上皮樣血管內(nèi)皮瘤

劉笑雷 中日友好醫(yī)院 普外科手術切除是治療上皮樣血管內(nèi)皮瘤的主要手段之一，文獻報道肝臟上皮樣血管內(nèi)皮瘤患者手術切除后5年生存率超過70%。但大部分患者確診后，并不適合手術治療，因為確診時已合并全身多部位轉移。手術目的是為了完整切除所有腫瘤病灶，如果所有病灶無法完全切除，那手術治療的結果會很差，可能會出現(xiàn)早期復發(fā)或疾病加速進展。我們在臨床上見到多例肝臟上皮樣血管內(nèi)瘤患者（如下圖1所示），手術后腫瘤復發(fā)或加速進展，我個人分析其原因可能為以下兩點：1.肝內(nèi)腫瘤多發(fā)，手術未能完全切除所有病灶，或是有些微小病灶術前影像（CT或核磁）未能發(fā)現(xiàn)，導致術中遺漏；2.肝臟手術后，肝細胞再生機制啟動，其中部分參與肝臟再生的細胞因子（EGFR、VEGF等）對上皮樣血管內(nèi)皮瘤的生長具有促進作用。圖1 1名女性肝臟上皮樣血管內(nèi)皮瘤患者，外科手術切除肝內(nèi)病灶（白色箭頭指示處為手術后遺跡），術后20個月發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)多發(fā)、較大新發(fā)病灶（紅色箭頭所示為肝內(nèi)新發(fā)病灶）鑒于上皮樣血管內(nèi)皮瘤患者絕大多數(shù)在確診時，已合并多發(fā)病灶、或多器官轉移，最終能接受手術切除的患者僅占一小部分。文獻報道的手術切除后效果雖然較好，但術前一定要對病情評估準確，確保所有病灶完全切除。如果接受了遺留部分病灶的“減瘤手術”而非“根治手術”，患者術后很容易復發(fā)，甚至出現(xiàn)病情的加速進展。射頻消融作為微創(chuàng)的治療手段，適合肝臟病灶較小的患者，對于5cm以下的病灶，其治療效果與手術切除類似。對于上皮樣血管內(nèi)皮瘤而言，射頻消融的治療原則與手術切除相似，即一定在確保所有病灶可完全消融的情況下再進行。如果只消融了部分病灶，余下的病灶可能會出現(xiàn)加速進展的情況（如下圖2所示）。我們在臨床上曾見到多例患者在射頻消融后出現(xiàn)疾病的快速進展，其主要原因與手術后復發(fā)相似：腫瘤殘余與肝再生因子被激活的雙重作用。而且由于肝內(nèi)病灶特別容易在肝表面生長，射頻消融的難度較大，因此對于大部分患者而言，射頻消融并不合適，僅有少部分單發(fā)病灶或病灶數(shù)較少的患者可以嘗試。圖2 1名女性肝臟上皮樣血管內(nèi)皮瘤患者，射頻消融后肝內(nèi)病灶復發(fā)（紅色箭頭所示為肝內(nèi)新發(fā)病灶）肝移植一直被作為治療肝上皮樣血管內(nèi)皮瘤的根治性手段，尤其是對于肝內(nèi)多發(fā)病灶無法手術切除的患者。文獻報道的移植后5年生存率超過80%，提示移植治療的效果較好。但在我們所進行的研究中，接受以干擾素為基礎的綜合治療的患者，其5年生存率超過90%，好于文獻報道的肝移植術后的數(shù)據(jù)。即使兩者的結果相似，由于干擾素治療費用低、無手術相關風險、不需要長期口服抗排異藥物，其優(yōu)勢顯而易見。還有一點需要注意，肝移植的手術時機如何選擇？我們曾見到2例肝臟上皮樣血管內(nèi)皮瘤患者在疾病終末期接受肝移植手術，短期內(nèi)復發(fā)，1年內(nèi)死亡。雖然沒有大樣本的病例報道，但對于疾病已屬終末期的患者（大量胸腹腔積液、廣泛轉移等），我們不建議肝移植治療。而對于其他相對早期的患者，由于藥物治療上的進展，以及肝移植手術的高額費用和手術風險，肝移植對于上皮樣血管內(nèi)皮瘤的治療價值在逐步下降。參考文獻LiuXL (本文作者), et al. Outcomes of hepatic epithelioid hemangioendothelioma with different managements: a retrospective investigation. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2021;25(12):4274-4282.Nadia Yousaf, et al. Systemic treatment options for epithelioid haemangioendothelioma: the Royal Marsden Hospital experience. Anticancer Res.2015 Jan;35(1):473-80.Mohamad A Chahrour,et al. Treatment and Prognosis of Hepatic Epithelioid Hemangioendothelioma: A SEER Database Analysis. World J Surg.2021 May 17.doi: 10.1007/s00268-021-06165-6.Na BG, et al. Post-resection prognosis of patients with hepatic epithelioid hemangioendothelioma. Ann Surg Treat Res. 2021, 100(3): 137-143.Rodriguez JA, et al. Long-term outcome following liver transplantation for hepatic hemangioendothelioma: the UNOS experience from 1987 to 2005. J Gastrointest Surg. 2008; 12(1):110-6Quirino Lai,et al. Hepatic Epithelioid Hemangioendothelioma and Adult Liver Transplantation: Proposal for a Prognostic Score Based on the Analysis of the ELTR-ELITA Registry. Transplantation.2017 Mar;101(3):555-564.

劉笑雷 中日友好醫(yī)院 普外科上皮樣血管內(nèi)皮瘤是一種相對惰性的腫瘤，大部分患者進展緩慢。根據(jù)既往的文獻報道，不同部位的上皮樣血管內(nèi)皮瘤預后有一定差異，來源于軟組織的上皮樣血管內(nèi)皮瘤預后相對更好，而肺部的上皮樣血管內(nèi)皮瘤預后相對較差，肝臟的介于兩者之間。因此，在是否選擇化療的問題上，要結合患者的原發(fā)部位以及病情嚴重程度綜合考慮。既往的文獻報道顯示，很多細胞毒性化療藥物如：阿霉素類、環(huán)磷酰胺、奧沙利鉑、氟脲嘧定、紫杉醇、卡培他濱等，對于上皮樣血管內(nèi)皮瘤的治療效果都非常不好。在接受上述化療藥物的患者中，大部分患者仍有疾病進展，或僅在短期內(nèi)能保持病情穩(wěn)定，極少患者會出現(xiàn)腫瘤的縮小。我們在實際工作中，也見到很多傳統(tǒng)化療方案無效的患者（如圖1所示）。圖1：肝臟上皮樣血管內(nèi)皮瘤患者接受化療后（奧沙利鉑+氟脲嘧定+亞葉酸鈣）肝內(nèi)病灶明顯增大、增多同時由于化療藥物的毒副作用較大，化療會導致患者身體虛弱、免疫力低下，患者反而容易出現(xiàn)腫瘤進展，導致患者預后變差。即使化療期間病情穩(wěn)定，由于患者副反應大，化療很難長期維持，而停藥后病情可能會加速進展。在提及上皮樣血管內(nèi)皮瘤采用化療的文獻報道中，很多患者接受化療后的生存期不足1年。因此在目前缺乏客觀臨床依據(jù)的情況下（尚無任何大樣本臨床研究支持化療），對于上述細胞毒性化療藥物，我們不建議作為上皮樣血管內(nèi)皮瘤患者的初始治療方案，僅作為“一線”藥物（如干擾素、西羅莫司、貝伐珠單抗及其他靶向藥物）治療無效時的最后嘗試。由于上皮樣血管內(nèi)皮瘤來源于血管內(nèi)皮細胞，因此很多醫(yī)生推測血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor ,VEGF)在腫瘤進展中發(fā)揮重要作用，而貝伐珠單抗（bevacizumab）是一種重組人源化免疫球蛋白G1（IgG1）單克隆抗體，可以抑制VEGF的生物學作用，包括影響血管的滲透性、增生以及內(nèi)皮細胞遷移與存活，達到抑制腫瘤血管生成、生長以及轉移的效果。在一項針對上皮樣血管內(nèi)皮瘤及血管肉瘤的研究中，貝伐珠單抗治療后17%的患者出現(xiàn)腫瘤縮小，50%的患者腫瘤保持穩(wěn)定。另外有多個關于貝伐珠單抗治療肺上皮樣血管內(nèi)皮瘤的病例報道，治療后患者出現(xiàn)腫瘤縮小或保持穩(wěn)定。因此，貝伐珠單抗在上皮樣血管內(nèi)皮瘤的治療中具有很好的前景，但目前仍缺乏大規(guī)模的臨床研究，多數(shù)文獻僅為單個病例或數(shù)個病例的報道，臨床證據(jù)尚不充足。由于上皮樣血管內(nèi)皮瘤患者的病情差異很大，不同部位的腫瘤預后也有差異，因此對于化療的選擇應結合患者具體情況來決定。從我們既往的經(jīng)驗考慮，肝臟上皮樣血管內(nèi)皮瘤對干擾素的治療反應較好，目前應作為治療的首選，而細胞毒性的化療藥物由于毒副作用大，且沒有效果，已不再做為治療上的選擇。貝伐珠單抗可作為干擾素或西羅莫司治療失敗后的“二線”治療方案。肺上皮樣血管內(nèi)皮瘤病情進展相對較快，對于部分病情嚴重的患者，可嘗試包含貝伐珠單抗的化療方案，或是作為干擾素、西羅莫司或其他靶向藥物治療失敗后的“二線”治療方案。（備注：由于上皮樣血管內(nèi)皮瘤尚無相關臨床治療指南，文中所提“一線”、“二線”治療方案，僅代表作者個人觀點。）參考文獻Sumit Gaur,Alireza Torabi,Thomas J O'Neill. Activity of angiogenesis inhibitors in metastatic epithelioid hemangioendothelioma: a case report. Cancer Biol Med.2012 Jun;9(2):133-6.Tugba Akin Telli,Ilker Nihat Okten,Tuba Basoglu Tuylu,et al. VEGF-VEGFR pathway seems to be the best target in hepatic epithelioid hemangioendothelioma: A case series with review of the literature. Curr Probl Cancer.2020 Oct;44(5):100568.LiuXL (本文作者), et al. Outcomes of hepatic epithelioid hemangioendothelioma with different managements: a retrospective investigation. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2021;25(12):4274-4282.Bo Ye,Wang Li,Jian Feng,et al. Treatment of pulmonary epithelioid hemangioendothelioma with combination chemotherapy: Report of three cases and review of the literature Oncol Lett.2013 May;5(5):1491-1496.Young Hak Kim,Michiaki Mishima,Aya Miyagawa-Hayashino. Treatment of pulmonary epithelioid hemangioendothelioma with bevacizumab. J Thorac Oncol.2010 Jul;5(7):1107-8.Zaher Lakkis,Stefano Kim,Eric Delabrousse,et al. Metronomic cyclophosphamide: an alternative treatment for hepatic epithelioid hemangioendothelioma. J Hepatol.2013 Jun;58(6):1254-7.Min S Park,Vinod Ravi,Dejka M Araujo. Inhibiting the VEGF-VEGFR pathway in angiosarcoma, epithelioid hemangioendothelioma, and hemangiopericytoma/solitary fibrous tumor. Curr Opin Oncol.2010 Jul;22(4):351-5.Xiu-Qin Zhang,Heng Chen,Shu Song,et al. Effective combined therapy for pulmonary epithelioid hemangioendothelioma: A case report. World J Clin Cases.2020 May 26;8(10):2009-2015.Augustine Lau,Steve Malangone,Myke Green,et al. Combination capecitabine and bevacizumab in the treatment of metastatic hepatic epithelioid hemangioendothelioma. Ther Adv Med Oncol.2015 Jul;7(4):229-36.Ayako Mizota,Kohei Shitara,Takayuki Fukui. Bevacizumab chemotherapy for pulmonary epithelioid hemangioendothelioma with severe dyspnea. J Thorac Oncol.2011 Mar;6(3):651-2.M Agulnik,J L Yarber,S H Okuno,et al. An open-label, multicenter, phase II study of bevacizumab for the treatment of angiosarcoma and epithelioid hemangioendotheliomas. Ann Oncol.2013 Jan;24(1):257-63.

上皮樣血管內(nèi)皮瘤 (epithelioid hemangioendothelioma，EHE) 是一種極其罕見的血管內(nèi)皮細胞來源的腫瘤，發(fā)病率小于1/100萬。目前它被認為是一種交界性腫瘤，其惡性程度介于血管瘤與血管肉瘤之間，但患者的臨床表現(xiàn)可能存在很大差異。對大部分患者而言，該病進展緩慢，而少部分患者在疾病的后期，可能會出現(xiàn)加速進展的現(xiàn)象，值得關注。上皮樣血管內(nèi)皮瘤可以出現(xiàn)在身體的任何部位，例如：肝、肺、骨、軟組織等，并具有多種表現(xiàn)，包括：單灶性病變（即單個器官內(nèi)僅有單個病灶），局部區(qū)域轉移（即單個器官內(nèi)出現(xiàn)多個病灶，如肝上皮樣血管內(nèi)皮瘤，表現(xiàn)為肝內(nèi)多發(fā)病灶），或全身轉移（即多個器官均有病灶，如肝上皮樣血管內(nèi)皮瘤同時合并肺、骨轉移）。圖示：37歲女性患者，體檢發(fā)現(xiàn)肝占位（病灶紅色箭頭標注），肺內(nèi)多發(fā)占位（病灶黃色箭頭標注），患者無任何癥狀，肝穿刺病理提示為上皮樣血管內(nèi)皮瘤肝臟上皮樣血管內(nèi)皮瘤常表現(xiàn)為肝內(nèi)多發(fā)病灶，由于腫瘤來源于血管內(nèi)皮，腫瘤細胞容易沿肝竇或肝靜脈系統(tǒng)生長、遷移，因此患者容易出現(xiàn)肝內(nèi)轉移、肺轉移或骨轉移。我們對60多名肝上皮樣血管內(nèi)皮瘤進行隨訪研究，其中90%以上患者均為肝內(nèi)多發(fā)病灶，而超過50%患者同時伴有肺或骨轉移。而有研究將同一患者不同部位的上皮樣血管內(nèi)皮瘤組織進行分析，發(fā)現(xiàn)不同部位的病灶均為同一起源，證實了該腫瘤最初起源一個部位，然后沿血液系統(tǒng)轉移，而非多處同時起源。圖示：22歲男性患者，體檢時發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)多發(fā)病灶（紅色箭頭標注），進一步檢查發(fā)現(xiàn)脊柱轉移（黃色箭頭標注），肝穿刺病理確診上皮樣血管內(nèi)皮瘤該病患者絕大多數(shù)發(fā)現(xiàn)時無任何癥狀，多為體檢時偶然發(fā)現(xiàn)。但由于該病極其罕見，且影像上（CT或核磁）表現(xiàn)為肝內(nèi)、肺內(nèi)多發(fā)病灶，臨床上極容易被誤診為肝轉移癌或肺轉移癌。目前在我們隨訪研究的60多名患者中，超過80%患者初期都被誤診為肝轉移癌，甚至少部分患者因誤診為轉移癌而接受了化療。目前確診該病的主要方式是通過手術切除的標本組織或穿刺獲取的標本組織進行病理學診斷。在病理形態(tài)學上，上皮樣血管內(nèi)皮瘤常由上皮樣細胞組成，伴有玻璃樣嗜酸性細胞質、低有絲分裂活性和輕度核異型性。免疫組織化學上，上皮樣血管內(nèi)皮瘤表達內(nèi)皮細胞分化標志物，如：CD31、ERG、CD34 和FLI-1。而WWTR1-CAMTA1、YAP1-TFE3基因融合，是上皮樣血管內(nèi)皮瘤的特征性表現(xiàn)，對于部分形態(tài)學上難以與血管肉瘤鑒別的病例，可以依據(jù)此結果進行鑒別。對于上皮樣血管內(nèi)皮瘤，之前一直缺乏有效的治療手段，而隨著研究的進展，目前對于該病的認識已逐步深入，我們通過對大量上皮樣血管內(nèi)皮瘤患者進行多年的跟蹤隨訪，積累了豐富的治療經(jīng)驗，對于該病治療方法的詳細討論，將在后續(xù)的專題文章中，結合具體病例和文獻報道進行一一介紹。參考文獻Liu XL（本文作者）, Yang ZY. Outcomes of hepatic epithelioid hemangioendothelioma with different managements: a retrospective investigation. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2021; 25: 4274-4282 Stacchiotti S, Miah A B, Frezza A M, et al. Epithelioid hemangioendothelioma, an ultra-rare cancer: a consensus paper from the community of experts. ESMO Open. 2021; 6(3): 100170.De Pinieux G, Karanian M, Le Loarer F, et al. Nationwide incidence of sarcomas and connective tissue tumors of intermediate malignancy over four years using an expert pathology review network. PLoS One. 2021;16: e0246958.Rosenbaum E, Jadeja B, Xu B, et al. Prognostic stratification of clinical and molecular epithelioid hemangioendothelioma subsets. Mod Pathol. 2020; 33: 591-602.