羅莫司治療上皮樣血管內(nèi)皮瘤的疾病控制率較高（75.7%），但腫瘤縮小的比率較低，僅為10%左右。短效干擾素治療上皮樣血管內(nèi)皮瘤的臨床研究結(jié)果，由我們團(tuán)隊(duì)在2021年進(jìn)行了報(bào)道，我們總結(jié)了42例患者使用短效干擾素后的治療效果，其中疾病控制率81%，腫瘤縮小率52.4%，均好于西羅莫司。但在我們實(shí)際臨床觀察中發(fā)現(xiàn)，單藥短效干擾素的起效較慢，對于一些病情嚴(yán)重的患者，治療效果并不好。而且由于前期研究患者選擇偏倚造成的誤差，單藥短效干擾素的有效率（出現(xiàn)腫瘤縮?。┮陀谖覀冎暗奈墨I(xiàn)報(bào)道。西羅莫司的藥物機(jī)制本身是mTOR抑制劑，在治療上皮樣血管內(nèi)皮瘤時(shí)可以作為一種靶向藥物使用；而短效干擾素是免疫刺激因子，與西羅莫司共同使用可以形成協(xié)同治療的效應(yīng)。因此從2022年開始，對于一些病情較重或進(jìn)展較快的患者，我們開始建議西羅莫司聯(lián)合短效干擾素的治療方案。2022年1月至2023年4月，共有40名肝臟上皮樣血管內(nèi)皮瘤患者在我們中心接受了西羅莫司+短效干擾素的治療方案，其中79.3%的患者出現(xiàn)了腫瘤縮小，37.9%的患者腫瘤直徑縮小超過了百分之三十，達(dá)到了PR的治療效果（圖1）。有1例老年男性患者，確診上皮樣血管內(nèi)皮瘤時(shí)，肝內(nèi)有多發(fā)病灶且病灶范圍非常大，患者觀察了5個(gè)月未做任何治療，觀察期間病灶明顯進(jìn)展。來我們中心就診后，開始采用西羅莫司+短效干擾素的治療方案，腫瘤隨即明顯縮小，治療11個(gè)月后腫瘤完全消失，達(dá)到臨床治愈的效果（圖2）。上述研究結(jié)果我們已總結(jié)成專業(yè)醫(yī)學(xué)論文，該論文已被《TherapeuticAdvancesinMedicalOncology》雜志接收，將于近期發(fā)表。西羅莫司聯(lián)合短效干擾素的治療方案也有一些副作用，最常見的是白細(xì)胞減低，大部分患者在使用該方案后均會(huì)出現(xiàn)不同程度的白細(xì)胞減低，但很少有患者會(huì)因此而中斷治療。該治療方案是上皮樣血管內(nèi)皮瘤治療領(lǐng)域近年來最大的研究進(jìn)展，多年來我一直在關(guān)注國外對于上皮樣血管內(nèi)皮瘤的診斷和治療方面的研究進(jìn)展，除我們報(bào)道的臨床研究外，尚無其他病例數(shù)較多的、治療效果較好的臨床藥物研究報(bào)道。據(jù)我們預(yù)測，該治療方案有望成為肝臟上皮樣血管內(nèi)皮瘤患者的一線治療方案。對于該治療方案能否在其他部位的上皮樣血管內(nèi)皮瘤患者中發(fā)揮作用，目前尚無確切結(jié)論，仍需進(jìn)一步的臨床研究來驗(yàn)證。

劉笑雷??????中日友好醫(yī)院本期分享的是一篇2015年發(fā)表于《TherapeuticAdvancesinMedicalOncology》上關(guān)于上皮樣血管內(nèi)皮瘤的文獻(xiàn)報(bào)道。該研究報(bào)道了1例肝肺多發(fā)病灶的上皮樣血管內(nèi)皮瘤患者的診斷和治療情況。該患者為一名56歲的美國女性，2007年檢查發(fā)現(xiàn)肝、肺多發(fā)病灶，肝內(nèi)病灶更明顯，患者無明顯臨床癥狀。經(jīng)第一次肝臟穿刺活檢，病理并未給予明確的診斷，僅考慮是惡性腫瘤的可能性大，患者隨后進(jìn)行了順鉑+吉西他濱的2周期化療，治療后病灶無變化，又將化療方案調(diào)整為順鉑+紫杉醇，病灶依然無變化。因?yàn)椴≡罘€(wěn)定，患者選擇先暫停治療，并觀察了14個(gè)星期，觀察期間肝臟病灶出現(xiàn)進(jìn)展。隨后，患者對第一次肝臟穿刺的病理切片進(jìn)行了會(huì)診，會(huì)診結(jié)果考慮為“膽管細(xì)胞癌”，基于此診斷，患者開始口服卡培他濱治療。在單藥口服卡培他濱治療的1年內(nèi)，患者肝內(nèi)病灶保持穩(wěn)定，雖有選擇停藥觀察，但觀察4個(gè)月后，肝內(nèi)病灶再次出現(xiàn)進(jìn)展。隨后患者進(jìn)行了第2次的肝臟穿刺活檢，依然診斷為“膽管癌”，并開始用索拉菲尼治療。6個(gè)月后，由于索拉菲尼的副作用較大，患者選擇停藥觀察。接下來4年的時(shí)間里，患者未用任何治療，但逐漸出現(xiàn)右上腹的疼痛，復(fù)查CT提示肝內(nèi)病灶進(jìn)展?；颊叽藭r(shí)進(jìn)行第3次肝穿刺活檢，病理最終確診為上皮樣血管內(nèi)皮瘤。由于之前口服卡培他濱期間病灶穩(wěn)定，患者開始再次口服卡培他濱治療，并同時(shí)聯(lián)用貝伐珠單抗。經(jīng)過6個(gè)月的治療，病灶有縮小趨勢。從這名患者復(fù)雜曲折的診斷、治療過程我們可以發(fā)現(xiàn)，上皮樣血管內(nèi)皮瘤作為一種極其罕見的血管源性腫瘤，即使是病理診斷，也容易出現(xiàn)誤診，并由此導(dǎo)致不適宜的化療，歐美等醫(yī)療發(fā)達(dá)國家，同樣會(huì)出現(xiàn)這種情況。該名患者多年來歷經(jīng)3次肝臟穿刺活檢，才最終確診，診斷過程可謂十分曲折。這種情況在國內(nèi)的上皮樣血管內(nèi)皮瘤患者中也很常見，大部分患者都需要在有診斷經(jīng)驗(yàn)的病理科進(jìn)行會(huì)診，甚至多次的活檢取材，才能最終確診。該患者的治療過程也很復(fù)雜、曲折，從她的治療過程我們可以提煉出幾個(gè)階段：第一階段：靜脈化療階段，患者先后采用了卡鉑+吉西他濱、卡鉑+紫杉醇兩種方案，化療期間病灶穩(wěn)定；第二階段：口服化療藥物，患者曾口服卡培他濱治療1年，1年中病灶始終保持穩(wěn)定，而停藥后腫瘤再次出現(xiàn)進(jìn)展，提示卡培他濱有一定抑制腫瘤進(jìn)展的作用；第三階段：口服化療+靶向藥物，患者經(jīng)過6個(gè)月的卡培他濱+貝伐珠單抗的治療，腫瘤出現(xiàn)縮小，這為我們提供了可參照的治療經(jīng)驗(yàn)。在既往的文獻(xiàn)報(bào)道和我們實(shí)際的經(jīng)驗(yàn)中，靜脈化療藥物如：卡鉑、奧沙利鉑、吉西他濱、紫杉醇等，對上皮樣血管內(nèi)皮瘤的治療效果均較差，且副作用很大，患者很難長期使用，而白蛋白紫杉醇對部分患者有效果。貝伐珠單抗作為一種抗VEGF的單克隆抗體，曾有報(bào)道其與化療藥物聯(lián)合使用，可以使肺上皮樣血管內(nèi)皮瘤患者病灶縮小。本文所介紹的這篇報(bào)道，為我們治療上皮樣血管內(nèi)皮瘤提供了新的思路，卡培他濱可以作為聯(lián)合治療中的一種化療藥物進(jìn)行嘗試。經(jīng)過多年的經(jīng)驗(yàn)積累，我認(rèn)為能從單藥治療中獲益的上皮樣血管內(nèi)皮瘤患者僅占一小部分，病情處于進(jìn)展期的患者，其治療方案應(yīng)該是多藥物的聯(lián)合治療，尤其是病灶進(jìn)展速度較快的患者。如本文獻(xiàn)報(bào)道中所陳述的觀點(diǎn)，上皮樣血管內(nèi)皮瘤的個(gè)體差異極大，而治療方案也應(yīng)該結(jié)合每位患者的實(shí)際情況進(jìn)行制定。文獻(xiàn)來源：LauA,MalangoneS,GreenM,BadariA,ClarkeK,ElquzaE.Combinationcapecitabineandbevacizumabinthetreatmentofmetastatichepaticepithelioidhemangioendothelioma.TherAdvMedOncol.2015Jul;7(4):229-36.doi:10.1177/1758834015582206.PMID:26136854;PMCID:PMC4480525.

劉笑雷??????中日友好醫(yī)院本期分享的是一篇2021年發(fā)表《AmericanJournalofClinicalOncology》上關(guān)于上皮樣血管內(nèi)皮瘤的文獻(xiàn)報(bào)道。該研究回顧性總結(jié)了1998年至2020年在美國斯坦福大學(xué)診斷、治療的上皮樣血管內(nèi)皮瘤患者的資料。該研究共納入58例患者，診斷時(shí)的平均年齡在51歲，其中原發(fā)部位在肝臟的占33%、軟組織占29%、后面依次是肺14%、骨9%、縱隔9%。對于局部型的患者（未出現(xiàn)其他器官轉(zhuǎn)移），約89%在其治療過程中曾接受過外科相關(guān)治療，包括手術(shù)切除、肝移植等；對于合并其他器官轉(zhuǎn)移的患者，約56%的患者也曾接受過外科相關(guān)治療。59%的合并多器官轉(zhuǎn)移的患者接受過各種類型的藥物治療，包括：帕唑帕尼、曲美替尼、達(dá)卡巴嗪、阿霉素、貝伐珠單抗、紫杉醇、替莫唑胺、環(huán)磷酰胺、索拉菲尼等。所有患者整體的1年生存率89%，5年生存率68%，10年生存率64%。按原發(fā)部位來分別統(tǒng)計(jì)，軟組織的預(yù)后最好，肺和縱隔的預(yù)后最差，而肝臟和骨原發(fā)的居中。作者進(jìn)一步分析了腫瘤大小與疾病預(yù)后的關(guān)系，結(jié)果顯示患者預(yù)后與腫瘤大小無關(guān)。從這篇文章提供的數(shù)據(jù)我們可以看出，上皮樣血管內(nèi)皮瘤確實(shí)是一種極其罕見的腫瘤，斯坦福大學(xué)作為美國頂級的醫(yī)學(xué)研究中心，20多年間也僅有58例患者。該腫瘤可以發(fā)生在全身的各個(gè)器官，如肝臟、肺、骨、軟組織等，從我本人目前接診過的近200例上皮樣血管內(nèi)皮瘤患者的情況來看（肝臟原發(fā)約150例，其他部位約50例），肝臟肯定是最常見的原發(fā)部位，與該文章中的報(bào)道一致，但排名第二位的是肺，后面依次是骨、軟組織、縱隔等。在長期的隨訪和治療中，我發(fā)現(xiàn)肺原發(fā)的上皮樣血管內(nèi)皮瘤預(yù)后最差，而肝臟的預(yù)后最好，原因一方面是和疾病本身的惡性程度有關(guān)，另一方面也和藥物治療的有效性有關(guān)。目前肝臟原發(fā)的上皮樣血管內(nèi)皮瘤患者整體藥物治療效果要好于肺原發(fā)的患者。從該研究納入患者所接受的藥物治療方案我們可以看出，這些藥物治療是很混亂的，各種方案都在嘗試，而作者又沒有明確的指出使用哪一種藥物或哪一種化療方案的患者出現(xiàn)了腫瘤的縮小，這是該研究的主要缺陷。從該研究總結(jié)的資料中我們可以看出，外科手術(shù)+各種靶向藥物或化療方案的嘗試，最終獲得的整體5年生存率僅為68%，遠(yuǎn)低于目前在我這里長期隨訪治療的上皮樣血管內(nèi)皮瘤患者群體的總體結(jié)果，我們目前整體的5年生存率在90%以上。從我多年診治上皮樣血管內(nèi)皮瘤的經(jīng)驗(yàn)來看，大多數(shù)患者診斷時(shí)已有局部轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，手術(shù)無法切除所有病灶，反而可能會(huì)導(dǎo)致疾病進(jìn)展的加速。不只是肝臟原發(fā)的如此，而是所有原發(fā)部位的上皮樣血管內(nèi)皮瘤均有這個(gè)問題。很多原發(fā)部位在肺、骨的患者，手術(shù)后出現(xiàn)了局部疼痛癥狀加重和疾病進(jìn)展加速。因此對于絕大多數(shù)患者，規(guī)避不適宜的手術(shù)治療是首先要注意的。其次，對于藥物治療的選擇，盡量避免無任何治療經(jīng)驗(yàn)的盲目嘗試，如果某個(gè)藥物曾有患者使用后出現(xiàn)腫瘤縮小，那該藥物可以作為備選方案。單純借鑒其他腫瘤的治療方案而沒有實(shí)際有效的治療病例，這種方式在上皮樣血管內(nèi)皮瘤的治療方案選擇中是不可取的，在此提醒大家注意。文獻(xiàn)來源：YurkiewiczIR,ZhouM,GanjooKN,CharvilleGW,BolledduS,LohmanM,BuiN.ManagementStrategiesforPatientsWithEpithelioidHemangioendothelioma:ChartinganIndolentDiseaseCourse.AmJClinOncol.2021Aug1;44(8):419-422.doi:10.1097/COC.0000000000000827.PMID:34028371.

劉笑雷??????中日友好醫(yī)院本期分享的是一篇2021年發(fā)表在《WorldJournalofSurgery》上的關(guān)于肝臟上皮樣血管內(nèi)皮瘤的文獻(xiàn)報(bào)道，其研究數(shù)據(jù)來源于美國SEER數(shù)據(jù)庫，對象為2004年至2016年在該數(shù)據(jù)庫中登記的肝臟上皮樣血管內(nèi)皮瘤患者。研究者共收集到353名患者的資料，其中185名患者接受了手術(shù)治療，其余患者未進(jìn)行手術(shù)治療。研究者比較了手術(shù)組與非手術(shù)組之間的生存率差異，手術(shù)組的1年生存率為86.6%，5年生存率為75.2%，而非手術(shù)組的1年生存率為61.0%，5年生存率為37.4%。該研究的結(jié)論是手術(shù)組的遠(yuǎn)期效果要優(yōu)于非手術(shù)組。同時(shí)該研究分析了與疾病遠(yuǎn)期預(yù)后相關(guān)的危險(xiǎn)因素，年齡大于65歲以及腫瘤直徑在10cm以上都是疾病遠(yuǎn)期預(yù)后不好的危險(xiǎn)因素。以上是該研究的主要結(jié)論，但結(jié)合我多年在肝臟上皮樣血管內(nèi)皮瘤領(lǐng)域的診治經(jīng)驗(yàn)，對于該研究的主要結(jié)論其實(shí)是很難完全認(rèn)同的。從我目前診治和隨訪過的近150例肝臟上皮樣血管內(nèi)皮瘤患者來看，絕大多數(shù)患者在發(fā)現(xiàn)時(shí)均為肝內(nèi)多發(fā)病灶，且很多患者同時(shí)伴有肝外轉(zhuǎn)移病灶（肺、骨、脾等）。因此絕大多數(shù)患者在診斷肝臟上皮樣血管內(nèi)皮瘤時(shí)已失去根治性手術(shù)的機(jī)會(huì)。由于影像評估的不準(zhǔn)確性，很多患者手術(shù)前并未能準(zhǔn)確評估出所有的病灶，或者有很多小病灶無法在影像檢查中顯示。部分患者在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院接受了非根治性手術(shù)（未能完整切除所有病灶），術(shù)后短期之內(nèi)就出現(xiàn)了腫瘤復(fù)發(fā)，而且腫瘤進(jìn)展加速。單發(fā)病灶的肝臟上皮樣血管內(nèi)皮瘤患者僅為極少數(shù)。從目前在我這里長期隨訪治療的患者統(tǒng)計(jì)出的數(shù)據(jù)來看，手術(shù)后獲得長期腫瘤無復(fù)發(fā)患者的比例小于10%，可見絕大多數(shù)患者無法通過外科手術(shù)解決問題。該研究的數(shù)據(jù)來源于SEER數(shù)據(jù)庫，與前一篇報(bào)道相似，所有來源于數(shù)據(jù)庫的研究都有明顯的優(yōu)缺點(diǎn)，優(yōu)點(diǎn)是數(shù)據(jù)量相對大，分析出的數(shù)據(jù)可能更有代表性；但缺點(diǎn)也同樣明顯，包括數(shù)據(jù)不齊整、治療方案不一致等。該研究結(jié)論顯示出非手術(shù)組生存率很低，其重要原因有兩方面：第一、非手術(shù)組患者本身病情更嚴(yán)重，因此無法手術(shù)，預(yù)后也更差；第二、非手術(shù)組患者的藥物治療或其他治療方案不統(tǒng)一，導(dǎo)致治療結(jié)局不佳。SEER數(shù)據(jù)庫并不提供每個(gè)患者的藥物治療方案，因此也就無法分析出哪種藥物可能有效或無效。該研究結(jié)論中最大的提示在于分析了與該疾病預(yù)后相關(guān)的危險(xiǎn)因素，結(jié)合我自身多年的經(jīng)驗(yàn)，對于這些結(jié)論表示認(rèn)同。高齡患者由于其免疫力相對低下，上皮樣血管內(nèi)皮瘤的進(jìn)展容易更快，而且對藥物治療的效果相對更差且副作用更重。而腫瘤大小和數(shù)量也與疾病的嚴(yán)重程度有明顯的相關(guān)性。文章中提出的年齡>65歲和腫瘤直徑>10cm兩條標(biāo)準(zhǔn)是否準(zhǔn)確有待進(jìn)一步驗(yàn)證，但患者的預(yù)后應(yīng)該與年齡和腫瘤負(fù)荷（大小和數(shù)量）相關(guān)。綜合來看，該篇文章提出的手術(shù)治療優(yōu)勢，對于絕大多數(shù)患者而言是難以實(shí)現(xiàn)的，而能使大多數(shù)患者受益的治療方案肯定是根據(jù)其疾病特點(diǎn)所制定的個(gè)體化的藥物治療策略，這就要求醫(yī)生有豐富的上皮樣血管內(nèi)皮瘤診治經(jīng)驗(yàn)，而不是單純的套用其他類型腫瘤的治療方案。文獻(xiàn)來源：ChahrourMA,KhachfeHH,HabibJR,El-AsmarR,SaifiO,JamaliFR.TreatmentandPrognosisofHepaticEpithelioidHemangioendothelioma:ASEERDatabaseAnalysis.WorldJSurg.2021Sep;45(9):2886-2894.doi:10.1007/s00268-021-06165-6.Epub2021May17.PMID:33999226.

劉笑雷??????中日友好醫(yī)院上皮樣血管內(nèi)皮瘤是一種極其罕見的血管源性腫瘤，雖然經(jīng)過我個(gè)人多年的經(jīng)驗(yàn)積累，已經(jīng)在很大程度上改善了患者們總體的治療效果，但目前在治療方面仍有很多未解答的問題或不滿意的方面。為了更好的推進(jìn)上皮樣血管內(nèi)皮瘤相關(guān)研究的進(jìn)展，我一直在持續(xù)、密切地關(guān)注國際上相關(guān)的研究進(jìn)展，接下來我會(huì)定期和各位病友分享國際上最新的關(guān)于上皮樣血管內(nèi)皮瘤的診治進(jìn)展。2022年美國匹茲堡大學(xué)移植外科MicheleMolinari醫(yī)生團(tuán)隊(duì)在《HPB》雜志上報(bào)道了一篇回顧性研究結(jié)果。該研究的數(shù)據(jù)來源為美國國家癌癥數(shù)據(jù)庫（NationalCancerDataBase，NCDB），作者統(tǒng)計(jì)了2004年至2018年間在該數(shù)據(jù)庫中記錄在案的肝臟上皮樣血管內(nèi)皮瘤患者（年齡>18歲），共有334名。根據(jù)患者接受治療方案的不同，將他們分為四個(gè)組：第一組，患者未接受任何治療，只是定期隨訪觀察或使用了化療（共218名，65.2%）；第二組，患者接受了射頻治療（共7名，2.0%）；第三組，患者接受了腫瘤切除手術(shù)（共74名，22.1%）；第四組，患者接受了肝移植治療（共35名，10.4%）。全部患者的5年生存率為57%，10年生存率為24%。肝移植組患者的生存率最高，5年生存率為62%，10年生存率為35%；而射頻組的患者生存率最低，5年生存率為0%，全部7名患者均在5年內(nèi)死亡。觀察和化療組患者5年生存率為63%，10年生存率為23%，優(yōu)于外科手術(shù)切除組（5年生存率為52%，10年生存率為20%）。但由于數(shù)據(jù)來源是數(shù)據(jù)庫（包含美國國內(nèi)1500家醫(yī)院），其具體化療方案并不是統(tǒng)一的，對于哪種藥物可能有效也并未提及。從上述研究結(jié)果可以看出，與我之前分享的多篇文章中所表述的觀點(diǎn)一致，射頻治療對于肝臟上皮樣血管內(nèi)皮瘤是非常不適合的，接受射頻治療的患者遠(yuǎn)期效果很差。我們在實(shí)際臨床治療過程中，也見到了多例患者在射頻治療后疾病出現(xiàn)了加速進(jìn)展。而外科手術(shù)也有同樣的問題，因?yàn)榇蠖鄶?shù)患者發(fā)現(xiàn)時(shí)肝臟已有多發(fā)病灶，難以根治性手術(shù)。即使手術(shù)切除了，術(shù)后也極易出現(xiàn)復(fù)發(fā)。從該研究的數(shù)據(jù)中可以明顯看出，外科手術(shù)切除后的總體生存率并沒有觀察和化療組好，手術(shù)在肝臟上皮樣血管內(nèi)皮瘤的治療中并沒有顯示出優(yōu)越性。雖然移植組的整體生存率是最好的，但與觀察和化療組的生存率差異并不顯著。結(jié)合我個(gè)人對近150例肝臟上皮樣血管內(nèi)皮瘤的治療經(jīng)驗(yàn)，我認(rèn)為即使是該文獻(xiàn)報(bào)道的治療效果最好的肝移植組患者，其5年生存率仍然是很低的。經(jīng)個(gè)人初步估算，目前在我這里長期隨訪和治療的肝上皮樣血管內(nèi)皮瘤患者，其5年生存率在90%左右，遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于該文章所報(bào)道的整體生存率和肝移植組的生存率。我們之所以能取得如此好的治療結(jié)果，其首要因素是幫助患者們規(guī)避了不適宜的治療方案。這篇研究的結(jié)論再次印證了我之前在多篇文章中反復(fù)分享的觀點(diǎn)，即外科手術(shù)和射頻治療都不適宜肝上皮樣血管內(nèi)皮瘤。第二，就是我們所倡導(dǎo)分級分層的治療方案。肝上皮樣血管內(nèi)皮瘤的疾病嚴(yán)重程度有很大差異，患者并不能按照同一個(gè)治療方案進(jìn)行治療，而是應(yīng)根據(jù)患者的具體情況選擇最適合的治療方案。這就要求主診醫(yī)生具有豐富的肝臟上皮樣血管內(nèi)皮瘤的診治經(jīng)驗(yàn)。以其他類型腫瘤的治療方案來套用到上皮樣血管內(nèi)皮瘤的治療方案中，是非常不可取的。文獻(xiàn)來源：KaltenmeierC,StacchiottiS,GronchiA,SapisochinG,LiuH,AshwatE,GunabushanamV,ReddyD,ThompsonA,GellerD,TohmeS,ZureikatA,MolinariM.Treatmentmodalitiesandlong-termoutcomesofhepatichemangioendotheliomaintheUnitedStates.HPB(Oxford).2022Oct;24(10):1688-1696.doi:10.1016/j.hpb.2022.03.013.Epub2022Apr14.PMID:35504832.

劉笑雷??????中日友好醫(yī)院病史簡介：患者女性，47歲，2020年6月因甲狀腺腫物于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院住院治療，檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)肺部及肝部占位，行肺部穿刺活檢確診上皮樣血管內(nèi)皮瘤，外院建議使用安羅替尼治療。2020年8月至2021年7月，患者服用安羅替尼治療1年（劑量12mg/天，1次/天，服用14天，休息7天）。至2021年7月復(fù)查，肝內(nèi)病灶、肺部病灶均有進(jìn)展，如下圖所示：2021年9月患者通過好大夫在線與我聯(lián)系，由于疫情原因不方便來北京就診，遂將資料郵寄給我。詳細(xì)看過資料后，建議患者停用安羅替尼，改用干擾素治療。2021年10月患者開始干擾素治療，治療期間無嚴(yán)重不良反應(yīng)。隨訪至2022年3月（干擾素治療6個(gè)月），肝內(nèi)病灶仍有增大，如下圖所示：考慮到單藥干擾素治療效果不好，建議患者治療方案改為西羅莫司+干擾素治療?；颊?022年3月開始加用西羅莫司，無嚴(yán)重不良反應(yīng)。隨訪至2022年6月（西羅莫司+干擾素治療3個(gè)月），肝內(nèi)病灶出現(xiàn)明顯縮小，如下圖所示：病例點(diǎn)評：該患者的治療過程相對曲折，在疾病確診的時(shí)候就合并有肺轉(zhuǎn)移，同時(shí)肝內(nèi)為多發(fā)病灶，因此只能考慮藥物治療。安羅替尼作為一種靶向藥物目前在臨床上常被用來治療各種類型的肉瘤，但上皮樣血管內(nèi)皮瘤與肉瘤并不屬于同一種病理類型。雖然之前我們介紹過1例患者（第8例），服用安羅替尼治療2年，肝內(nèi)病灶基本保持穩(wěn)定，但在我對上皮樣血管內(nèi)皮瘤多年的診治經(jīng)驗(yàn)中，大多數(shù)嘗試過安羅替尼的患者，治療效果均不理想，而干擾素可以作為一種協(xié)同藥物，可以增強(qiáng)靶向藥物的療效。我們之前報(bào)道過單藥干擾素治療42例肝臟上皮樣血管內(nèi)皮瘤的臨床研究，結(jié)果顯示超過50%的患者出現(xiàn)腫瘤縮小，還有超過20%的患者能保持穩(wěn)定，不過仍有20%左右的患者單藥干擾素治療期間腫瘤會(huì)出現(xiàn)進(jìn)展，該患者就屬于此種類型。在之前分享的1例患者的治療過程中（第7例），我們可以看到西羅莫司聯(lián)合干擾素治療可以有更顯著的臨床效果。因此在發(fā)現(xiàn)該患者使用單藥干擾素效果不理想后，馬上建議其聯(lián)合使用西羅莫司?；颊咴诼?lián)合使用西羅莫司和干擾素3個(gè)月后，肝內(nèi)病灶即出現(xiàn)明顯縮小，效果非常好，而且患者并沒有嚴(yán)重的不良反應(yīng)。該患者的治療經(jīng)過顯示，對于單藥干擾素治療效果不好的患者而言，及時(shí)聯(lián)合使用西羅莫司是一種更合適的治療方案。同時(shí)，對于本身病灶范圍較大的患者，目前我會(huì)直接建議使用西羅莫司+干擾素，從實(shí)際臨床效果來看該聯(lián)合治療方案比單藥干擾素治療起效更快。不過每一個(gè)患者情況不同，治療方案是選擇單藥干擾素？還是西羅莫司+干擾素？需要結(jié)合患者的具體情況而決定，并在治療過程中，根據(jù)患者的耐受情況調(diào)整治療方案。

劉笑雷中日友好醫(yī)院普外科肝臟上皮樣血管內(nèi)皮瘤是一種極其罕見的肝臟腫瘤，其生物學(xué)行為的差異可能導(dǎo)致患者預(yù)后存在巨大差異。大多數(shù)患者的肝臟病灶，都是在超聲或CT檢查時(shí)偶然發(fā)現(xiàn)的，患者無任何臨床癥狀且腫瘤進(jìn)展相對緩慢。盡管已有學(xué)者報(bào)道了肝臟上皮樣血管內(nèi)皮瘤的核磁影像特征，但大多數(shù)研究均是單個(gè)病例的報(bào)道或小樣本病例的研究，其結(jié)論缺乏全面性。同時(shí)臨床上影像診斷出現(xiàn)誤診的情況非常普遍，很多患者被誤診為轉(zhuǎn)移性腫瘤或膽管細(xì)胞癌，甚至有患者因此接受了不適合的治療。因此非常有必要通過分析大樣本患者的核磁影像資料，總結(jié)肝臟上皮樣血管內(nèi)皮瘤獨(dú)特的核磁影像特征，并與其他疾病進(jìn)行對照研究，總結(jié)與其他疾病進(jìn)行鑒別診斷的要點(diǎn)。我們通過對57名資料齊備的肝上皮樣血管內(nèi)皮瘤患者的核磁影像進(jìn)行了回顧性分析，研究結(jié)果發(fā)表在歐洲放射學(xué)會(huì)官方期刊《InsightsintoImaging》。據(jù)我們所知這是迄今為止最大樣本量的肝臟上皮樣血管內(nèi)皮瘤核磁影像特征研究。既往研究報(bào)道肝臟上皮樣血管內(nèi)皮瘤的核磁特征包括：病灶融合、包膜下病灶、包膜回縮、棒棒糖征和靶征等，本研究中證實(shí)上述影像特征均可出現(xiàn)在肝臟上皮樣血管內(nèi)皮瘤患者中，而且這些特征均與病灶大小有關(guān)。雖然既往文獻(xiàn)報(bào)道病灶融合、包膜下病灶是肝上皮樣血管內(nèi)皮瘤的特征性影像表現(xiàn)，但我們通過對照研究發(fā)現(xiàn)，肝臟轉(zhuǎn)移性腫瘤也常出現(xiàn)類似情況，因此上述兩項(xiàng)影像表現(xiàn)難以作為特征性核磁表現(xiàn)進(jìn)行鑒別診斷。而包膜回縮是另一項(xiàng)文獻(xiàn)報(bào)道的影像特征，我們在研究中發(fā)現(xiàn)約60%患者會(huì)出現(xiàn)此影像特征，而肝轉(zhuǎn)移性腫瘤很少出現(xiàn)這種表現(xiàn)，因此肝臟包膜回縮可以作為一個(gè)較好的診斷肝臟上皮樣血管內(nèi)皮瘤的影像特征。圖1：4名肝臟上皮樣血管內(nèi)皮瘤患者核磁表現(xiàn)，肝臟病灶導(dǎo)致肝包膜內(nèi)陷（白色箭頭）。(圖片來源LiuXL,etal.MRIappearancesofhepaticepithelioidhemangioendothelioma:aretrospectivestudyof57patients.InsightsintoImaging.2022,13:65)在本研究前，曾有學(xué)者報(bào)道了肝臟上皮樣血管內(nèi)皮瘤可以出現(xiàn)“棒棒糖征”，它所描述的是兩種結(jié)構(gòu)的組合：對比增強(qiáng)圖像上清晰的腫瘤（視為“糖果”）和突然截?cái)嗟撵o脈（視為“棒”）。在本研究中我們發(fā)現(xiàn)66.4%的肝臟上皮樣血管內(nèi)皮瘤患者出現(xiàn)“棒棒糖征”，而且“棒棒糖征”的發(fā)生也與病變的大小有關(guān)，大于5cm的肝臟病灶的“棒棒糖征”發(fā)生率最高。同時(shí)肝臟轉(zhuǎn)移性腫瘤病灶極少出現(xiàn)“棒棒糖征”，因此“棒棒糖征”可以作為有效的鑒別診斷特征。圖2：4名肝臟上皮樣血管內(nèi)皮瘤患者核磁表現(xiàn)，均出現(xiàn)“棒棒糖征”，黑色箭頭指示處為病灶（“糖”）截?cái)嘌埽ā鞍簟保┑牡胤健?圖片來源LiuXL,etal.MRIappearancesofhepaticepithelioidhemangioendothelioma:aretrospectivestudyof57patients.InsightsintoImaging.2022,13:65)文獻(xiàn)報(bào)道“靶征”也是肝臟上皮樣血管內(nèi)皮瘤的影像特征，它由硬化的纖維中心、細(xì)胞增生層和腫瘤與肝實(shí)質(zhì)之間的狹窄無血管區(qū)形成。雖然在不同的核磁序列圖像上均可以發(fā)現(xiàn)“靶征”，但T2W期和門脈期的“靶征”發(fā)生率較高。在本研究中我們發(fā)現(xiàn)“靶征”的發(fā)生也與病變的大小有關(guān)，2-5cm的病灶出現(xiàn)“靶征”的概率最高。但是“靶征”在肝轉(zhuǎn)移性腫瘤中也很常見，因此僅憑單一核磁序列出現(xiàn)靶征，難以診斷肝臟上皮樣血管內(nèi)皮瘤。但是絕大多數(shù)肝轉(zhuǎn)移性腫瘤僅在一個(gè)核磁序列上出現(xiàn)“靶征”，而肝上皮樣血管內(nèi)皮瘤可同時(shí)在多個(gè)核磁序列出現(xiàn)“靶征”，因此T2W期和門脈期同時(shí)存在“靶征”可以作為肝臟上皮樣血管內(nèi)皮瘤的一個(gè)核磁影像特征。圖3：a、b為肝臟上皮樣血管內(nèi)皮瘤患者核磁影像，T2相及門脈期均可見“靶征”；c、d為肝轉(zhuǎn)移性腫瘤患者核磁影像，T2相可見“靶征”，而門脈期沒有“靶征”出現(xiàn)。(圖片來源LiuXL,etal.MRIappearancesofhepaticepithelioidhemangioendothelioma:aretrospectivestudyof57patients.InsightsintoImaging.2022,13:65)綜上所述，肝臟包膜回縮和“棒棒糖征”是上皮樣血管內(nèi)皮瘤的核磁影像特征，而大于5cm的病灶有更高的可能性出現(xiàn)這些征象。由于兩者在肝轉(zhuǎn)移性腫瘤患者中很少出現(xiàn)，包膜回縮和“棒棒糖征”可用于快速鑒別上皮樣血管內(nèi)皮瘤。由于肝轉(zhuǎn)移性腫瘤患者核磁影像也可出現(xiàn)“靶征”，因此單一序列出現(xiàn)“靶征”并不足以進(jìn)行鑒別，而T2W和門脈期圖像上同時(shí)出現(xiàn)“靶征”可做為上皮樣血管內(nèi)皮瘤的核磁影像特征。雖然本研究基于大樣本的影像資料研究，但在臨床診治過程中我也發(fā)現(xiàn)肝臟上皮樣血管內(nèi)皮瘤核磁影像具有多樣性，部分患者的核磁影像缺乏特征性的表現(xiàn)，最終仍需病理活檢進(jìn)行確診。但該研究結(jié)果有助于提高臨床醫(yī)生尤其是影像科醫(yī)生對該病的認(rèn)識，也有助于減少臨床誤診的發(fā)生。參考文獻(xiàn)：1.LiuXL（本文作者）,etal.MRIappearancesofhepaticepithelioidhemangioendothelioma:aretrospectivestudyof57patients.InsightsintoImaging.2022,13:652.KimEH,etal.CTandMRIimagingfindingsofhepaticepithelioidhemangioendotheliomas:emphasisonsinglenodulartype.AbdomImaging.2005,40(3):500-509.3.PaolantonioP,etal.MRIofhepaticepithelioidhemangioendothelioma(HEH).JMagnResonImaging.2014,40(3):552-558.4.LeeJH,etal.Magneticresonancefindingsofhepaticepithelioidhemangioendothelioma:emphasisonhepatobiliaryphaseusingGd-EOB-DTPA.AbdomRadio(NY).2017,42(9):2261-2271.5.LinJ,etal.CTandMRIdiagnosisofhepaticepithelioidhemangioendothelioma.HepatobiliaryPancreatDisInt.2010,9(2):154-158.

劉笑雷??????中日友好醫(yī)院病史簡介：患者女性，36歲，2019年5月發(fā)現(xiàn)右側(cè)尺骨占位，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行手術(shù)切除，術(shù)后病理經(jīng)上級醫(yī)院病理會(huì)診，確診上皮樣血管內(nèi)皮瘤，進(jìn)一步行胸部及腹部影像學(xué)檢查，發(fā)現(xiàn)肺部及肝部多發(fā)病灶，同時(shí)左側(cè)髂骨也有病灶，考慮全身多發(fā)轉(zhuǎn)移，肺部病灶如下圖：2019年9月患者于外院就診，建議口服安羅替尼治療，治療期間病灶保持穩(wěn)定，無明顯增大，但也未見腫瘤縮小，2019年9月至2021年8月肝內(nèi)病灶情況如下圖：2021年9月患者來我門診就診，在對病情進(jìn)行詳細(xì)分析后，考慮目前安羅替尼治療效果為穩(wěn)定，副作用尚可耐受，建議繼續(xù)維持安羅替尼治療，同時(shí)加用干擾素治療。安羅替尼聯(lián)合干擾素治療3個(gè)月后，肝內(nèi)病灶即出現(xiàn)明顯縮?。ㄈ缦聢D）?；颊吣壳熬S持該治療方案。病例點(diǎn)評：該患者最初確診部位為骨，進(jìn)一步檢查發(fā)現(xiàn)全身多處病灶。從患者各處病灶的影像學(xué)特征來看，原發(fā)部位在肝臟，同時(shí)合并肺、骨轉(zhuǎn)移可能性最大，有以下兩點(diǎn)原因：1.肝臟原發(fā)合并肺、骨轉(zhuǎn)移更常見；2.肝臟病灶比肺、骨病灶更嚴(yán)重?；颊咴诖_診后治療上選擇了安羅替尼，安羅替尼為治療軟組織肉瘤的靶向藥物之一，也經(jīng)常有上皮樣血管內(nèi)皮瘤患者被推薦按使用安羅替尼。從我多年來觀察治療上皮樣血管內(nèi)皮瘤患者的經(jīng)驗(yàn)來看，安羅替尼治療上皮樣血管內(nèi)皮瘤的總體有效率不高。其實(shí)對于各種靶向藥物，包括：西羅莫司、安羅替尼、阿帕替尼等，其單藥治療上皮樣血管內(nèi)皮瘤的共同特點(diǎn)是縮瘤率較低，即使治療有效，大多數(shù)也是腫瘤保持穩(wěn)定，極少數(shù)患者會(huì)出現(xiàn)腫瘤縮小。這種現(xiàn)象在國外針對西羅莫司的臨床研究中已經(jīng)被證實(shí)了，只有10%左右的患者使用西羅莫司后腫瘤出現(xiàn)縮小。干擾素單藥治療雖然起效較慢，但治療后腫瘤縮小的比例很高，我們既往報(bào)道的研究結(jié)果，有超過50%的患者出現(xiàn)腫瘤縮小或消失，效果優(yōu)于靶向藥物。而靶向藥物聯(lián)合干擾素的方案，很可能會(huì)進(jìn)一步提高腫瘤縮小的概率，同時(shí)更快的起效。在這個(gè)患者的治療過程中我們可以很直觀的觀察到這種現(xiàn)象，患者在最初使用安羅替尼的2年中，病灶只是保持穩(wěn)定，無明顯縮小。而加用干擾素治療后，3個(gè)月即出現(xiàn)腫瘤的明顯縮小，效果非常明顯。因此對于病情處于進(jìn)展期的肝臟上皮樣血管內(nèi)皮瘤患者，靶向藥物聯(lián)合干擾素的治療方案是首選。因?yàn)槟壳拔髁_莫司的臨床證據(jù)多于安羅替尼，因此還是首先推薦使用西羅莫司聯(lián)合干擾素的治療方案。如果患者已經(jīng)在使用單藥靶向藥物（安羅替尼、阿帕替尼等）治療，且疾病處于穩(wěn)定期，則可以考慮加用干擾素治療，以進(jìn)一步提高有效率。