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2022年06月25日
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曾輝主任醫(yī)師 武漢市第六醫(yī)院 腫瘤科 神經(jīng)母細胞瘤是兒童最常見的顱外實體腫瘤，發(fā)病部位隱匿，容易早期轉(zhuǎn)移，部分高風(fēng)險和難治性的神經(jīng)母細胞瘤患者的總生存率仍然很低。近年來隨著新藥的研發(fā)和臨床研究的進步,神經(jīng)母細胞瘤的治療取得了許多新的進展,本文就神經(jīng)母細胞瘤的臨床分期，化療尤其是低劑量化療，以及靶向治療和免疫治療方面的進展進行了綜述,希望為神經(jīng)母細胞瘤的治療提供新的視野和思路。一、臨床表現(xiàn)NB通常發(fā)病部位隱匿，早期無特異性癥狀，發(fā)展迅速，容易早期轉(zhuǎn)移,診斷困難。患兒常表現(xiàn)為體重減輕或不增等生長發(fā)育異常。50%~70%患兒可出現(xiàn)腹部腫塊，可以是無癥狀的，也可能導(dǎo)致高血壓、腹痛、腹脹和便秘。頸部和縱隔腫塊在嬰兒中更常見，可侵犯星狀神經(jīng)節(jié)，導(dǎo)致Horner綜合征，腫瘤壓迫氣管可導(dǎo)致肺不張和呼吸窘迫，壓迫食管可導(dǎo)致吞咽困難。35%的患兒在診斷時有局部淋巴結(jié)侵犯,50%的患兒有遠處轉(zhuǎn)移，骨、骨髓和肝是最常見的轉(zhuǎn)移部位。腫瘤通過椎間孔侵犯脊髓可導(dǎo)致偏癱，骨轉(zhuǎn)移常可導(dǎo)致劇烈疼痛，NB特別傾向于擴散到干骺端、頭骨和眶骨,引起眶周瘀斑(“浣熊眼”),眼球突出，最終視覺障礙。約25%的患兒可有兒茶酚胺及其代謝產(chǎn)物過度分泌，從而出現(xiàn)血壓升高、潮紅、出汗、易激惹等癥狀。二、臨床分期目前應(yīng)用于NB的分級系統(tǒng)有兩套:國際神經(jīng)母細胞瘤分期系統(tǒng)(InternationalNeuroblastomaStagingSystem,INSS)和國際神經(jīng)母細胞瘤風(fēng)險組分期系統(tǒng)(IntenationalNeuroblastomaRiskGroupStagingSystem,INRGSS)。INSS是1988年由Brodeur在研究Evans分期標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)之上提出的，是目前國際上廠泛應(yīng)用的分期系統(tǒng)。INSS是一種術(shù)后分級系統(tǒng)，主要由手術(shù)結(jié)果骨髓狀態(tài)腫瘤影像學(xué)和核素掃描結(jié)果以及年齡等幾個要素決定。INSS將NB分為I期、IIA期、IIB期、III期.IV期和IVs期:I期:腫瘤局限于原發(fā)部位，可被完整切除無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移;IIA期:局限性腫瘤不能被完整切除，無典型的淋巴結(jié)受累;IIB期:局限性腫瘤，能或不能被完整切除。附近淋巴結(jié)浸潤，對側(cè)淋巴結(jié)不受累;III期:不能被完整切除，腫瘤超過中線，伴或不伴鄰近淋巴結(jié)受累，腫瘤或浸潤生長或通過累及淋巴結(jié)向中線兩邊擴散，有對側(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移;IV期:播散性生長腫瘤侵襲遠處淋巴結(jié)、骨骨髓、肝、皮膚或其他器官(排除IVs期);IVs期:腫瘤局限于原發(fā)灶,轉(zhuǎn)移局限于皮膚肝臟和(或)骨髓(腫瘤細胞骨髓有核細胞10%),嬰兒年齡＜1歲,I-MTGB掃描顯示骨髓陰性,否則為IV期。2009年INRGSS為了在治療前對患者進行分期，由來自澳大利亞、新西蘭、中國、歐洲、日本和北美的神經(jīng)母細胞瘤專家，根據(jù)臨床標(biāo)準(zhǔn)和圖像定義鳳險因子(IDRF)開發(fā)的一種新的風(fēng)險管理系統(tǒng)，以利于優(yōu)化治療。INRCSS與INSS在四個重要方面不同:首先，前者是基于術(shù)前成像和IDRF,而不是外科病理結(jié)果;其次，中線不包括在INRGSS的分期標(biāo)準(zhǔn)中;第三，淋巴結(jié)狀態(tài)不包括在局部疾病的分期中;第四，INSS4S期的年齡上限為12個月,INRGSSMS期擴展到年齡＜18個月的患者?？偟膩碚f，INSS1期相當(dāng)于INRGSSL1;INSS2和3相當(dāng)于INRGSSL2;INSS4相當(dāng)于INRGSSM;INSS4S相當(dāng)于INRGSSMS。預(yù)計下一代INRGSS將通過并人神經(jīng)母細胞瘤基因組、轉(zhuǎn)錄組和表觀遺傳基因組的表達譜來提供更精確的預(yù)后。三、治療INRGSS對1990~2002年在北美、歐洲、日本和澳大利亞診斷的8800多名患者，根據(jù)腫瘤分期、患者年齡、腫瘤組織學(xué)分類和分化等級、NMYC基因擴增狀態(tài)染色體11q畸變和DNA倍體等七個預(yù)后風(fēng)險因素組合進行分析，基于16個預(yù)治療組的5年無事件生存率(EFS)，將這些NB患者歸類為極低、低、中等和高風(fēng)險組。臨床上也將NB分為低風(fēng)險、中等風(fēng)險和高風(fēng)險NB進行治療。(一)低風(fēng)險NB低風(fēng)險NB只需要最低限度的治療。國際兒童腫瘤組(POG)和兒童癌癥組(CCG)的研究表明，對INSSI期的NB單純手術(shù)治療,5年生存率就可以達到95%以上。但是,對于少數(shù)伴有NMYC基因擴增及其他較差生物學(xué)待征的I期患者，術(shù)后需輔以短期的低強度化療。IVs期是比較特殊的腫瘤，Yamamoto等發(fā)現(xiàn)所有IVs期腫瘤在觀察期中均有不同程度的縮小甚至完全消g10目前研究表明，在嚴(yán)密的隨訪下,IVs期(尤其是無NMYC基因擴增的新生兒)病例可單純觀察，必要時手術(shù)切除2。目前對于II期NB手術(shù)切除后是否應(yīng)該化療仍然存在爭議比較一致的觀點是，對于II期NB,如果具有良好的生物和遺傳學(xué)特征，手術(shù)完整切除后，可暫時不做化療，否則就需要多藥聯(lián)合化療(二)中風(fēng)險NB對于伴有局部或遠處轉(zhuǎn)移的中等風(fēng)險NB,治療方案則需要根據(jù)腫瘤生物和遺傳學(xué)特征進行制定。前瞻性臨床研究發(fā)現(xiàn)，III期NB經(jīng)過四聯(lián)化療藥物化療、手術(shù)和局部殘余病灶放療的綜合治療后，總生存率為71%，對于超二倍體的III期NB,手術(shù)切除后輔以環(huán)磷酰胺和阿霉素化療,3年總生存率為94%;而對于二倍體NB,在環(huán)磷酰胺和阿霉素基礎(chǔ)上加上順鉑和替尼泊昔，3年總生存率為52%。最近美國兒童腫瘤協(xié)作組(COG)的研究報道無NMYC基因擴增的NB接受化療后，其3年無事件生存率達到了93%，明顯高于同期別的伴NMYC基因擴增的NB(10%)。根據(jù)COG的最新指南，對于生物學(xué)行為良好的中等風(fēng)險NB,術(shù)后可輔以4周期的短程化療;對于生物學(xué)行為較差的中等風(fēng)險NB,術(shù)后輔以8周期的長療程化療、放療和免疫療法等。目前COG的中等風(fēng)險NB,化療方案包括卡鉑、環(huán)磷酰胺、依托泊苷及多柔比星的聯(lián)合化療。(三)高風(fēng)險NB目高風(fēng)險的NB患者即使經(jīng)過最為積極的治療，復(fù)發(fā)病例也超過50%，總生存率仍較低。高風(fēng)險NB惠者通常采用多模式治療，包括強化誘導(dǎo)化療、自體骨儲干細胞移植、鞏固化療和隨后的手術(shù)切除及放療。這組患者治療的主要目的是盡最大努力提高化療緩解率以便更好地進行干細胞移植。治療過程主要包括誘導(dǎo)化療、手術(shù)切除、鞏固化療、自體外周血造血干細胞移植局部放療及維持治療。最新-一項前瞻性的II期臨床研究顯示，對于初治的高危NB患者,I-MIBG放療聯(lián)合拓撲替康化療可以提供有效治療窗，之后再序貫給予標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)化療、手術(shù)、清髓以及自體干細胞移植治療。新代藥物如維A酸等的研發(fā)則是為了控制微小殘留病灶和腫瘤復(fù)發(fā)。1.誘導(dǎo)化療誘導(dǎo)化療主要是指在手術(shù)治療之前，通過化療減少腫瘤負荷，促進軟組織病灶的完整切除，提高手術(shù)切除率，或骨髓干細胞移植之肌實施的化療爭取腫瘤完全緩解，從而為骨髓干細胞移植創(chuàng)造條件。從20世紀(jì)90年代起在有效的支持治療下，經(jīng)過密集高強度的誘導(dǎo)化療，化療有效率已上升至70%-80%。對NB比較敏感的化療藥物有環(huán)磷酰胺(CIX)、長春新堿(VCR).順鉑(DDP)、依托泊苷(VP16)阿霉素(ADM)等,聯(lián)合化療的效果要強于單藥化療。。國內(nèi)應(yīng)用較多的化療方案主要有OPEC(VCR、DDP、VPI6CTX)、CAV(CTX、ADM、VCR)、EP(VP16DDP).CA(CTX、ADM)等，均取得一定的效果。Kushner等報道應(yīng)用CAV與EP方案交替化療5個療程后手術(shù)，約80%的高風(fēng)險NB患兒獲得完全緩解或部分緩解。唐鎖勤等人對28例IV期神經(jīng)母細胞瘤患兒，應(yīng)用誘導(dǎo)化療方案(環(huán)磷酰胺柔紅霉素、長春新堿化療2周期,之后順鉑、依托泊苷與環(huán)磷酰胺、柔紅霉素、長春新堿交替化療4周期)，期間進行外周血造血干細胞采集、手術(shù)切除,然后進行自體外周血造血干細胞移植，術(shù)后行局部放療及13-順式維A酸治療,結(jié)果28例患兒誘導(dǎo)化療結(jié)束時13例取得完全緩解,11例取得部分緩解,4年無病生存率接近30%。2.鞏固化療鞏固化療是指誘導(dǎo)化療后，繼續(xù)藥物治療清除殘留腫瘤，鞏固誘導(dǎo)化療期間獲得的緩解，通常采用自體造血干細胞移植支持下的清髓性化療來清除耐藥性的腫瘤細胞。鞏固化療的方案雖然多樣，但均旨在為骨髓干細胞移植創(chuàng)造有利條件。高劑量的多藥聯(lián)合化療是鞏固化療的基本模式。全美多中心隨機對照研究顯示，采用白消安聯(lián)合馬法蘭作為自體造血干細胞移植前的預(yù)處理方案，結(jié)果3年總生存率和無病生存率分別達到60%和49%，而以卡鉑、依托泊苷和馬法蘭為預(yù)處理方案的對照組，分別為48%和33%。研究表明NB自體骨髓移植與異基因骨髓移植的遠期療效相仿,是因為自體移植雖然復(fù)發(fā)率高，但移植相關(guān)并發(fā)癥少，異基因移植盡管復(fù)發(fā)率低，但移植相關(guān)并發(fā)癥多。最近，有研究顯示，噻替派、白消安和馬法蘭三藥聯(lián)合的高劑量化療作為自體干細胞移植的預(yù)處理方案可使高危NB患者的3年無病生存率達到37.3%，且其毒副作用均可控制22。近期一項多中心的II期臨床研究顯示131I-MIBG放療聯(lián)合順鉑、依托泊苷和美法侖高強度的化療后進行自體干細胞移植，可使高風(fēng)險NB患者的3年無病生存率達到20%±7%，總生存率達62%±8%,且無明顯不可耐受的毒副作用。3.維持治療體外研究發(fā)現(xiàn)13-順式維A酸可以誘導(dǎo)NB細胞分化為成熟細胞，一項III期臨床試驗表明鞏固治療后應(yīng)用大劑量13-順式維A酸可以顯著改善高風(fēng)險組NB患者的長期生存率?；純涸谠煅杉毎浦埠?9天,開始口服13-順式維A酸，160mg/(m2·d)一天2次,連續(xù)口服14天，休息14天,共治療6個月,停藥后定期觀察5。然而近期有一項研究表明,對高風(fēng)險NB患者在高強度的清髓化療和自體干細胞移植后，給予維A酸維持治療，與對照組相比，在總生存率及無病生存率方面未見明顯統(tǒng)計學(xué)差異。這可能與當(dāng)時實驗條件及NB分類差異等相關(guān)，因此有待進一步的實驗進行驗證。COG近期進行的一項II期隨機臨床實驗(ANBL0032)結(jié)果表明在高風(fēng)險NB患者的維持治療階段，在應(yīng)用13-順式維A酸的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用Unituxin(ch14.18)單克隆抗體(一種抗腫瘤相關(guān)二唾液酸神經(jīng)節(jié)苷脂GD2的單克隆抗體)和GMCSF或白介素2,與僅用13-順式維A酸相比，可顯著提高患者的2年無病生存率及總生存率?；谶@項研究結(jié)果，美國食品藥品管理局(FDA)和歐洲藥品管理局(EMA)批準(zhǔn)將此治療方案用于高風(fēng)險NB的治療，近期，國內(nèi)一項拓撲替康聯(lián)合環(huán)磷酰胺作為維持化療方案，治療16例IV期完全緩假的NB患兒2年內(nèi)無病生存率68.75%(11/16)，化療不良反應(yīng)經(jīng)治療可恢復(fù)無明顯腎臟、神經(jīng)、心臟毒副作用。提示該方案可用于IV期完全緩解的NB患兒的維持治療,是沒有條件應(yīng)用造血干細胞移植的患兒可以選擇的維持化療方案之一。兒童腫瘤研究組(COG)治療方案，即COGANBLO9P1方案，包括6周期的誘導(dǎo)治療(環(huán)磷酰胺聯(lián)合拓普替康化療2周期，順鉑聯(lián)合依托泊苷北療2周期，環(huán)磷酰胺、長春新堿聯(lián)合阿霉素化療1周期，131I-MIBG聯(lián)合伊立替康化療1周期），采用白消安加馬法蘭進行預(yù)處理，然后進行造血干細胞移植，術(shù)后、行局部放療和13-順式維A酸維持治療。(四)復(fù)發(fā)性NB復(fù)發(fā)性神經(jīng)母細胞瘤仍然是NB治療中最大的挑戰(zhàn)。伊立替康與環(huán)磷酰胺聯(lián)合化療治療復(fù)發(fā)性神經(jīng)母細胞瘤有顯著療效且不良反應(yīng)可耐受。ABT-751是一種對復(fù)發(fā)性NB有效的口服微管結(jié)合藥物，它目前仍在進行二期試驗MitchellD等人發(fā)表的一項I期臨床研究結(jié)果提示第三代紫杉醇TPI287不論是單獨還是聯(lián)合替莫唑胺在復(fù)發(fā)性NB中均顯示出良好的耐受性及有效性。傳統(tǒng)化療藥物和其他細胞毒性藥物能顯著提高無病生存率、降低復(fù)發(fā)率,然而藥物毒性仍然是一個嚴(yán)重的問題。為了使患者最大限度地獲益，越來越多的化療輔助用藥相繼問世，它們主要通過減少化療對正常組織的有害影響或有選擇性地增強其對腫瘤細胞的毒性從而擴大治療指數(shù)。例如:抗胰島素樣生長因子I型受體抗體(IMC-A12)是一個具有很強協(xié)同作用的化療輔助劑，可以顯著提高腫瘤對常規(guī)化療的凋亡反應(yīng)。最近，一項I期臨床實驗表明，唑來膦酸與低劑量的環(huán)磷酰胺聯(lián)合治療復(fù)發(fā)性NB不僅可以獲得較好的緩解率，而且毒副作用可耐受,為復(fù)發(fā)性NB的治療提供了新策略。近期，一項來自德國的關(guān)于253例高危腫瘤復(fù)發(fā)患者的回顧性研究顯示，與傳統(tǒng)二線化療相比，些復(fù)發(fā)患者可能從再次造血干細胞移植支持的清髓強度化療中獲益。隨著精準(zhǔn)醫(yī)療的發(fā)展，靶向治療聯(lián)合化療為復(fù)發(fā)性NB提供了新的治療方向。近期，一項I期臨床研究結(jié)果表明AuroraA激酶抑制劑Alisertib與標(biāo)準(zhǔn)的伊立替康+替莫唑胺方案聯(lián)合可以顯署提高復(fù)發(fā)性NB患者的反應(yīng)率及無進展生存期，并且顯示出良好的耐受性。四、新的治療模式(一)低劑量化療由于NB富含血管，血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)在NB中表達水平明顯升高并且影響預(yù)后,是NB抗血管治療的潛在靶點,因此NB也適合低劑量化療。與常規(guī)系統(tǒng)性化療最大耐受劑量的給藥方式不同，低劑量化療是以低毒甚至無毒的藥物最小生物有效劑量，持續(xù)不間斷的長期給藥，因此也叫做節(jié)拍化療或節(jié)律性化療,除了作用于腫瘤血管與免疫系統(tǒng)外，還可能引起腫瘤細胞休眠并抑制腫瘤復(fù)發(fā)。兒童免疫力差，低劑量化療可以最大限度地保護自身免疫功能，減少對患兒身體的損傷，減低不良副作用，并有可能增加患兒的生存率并改善生存質(zhì)量。臨床前研究發(fā)現(xiàn)低劑量三氧化二砷可以抑制多藥耐藥相關(guān)P糖蛋白表達，促進腫瘤細胞凋亡，低劑量伊立替康聯(lián)合低劑量塞來昔布可以增強抗腫瘤活性，抑制NB移植腫瘤的生長。張錦華課題組應(yīng)用低劑量化療治療44例晚期NB,化療結(jié)束時完全緩解25例，部分緩解7例，穩(wěn)定6例,進展6例，還有2例惡性程度高的NB被誘導(dǎo)分化為良性的節(jié)細胞瘤,10年無病生存率30.8%。Baker等研究表明降低化療強度、減少化療周數(shù)、縮短療程并不影響療效,3年總生存率為96%。Osone等發(fā)現(xiàn)持續(xù)低劑量伊立替康化療可使NB患者病情穩(wěn)定同時提高生活質(zhì)量。盡管低劑量化療越來越引起臨床及科研的關(guān)注，但其藥物的選擇、劑量的確定、應(yīng)用的時機等諸多問題仍待解決。甚至有研究表明低劑量維A酸治療表達神經(jīng)生長因子的NB時，不但不誘導(dǎo)其分化成熟，反而誘導(dǎo)其耐藥。目前,確定低劑量化療藥物的最佳生物劑量時往往帶有經(jīng)驗性，仍需更多大規(guī)模隨機對照臨床實驗來證實。(二)分子靶向治療近年來關(guān)于NB發(fā)病的分子機制的研究不斷深人越來越多的分子靶向藥物被應(yīng)用于NB的治療。第二代蛋白酶體抑制劑Carfilzomib可增加阿霉素介導(dǎo)的NB細胞凋亡，該研究結(jié)果可能為NB的治療提供新的策略。但各類分子靶向制劑的療效仍需大規(guī)模的臨床實驗來驗證。1.靶向NMYC高風(fēng)險NB中癌基因NMYC顯著擴增,且與NB的預(yù)后有關(guān)，提示NMYC很可能是NB的潛在治療靶點,但是作為一個核轉(zhuǎn)錄因子，由于缺乏適合藥物結(jié)合的DNA結(jié)合域表面，NMYC很難被靶向抑制，目前更多采用間接的方法靶向調(diào)節(jié)NMYC。最近發(fā)現(xiàn)能夠抑制BET蛋白家族的JQ1,同時也是NMYC的潛在抑制劑。JQ1取代NMYC啟動子區(qū)域的BRD4,抑制NMYC轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致細胞周期阻滯，引起細胞凋亡,提示JQ1可能是復(fù)發(fā)NB的新的治療藥物。另外,已有二期研究發(fā)現(xiàn)，抗原蟲藥二氟甲基鳥氨酸(DFMO,difluoromethylornithine)作為高風(fēng)險NB標(biāo)準(zhǔn)治療緩解后的維技治療，可使患者獲益，而之前參加COGANBL0032研究接受抗-GD2免疫治療的患者，2年生存率更高,這可能成為另一種降低兒童NB復(fù)發(fā)率的方法。而DFMO是鳥氨酸脫羧酶的不可逆抑制劑,后者是NMYC的一個已知的靶基因，提示DFMO對NB的治療作用，也是通過間接阻斷NMYC來實現(xiàn)的。2.靶向ALK作為NMYC的靶基因，ALK(anaplasticlymphomakinase)在遺傳性NB發(fā)病機制上有著重要的作用。在大約14%新診斷的高風(fēng)險NB中,ALK處于突變激活或基因擴增狀態(tài)，復(fù)發(fā)NB中ALK突變的亞克隆或者獲得性突變會增加0。在NB治療上，對復(fù)發(fā)和難治的NB患兒單獨應(yīng)用ALK抑制劑克唑替尼（crizotinib)進行治療的一期臨床研究已經(jīng)完成，結(jié)果卻有些卻令人失望,ALK異常的僅有9%,ALK狀態(tài)未知的僅有6%獲得了大于或等于PR的療效。在NB中常見的ALK基因突變，如F1174L，似乎對標(biāo)準(zhǔn)劑量的克唑替尼相對耐藥，而通過增加克唑替尼的劑量可能有效。進一步研究發(fā)現(xiàn)ALK和mTOR抑制劑聯(lián)合應(yīng)用可有協(xié)同作用,這些研究提示了ALK抑制劑在ALK突變患兒中的潛在治療作用。第二代ALK抑制劑，如ceritinib(LDK378)可有效抑制對克唑替尼耐藥的ALKF1174L突變,目前進一步的研究(NCT01742286)正在評估它的臨床療效。另一個第二代ALK抑制劑RXDX-1的早期臨床研究(NCT02097810)也正在進行。此外，一項克唑替尼聯(lián)合拓撲替康和環(huán)磷酰胺的一期臨床研究(ADVL1212;NCT01606878)也正在進行中。3.靶向PI3K/AKT/mTOR盡管激活機制尚待闡明，但越來越多的證據(jù)支持PI3K/Akt/mTOR信號通路在NB的發(fā)生和進展過程中的作用。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了許多該通路的抑制劑,其中一些已經(jīng)在NB中進行了實驗。阿法替尼(Afatinib),-種表皮生長因子受體(EGFR)和人表皮受體2(HER2)酪氨酸激酶的不可逆抑制劑，可阻斷表皮生長因子(EGF)激活PI3K/AKT/mTOR通路，誘導(dǎo)NB細胞凋亡,抑制NB細胞的增殖和集落形成，并增強阿霉素在NB中的細胞毒性。BieerkehazhiS等人發(fā)現(xiàn)，Bosutinib,一種強效的蛋白微酶Src/Abl雙重抑制劑，可以有效地降低Sre/AblPI3K/AKT/mTORMAPK/ERK和JAK/STAT3等信號通路的活性,并增強阿霉素和依托泊苷在NB細胞中的細胞毒性,Bosutinib單獨或聯(lián)合化療均可有效地抑制NB細胞生長，是NB的潛在治療藥物，SF1126是PI3K抑制劑，在臨床前模型中有很強的抗腫瘤活性，目前正在進行一期臨床研究(NCT02337309)。Perifosine,一種口服AKT抑制劑,在成人及兒童實體腫瘤中的一期研究(NCT00776867),，提示毒副作用尚可耐受,27例高風(fēng)險NB患者口服后,1例達CR,9例PFS最短的43個月,最長的達到74個月,中位PFS54個月，且不良反應(yīng)很小。Moore及其同事提出可以通過阻斷mTOR功能以加強對ALK的抑制，他們發(fā)現(xiàn)，克唑替尼對ALK的抑制并不影響ALK下游途徑的所有分支,mTOR依賴性信號通路仍然具有活性。克唑替尼與ATP競爭性mTOR抑制劑Torin2的聯(lián)合應(yīng)用，克服了ALKF1174L/MYCN腫瘤對克唑替尼的耐藥性，引起了強烈的細胞周期阻滯，可以抑制NB的生長。這些研究提示多途徑阻斷ALK下游通路,對有效治療NB是很必要的。Westhoff等也提出類似的實驗,用PI3K/TOR抑制劑NVP-BEZ235聯(lián)合傳統(tǒng)化療能夠更有效地治療NB。另外，AKT抑制劑perifosine聯(lián)合mTOR抑制劑temsirolimus的研究(NCT01049841)正在進行，因為前期研究已經(jīng)觀察到了兩者的協(xié)同作用，預(yù)期會有較好的效果。(三)免疫治療NB的發(fā)生發(fā)展和免疫系統(tǒng)的損傷密切相關(guān)。NB細胞一方面通過下調(diào)人類白細胞抗原(HLA)和ICAM-1等黏附分子的表達水平，逃避T細胞和NK細胞的攻擊,另一方面能夠表達和釋放4Ig-B7-H3、NKG2D鈣網(wǎng)蛋白、HLA-G蛋白等蛋白分子，抑制或者直接殺傷T細胞和NK細胞，甚至能募集組織中的巨噬細胞來抑制這些淋巴細胞的功能。因此免疫治療NB具有理論上的可行性。NB細胞表面攜帶高水平的神經(jīng)節(jié)苷脂以及含有唾液酸的糖和蛋白分子，參與了腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移,尤其是二唾液酸神經(jīng)節(jié)街脂(GD2)在NB中過表達，理論上是NB免疫治療的理想靶點。3F8是一種針對GD2的鼠單克隆抗體，用于IV期NB首次緩解后的維持治療，顯著改善了患者的無事件生存率。在一項納入166例高危NB患者的回顧性研究中，患者首次緩解后接受三種不同的治療方案:單藥3F8、3F8聯(lián)合靜脈GM-CSF及異維A酸或3F8聯(lián)合皮下GM-CSF及異維A酸，顯示聯(lián)合組優(yōu)于單藥組，總體改善了患者的0s(89]。目前人源性的3F8抗體正在研制中，估計副作用會更小。另一種抗GD2的抗體Unituxin(dinutuximab,ch14.18)聯(lián)合化療的小隊列研究，納人了對先前多種治療耐藥的6例復(fù)發(fā)或難治性NB患者,5例達到CR或PR。目前一項COG研究(NCT01767194)正在觀察Unituxin聯(lián)合伊立替康和替莫唑胺的療效。此外，自體干細胞移植后異維A酸(13-cis-RA)和Unitxin單獨或聯(lián)合IL-2治療效果的三期隨機研究(SIOPEN),L1細胞黏附分子(LI-CAM)聯(lián)合GD2特異性嵌合抗原受體(CARs)，對密集治療后復(fù)發(fā)或難治性NB的抗腫瘤活性的臨床研究,目前正在進行中。盡管抗GD2單克隆抗體在NB中體現(xiàn)了良好的治療前景，然而疼痛等副作用限制了抗GD2單克隆抗體的治療劑量，并且迄今為止，抗GD2單克隆抗體僅在具有最小殘留病灶(MRD)的患者中觀察到了療效，而在大體積NB的患者中很少見到效果。其他的免疫治療方法,包括免疫調(diào)節(jié)的CTLA4檢查點抑制劑、抗腫瘤疫苗以及NK細胞或抗GD2靶向自體T細胞等，也都在研究中。基于細胞免疫的治療甚至在一些腫瘤負荷大的病例中，也顯示了抗腫瘤活性。五、不良反應(yīng)隨著多藥聯(lián)合化療方案的應(yīng)用及化療強度的增加,患者化療不良反應(yīng)的發(fā)生率及嚴(yán)重程度也不斷增加,近年來,嚴(yán)重的遲發(fā)性化療不良反應(yīng)越來越受到臨床醫(yī)師的關(guān)注。耳毒性和腎毒性是最常見的鉑類化療不良反應(yīng)，近期研究表明約50%的患者在治療中或治療后出現(xiàn)聽力下降,其中9%的患者出現(xiàn)嚴(yán)重的聽覺障礙。Trahair等人研究表明10%-40%的患者可能出現(xiàn)蛋自尿、血尿、腎小管功能障礙、腎衰竭等癥狀。長春堿類可能引起嚴(yán)重的神經(jīng)毒性。近期研究表明鉑類、拓撲異構(gòu)酶抑制劑、長春堿類等可能與第二原發(fā)腫瘤的發(fā)生相關(guān)。更多的不良反應(yīng)有賴于大量臨床研究的長期隨訪，而藥物基因組學(xué)的不斷發(fā)展將有助于預(yù)測某些不良反應(yīng)的發(fā)生。六、NB預(yù)后非高風(fēng)險NB的治愈率超過95%，而高風(fēng)險NB的治愈率不到50%，因此高風(fēng)險NB的治療對于提高NB的總生存率顯得尤為重要。美國的資料顯示，與1990~1999年階段相比,2000~2010年階段的高風(fēng)險NB患兒的生存得到了顯著提升。NB預(yù)后與初診年齡、腫瘤部位、腫瘤組織學(xué)類型、淋巴結(jié)浸潤(1歲以上患兒，仍有爭議)、對治療的反應(yīng)、腫瘤生物學(xué)行為等有關(guān)初診年齡是影響NB患者的獨立預(yù)后因素之一，根據(jù)美國監(jiān)測流行病學(xué)及預(yù)后(SEER)計劃1975-2006年的數(shù)據(jù)，NB的5年生存率在1歲以下患兒約為90%,1-4歲患兒約為68%,5~9歲患兒約為52%，10~14歲患兒約為66%Moroz等發(fā)現(xiàn)初診年齡＜18個月的患兒，預(yù)后明顯優(yōu)于初診年齡＞18個月的思者,并且認為將臨床分期年齡界定為18個月更為合理。染色體倍數(shù)及染色體片段異常與NB患者的預(yù)后密切相關(guān),LookAT等發(fā)現(xiàn)在2歲以下的浸潤性NB患者中，經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)的化療后，超二倍體患者常有較長的無病生存期，而二倍體患者常常很快治療失敗疾病進展。因此，INRGSS將二倍體劃分為壩后不良的高危因素之一。早期研究發(fā)現(xiàn)NB細胞常伴1號染色體短片段缺失，以Ip36最為常見,Parodi等研究提示1p缺失是影響NB預(yù)后的獨立危險因系，提示預(yù)后差。研究發(fā)現(xiàn)40%NB患者存在11號染色體長臂(11p)缺失或同短臂異位，11p不穩(wěn)定是NB臨床預(yù)后差的獨立因素之一。NMYC基因擴增已被公認為評價NB預(yù)后的可靠指標(biāo)，其激活、表達與NB細胞惡性增重、早期浸潤、轉(zhuǎn)移等惡性生物學(xué)行為直接相關(guān)12-111近期整合基因組研究表明，缺氧條件下上調(diào)的基因如:SLCO4A1、ENO1HK2、PGK1、MTFP1、HILPDA、VKORCl、TPI1和HIST1H1C,是NB患者的不良預(yù)后因素。此外,NB的預(yù)后與TRK、VEGF、端粒酶等因素也密切相關(guān)。NB可發(fā)生于交感神經(jīng)系統(tǒng)的任何部位，臨床表現(xiàn)多樣，低風(fēng)險組NB具有自行消退與體外誘導(dǎo)分化成熟的特點，而高風(fēng)險組NB惡性度極高,早期可發(fā)生轉(zhuǎn)移，預(yù)后極差。近年來，國內(nèi)外治療低中風(fēng)險組NB已經(jīng)取得了令人矚目的成就，但高風(fēng)險組NB的治愈率仍然很低。NB的早期診斷、早期治療和通過各學(xué)科的綜合治療改善高風(fēng)險組NB的療效，是提高NB治愈率的關(guān)鍵所在。盡管目前治療NB的化療方法有多種，但高風(fēng)險組NB對化療敏感性差，且易耐藥，治療難度大。目前還需要進一步研究NB發(fā)生發(fā)展的分子生物學(xué)機制，總結(jié)臨床治療經(jīng)驗改進化療方案，為NB的治療提供新的依據(jù)和手段。2022年06月07日2446
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甄子俊主任醫(yī)師 中山大學(xué)腫瘤防治中心 兒童腫瘤科 有家長問，小孩原來患低危的解細胞神經(jīng)母細胞瘤，觀察一年了，這段時間眼睛下面有點輕，其他沒事，不知道是不是復(fù)發(fā)。首先低V神經(jīng)母細胞瘤復(fù)發(fā)率極低，其次神經(jīng)母細胞瘤是容易轉(zhuǎn)移到眼眶外管線，熊貓也一樣。但是如果神經(jīng)母細胞瘤發(fā)展到眼眶到了這一步，并且已經(jīng)很嚴(yán)重，可能全身都會有腫瘤，不管是眼眶，可能骨頭、骨髓都會有的，表現(xiàn)為肢體疼痛，發(fā)燒，貧血，小板滴等等。所以從這位家長提供的資料來看，不太像腫瘤復(fù)發(fā)。當(dāng)然有擔(dān)心的話可以做一些檢查，包括B超、CDNSE，血常規(guī)等等這客觀的評估。2022年04月06日667
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甄子俊主任醫(yī)師 中山大學(xué)腫瘤防治中心 兒童腫瘤科 小孩放假了，家長跟孩子相處的時間多了，除了關(guān)心學(xué)習(xí)成績以外，家長要多關(guān)注一下小孩的身體，一旦出現(xiàn)這些狀況，要警惕惡性腫瘤的可能。持續(xù)低燒：出現(xiàn)不明原因的發(fā)燒持續(xù)兩周以上還不好，特別是經(jīng)抗感染治療無效的，要警惕白血病或淋巴瘤的可能。淋巴結(jié)腫大：脖子、腋窩或者耳朵后有很多腫大的淋巴結(jié)，而且越來越大，摸起來比較硬，要警惕白血病、淋巴瘤或者淋巴轉(zhuǎn)移瘤的可能。貧血和出血：有不明原因的面色蒼白或牙齦出血、皮膚有出血點或瘀斑，要警惕白血病的可能。消瘦、體重下降、夜間多汗：消瘦、體重下降、夜間多汗，要警惕淋巴瘤的可能。無痛性腫塊：在前胸、后背、腰部、四肢、眼眶摸到腫塊，但不痛，要警惕橫紋肌肉瘤、尤文氏肉瘤或其他軟組織腫瘤的可能。四肢腫痛：四肢出現(xiàn)腫塊，伴較長期的持續(xù)性或間歇性的疼痛，要警惕骨肉瘤或者骨的尤文氏肉瘤的可能。腹部腫塊：腹部摸到腫塊，如果伴有血尿，要警惕腎母細胞瘤的可能。如果伴有發(fā)燒、肢體痛，要警惕神經(jīng)母細胞瘤的可能。頭痛、嘔吐、走路不穩(wěn)：頭痛、嘔吐，走路不穩(wěn)，要警惕腦瘤的可能。眼睛反光：在黑暗中眼睛反光，像貓眼，要警惕視網(wǎng)膜母細胞瘤的可能。腹脹、大小便困難：腹脹、大小便困難，要警惕腹盆腔的淋巴瘤、肉瘤、生殖細胞瘤的可能。因此，家長要多關(guān)愛孩子，出現(xiàn)這些癥狀要及時去醫(yī)院就診。兒童腫瘤早發(fā)現(xiàn)、早治療，效果非常好。2022年01月26日1901
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姜大朋主任醫(yī)師 上海兒童醫(yī)學(xué)中心 腫瘤科 神經(jīng)母細胞瘤患兒的臨床表現(xiàn)具有較大的差異性，癥狀取決于腫瘤來源的部位、是否存在轉(zhuǎn)移以及是否出現(xiàn)綜合征。原發(fā)性腫瘤部位包括腎上腺、椎旁腹膜后、后縱隔、頸部和骨盆（頻率從高到低）。值得注意的是，在某些先天性神經(jīng)母細胞瘤的病例中，如果產(chǎn)前沒有檢測到腫塊，那么新生兒可能沒有癥狀，腫瘤可能會自發(fā)消退，臨床上不會留下明顯的痕跡。由于腎上腺是先天性神經(jīng)母細胞瘤最好發(fā)的部位，65%的新生兒出現(xiàn)腹部腹膜后單側(cè)腫塊。腫瘤壓迫腎動脈可激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，并導(dǎo)致高血壓。高血壓和心動過速也可由神經(jīng)母細胞瘤中的兒茶酚胺釋放引起。如果神經(jīng)母細胞瘤起源的部位是頸部，則可以觸診頸部外側(cè)腫塊，這些腫塊可能與喘鳴和呼吸困難有關(guān)，這取決于氣道受壓迫程度。頸部神經(jīng)母細胞瘤快速增長的病例中，可能也存在先天性霍納綜合征，其特征是瞳孔縮小、上瞼下垂、眼球內(nèi)陷和虹膜異色。患有單側(cè)先天性霍納綜合征的新生兒應(yīng)進行徹底檢查，以評估頸部、胸部和腹部的繼發(fā)性神經(jīng)母細胞瘤腫塊，同時應(yīng)在實驗室檢測尿液中的兒茶酚胺代謝物。胸部神經(jīng)母細胞瘤屬于少發(fā)病例，患者可能出現(xiàn)呼吸窘迫、喘鳴、氣道壓迫和霍納綜合征。由于神經(jīng)母細胞瘤產(chǎn)生于椎旁交感神經(jīng)節(jié)，可通過神經(jīng)孔進入椎管，形成具有獨特啞鈴狀的椎旁腫瘤。這個腫瘤壓迫脊髓可能導(dǎo)致危險的情況，新生兒可能雙腿永久性癱瘓以及腸和膀胱功能障礙。新生兒4S期轉(zhuǎn)移性疾病是危重的，存在繼發(fā)于轉(zhuǎn)移導(dǎo)致的肝腫大的嚴(yán)重腹脹，并且由于呼吸受阻需要長期插管。除了蒼白、呼吸急促和嗜睡，這些嬰兒的一個特征是“藍莓松餅”狀皮下結(jié)節(jié)，這與神經(jīng)母細胞瘤轉(zhuǎn)移到皮膚有關(guān)。2021年05月20日1682
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姜大朋主任醫(yī)師 上海兒童醫(yī)學(xué)中心 腫瘤科 先天性神經(jīng)母細胞瘤最常在妊娠33至36周的胎兒超聲檢查中被檢測出。大多數(shù)神經(jīng)母細胞瘤是通過超聲檢查偶然發(fā)現(xiàn)的，沒有任何母親或胎兒窘迫的跡象。然而，母體出汗、嘔吐、潮紅、頭痛和緊張情緒的產(chǎn)生被歸因于胎兒先天性神經(jīng)母細胞瘤導(dǎo)致的兒茶酚胺激增。母體繼發(fā)神經(jīng)母細胞瘤兒茶酚胺激增而患高血壓的風(fēng)險將增加，胎盤性神經(jīng)母細胞瘤轉(zhuǎn)移病例中也出現(xiàn)過母體先兆子癇。此外，胎兒水腫可能發(fā)生在明顯的轉(zhuǎn)移性腫瘤中并導(dǎo)致不良預(yù)后，因為水腫會壓縮胎兒關(guān)鍵的血管結(jié)構(gòu)，從而導(dǎo)致高輸出量心力衰竭。超聲技術(shù)的普及使得越來越多的先天性神經(jīng)母細胞瘤在產(chǎn)前即被檢測出。大約75%的神經(jīng)母細胞瘤發(fā)生于腎上腺，其中一半以上位于右腎上腺。根據(jù)超聲影像，腎上腺神經(jīng)母細胞瘤可分為3種不同的形態(tài)：1)長度從2到4厘米有并有持續(xù)的產(chǎn)前擴張傾向的實體腫塊；2)低回聲囊性腫塊；3)混合低回聲和回聲的囊性腫塊。一半的先天性腎上腺神經(jīng)母細胞瘤本質(zhì)上是囊性的，這必須與腎上腺出血區(qū)分開來，腎上腺出血是新生兒腎上腺腫塊出現(xiàn)的最常見原因，發(fā)病率為每1000新生兒中1.9例。腎上腺出血也同樣好發(fā)于右腎上腺，并可根據(jù)特定的出血的年齡表現(xiàn)為囊性腫塊。超聲檢查中出現(xiàn)腎上腫塊的胎兒隨后需要進行磁共振成像(MRI)檢查，以區(qū)分神經(jīng)母細胞瘤與膈下肺隔離、先天性腎上腺增生、脾囊腫、腸重復(fù)囊腫、尿瘤或腎上腺出血。此外，胎兒MRI在區(qū)分不常見部位先天性神經(jīng)母細胞瘤，包括后縱隔（～20%）、骨盆（<5%）和頸部（<5%）時也是必要的。2021年05月20日2103
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楊天佑副主任醫(yī)師 廣州市婦女兒童醫(yī)療中心 兒童腫瘤外科 臨床癥狀大約40%的神經(jīng)母細胞瘤患兒因無意中發(fā)現(xiàn)腹部腫物而就診，其他臨床癥狀包括：全身狀況不佳（26%）、腹痛（28%）、發(fā)熱（22%）、腫瘤所在部位局部腫脹（18%）、體重減輕（11%）、轉(zhuǎn)移灶所在部位局部腫脹（8%）、脊髓壓迫癥狀（5%）、局部淋巴結(jié)腫大（4%）、腹瀉（3%）、Horner綜合征（3%）、高血壓（2%）、共濟失調(diào)（2%）。臨床評估體格檢查應(yīng)詳細評估腫塊的位置和大小、肝臟有無腫大、淋巴結(jié)大小，以及任何顏色異?；驘o壓痛的結(jié)節(jié)。詳細評估頭頸部，重點了解有無眼球突出、Horner綜合征、以及顱底轉(zhuǎn)移。對于合并椎管內(nèi)腫物的患兒，必須進行詳細的神經(jīng)系統(tǒng)檢查。抽血測定神經(jīng)元烯醇化酶及乳酸脫氫酶水平，檢測尿液中兒茶酚胺代謝產(chǎn)物水平（VMA和HVA）。如果臨床或彩超檢查提示任何陽性發(fā)現(xiàn)，可進一步行增強磁共振或者增強CT或123I-mIBG成像（國內(nèi)未上市），結(jié)合18F-FDG PET-CT或SPECT檢查，以進一步確定診斷和腫瘤范圍。MRIMRI是首選的神經(jīng)母細胞瘤橫斷面檢查方式。檢查部位包括原發(fā)腫瘤部位；此外，對于4期或M期病人，需行頭顱及中樞神經(jīng)系統(tǒng)MRI檢查。目前尚無前瞻性的證據(jù)表明全身MRI優(yōu)于123I-mIBG、 18F-FDG PET-CT或骨髓細胞學(xué)檢查，但全身MRI正快速普及。CT也可作為MRI的替代檢查方式，其在術(shù)前血管成像方面優(yōu)勢顯著。但因其具有放射性，故不作為常規(guī)推薦檢查。123I-mIBG成像結(jié)合SPECT123I-mIBG成像是神經(jīng)母細胞瘤功能性成像的金標(biāo)準(zhǔn)，但大約15%的神經(jīng)母細胞瘤及絕大部分神經(jīng)節(jié)細胞瘤為123I-mIBG陰性。PET-CT18F-FDG PET-CT 可作為123I-mIBG陰性神經(jīng)母細胞瘤患兒的初步診斷方式，也可用來評價治療反應(yīng)及隨訪?？傮w而言，18F-FDG PET-CT的敏感性是較高的，也是被認可的神經(jīng)母細胞瘤診斷方式。骨髓評估神經(jīng)母細胞瘤并不是均一的浸潤骨髓，通常建議行兩處穿刺和兩處活檢，通過多處取材降低假陰性率。可進行抗GD2細胞免疫學(xué)及PCR檢測。腫瘤活檢及組織學(xué)腫瘤組織學(xué)及分子基因檢測對于神經(jīng)母細胞瘤危險分層至關(guān)重要，在初次診斷時應(yīng)獲得足夠腫瘤組織。建議采用INPC系統(tǒng)進行組織學(xué)分類。檢測MYCN基因、染色體數(shù)量或節(jié)段性改變及DNA倍體。診斷標(biāo)準(zhǔn)符合以下任意一條標(biāo)準(zhǔn)即可診斷為神經(jīng)母細胞瘤1、活檢取得腫瘤組織，光鏡確認神經(jīng)母細胞瘤細胞＊。有或無電鏡及免疫組化證據(jù)，有或無血或尿兒茶酚胺及其代謝產(chǎn)物升高$。或2、骨髓穿刺或骨髓活檢確認神經(jīng)母細胞＊（小圓細胞，呈巢狀或菊花團狀排列；抗GD2抗體染色陽性），合并血或尿兒茶酚胺或其代謝產(chǎn)物升高$。備注：＊如果組織學(xué)證據(jù)摸棱兩可，但腫瘤細胞有明顯其他類型腫瘤獨有的核型異常[如t（11：22）]，則可排除神經(jīng)母細胞瘤。但是，如果有神經(jīng)母細胞瘤獨有的基因特征，如1p缺失、N-myc擴增，則支持神經(jīng)母細胞瘤的診斷。$兒茶酚胺及其代謝產(chǎn)物包括多巴胺、HVA和VMA，只有當(dāng)多巴胺和或VMA和/或HVA水平高于均值的三倍標(biāo)準(zhǔn)差以上，兒茶酚胺及其代謝產(chǎn)物的檢查結(jié)果才能作為確診神經(jīng)母細胞瘤的依據(jù)。必須至少檢測其中兩個指標(biāo)。2021年05月07日4062
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黎陽主任醫(yī)師 中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院 兒科血液專科 林少汾 黎陽中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院 兒科腫瘤?？?歲的小浩2個月前起經(jīng)常跟媽媽說肚子痛，由于腹痛時沒有嘔吐和拉肚子，按摩肚子后也能馬上緩解，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院的醫(yī)生考慮“腸痙攣”，但小浩吃了些藥后不但沒好轉(zhuǎn)，這兩個禮拜以來肚子痛發(fā)作的次數(shù)越來越多，而且按摩止痛的方法也不好使了。今天媽媽帶小浩來我院做了個腹部B超，除了發(fā)現(xiàn)小浩的腸系膜淋巴結(jié)腫大之外，還在他右側(cè)腎上腺區(qū)發(fā)現(xiàn)了一個拳頭大的腫塊。這不，神情恍惚的小浩媽媽拿著B超報告單來看我們的兒科腫瘤?？崎T診了。經(jīng)過體檢，醫(yī)生告訴小浩媽媽：目前的B超檢查初步發(fā)現(xiàn)在小浩腹部右側(cè)腎上腺區(qū)域有個腫物，但性質(zhì)目前還不確定，可能就是這個腫物導(dǎo)致了小浩之前的反復(fù)腹痛；現(xiàn)需要排除一種常見于兒童腎上腺區(qū)域的惡性腫瘤，神經(jīng)母細胞瘤；所以需要進一步抽血、驗?zāi)蛞约斑M行骨髓穿刺等相關(guān)檢查來明確診斷。數(shù)天后小浩的檢查結(jié)果顯示與神經(jīng)母細胞瘤相關(guān)的腫瘤標(biāo)記物神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）和尿香草苦杏仁酸肌酐比值（VMA/Cr）明顯升高；骨髓里發(fā)現(xiàn)藍染菊花團樣分布的腫瘤細胞；腹部CT平掃加增強掃描發(fā)現(xiàn)右側(cè)腎上腺區(qū)有一長徑約6公分的軟組織腫塊同時伴有腹膜后、腸系膜根部多發(fā)的淋巴結(jié)腫大，考慮有轉(zhuǎn)移。醫(yī)生告知小浩的媽媽：按小浩目前的骨髓、腫瘤標(biāo)記物及影像學(xué)檢查報告，雖然并未進行腫瘤病理活檢，但神經(jīng)母細胞瘤的診斷是明確的；目前看腫瘤細胞已經(jīng)轉(zhuǎn)移到了淋巴結(jié)和骨髓，病情不太樂觀，需要盡早治療。面對迷茫的小浩媽媽，醫(yī)生進一步耐心地講解了神經(jīng)母細胞瘤的相關(guān)知識。一、兒童神經(jīng)母細胞瘤的病因神經(jīng)母細胞是兒童最常見的顱外胚胎源性腫瘤，起源于原始神經(jīng)嵴細胞，可發(fā)生于交感神經(jīng)系統(tǒng)的任何部位，最常起源于腎上腺；發(fā)病率約為每百萬兒童10例左右。該病好發(fā)于5歲以下尤其是2歲以下兒童，男女發(fā)病比例約為1：1。目前神經(jīng)母細胞瘤的病因尚不明確，具有某些抑癌基因失活及致癌基因突變的人群發(fā)生神經(jīng)母細胞瘤的幾率更大。已有神經(jīng)母細胞瘤家族史的兒童也更容易發(fā)病，但只有1%～2%的神經(jīng)母細胞瘤患者有家族史，因此遺傳因素導(dǎo)致神經(jīng)母細胞瘤的證據(jù)不足。此外，目前也沒有外界不良環(huán)境因素可以導(dǎo)致兒童神經(jīng)母細胞瘤發(fā)生的證據(jù)。二、神經(jīng)母細胞瘤的臨床表現(xiàn)神經(jīng)母細胞瘤的初發(fā)癥狀不典型，可有疲乏、食欲減退、發(fā)熱等，出現(xiàn)骨髓或骨轉(zhuǎn)移時可有面色蒼白、骨關(guān)節(jié)疼痛等表現(xiàn)；約50%～60%的神經(jīng)母細胞瘤患兒出現(xiàn)明顯臨床癥狀前已發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移。神經(jīng)母細胞瘤最常見的原發(fā)部位為腎上腺（約占40%），其次為腹腔（30%）、胸腔（19%）、頸部（1%）以及盆腔（1%）；另有一些罕見的病例，找不到原發(fā)病灶，稱為非典型神經(jīng)母細胞瘤。發(fā)生于不同部位的神經(jīng)母細胞瘤的相應(yīng)癥狀為：1. 腹部：主要表現(xiàn)為腹脹、腹痛；腫塊壓迫鄰近臟器可以有排尿、排便困難、腹水及下肢水腫等。2. 上胸部和頸部：可引起霍納（Horner）綜合征，表現(xiàn)為單側(cè)上瞼下垂、瞳孔縮小和無汗等。3. 脊柱旁、椎管內(nèi)：可有神經(jīng)根痛，截癱以及膀胱、腸道功能異常等。4. 骨及皮膚軟組織轉(zhuǎn)移：表現(xiàn)為骨痛以及跛行；當(dāng)腫瘤浸潤眶部骨骼和眶周軟組織，可有眼球突出及眼眶周圍瘀斑，形成神經(jīng)母細胞瘤特異性的“熊貓眼”征；轉(zhuǎn)移到皮膚可形成暗藍色的結(jié)節(jié)，稱為“藍莓病”。5. 骨髓轉(zhuǎn)移：常見貧血、血小板減少等。此外，部分發(fā)生在腎上腺的神經(jīng)母細胞瘤會刺激產(chǎn)生腎上腺素及其它刺激因子，導(dǎo)致心率加快、血壓升高，在幼兒常表現(xiàn)為易激惹、愛哭鬧、興奮過度等；小部分患兒可有與神經(jīng)母細胞瘤相關(guān)的頑固性腹瀉、眼肌陣攣等。三、神經(jīng)母細胞瘤的診斷滿足以下兩項標(biāo)準(zhǔn)中的一項即可確診：1. 腫物活檢或手術(shù)后獲取明確的病理學(xué)診斷。2. 已發(fā)生骨髓轉(zhuǎn)移的患兒通過骨髓細胞形態(tài)學(xué)或活檢發(fā)現(xiàn)特異性的神經(jīng)母細胞瘤細胞，同時伴有血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）或尿液中兒茶酚胺或其代謝產(chǎn)物增高。四、神經(jīng)母細胞瘤的治療神經(jīng)母細胞瘤確診后需在有相應(yīng)資質(zhì)的醫(yī)療單位盡快開始規(guī)范化的綜合治療；除了少數(shù)低?；純簝H需手術(shù)切除腫瘤即可,大部分中高危的患兒往往需要先化療數(shù)個療程后才能通過手術(shù)切除腫瘤,術(shù)后還需繼續(xù)化療、放療及接受自體或異基因造血干細胞移植的鞏固治療，最后進入維持治療；完成全部治療常需時一年以上。近年，一些新的治療方式改善了部分高危神經(jīng)母細胞瘤患兒的生存預(yù)后，如GD2抗體的免疫維持治療，以及我院兒科血液/腫瘤?？撇捎玫南扔枞趸槁?lián)合化療進行誘導(dǎo)治療，再使用異基因臍血造血干細胞移植進行鞏固治療的新方法等。五、神經(jīng)母細胞瘤的預(yù)后神經(jīng)母細胞瘤的預(yù)后與發(fā)病年齡、病理分型、臨床分期和危險度分級、有無MYCN基因擴增以及預(yù)后不良的分子遺傳學(xué)標(biāo)志等相關(guān)；總體上，神經(jīng)母細胞瘤惡性程度高，生存率低，但是1歲以下的、較早期的腫瘤患兒預(yù)后較好。經(jīng)過醫(yī)生的介紹，小浩媽媽對神經(jīng)母細胞瘤這個兒童腫瘤疾病也有了初步的了解，同時醫(yī)生也再次提醒她要注意孩子突然出現(xiàn)的一些可能與兒童腫瘤相關(guān)的異常表現(xiàn)：如反復(fù)發(fā)作且常規(guī)處理無效的腹痛等；她帶著小浩很快辦理了住院手續(xù)，決定和醫(yī)生一起努力共同戰(zhàn)勝病魔！版權(quán)聲明：上述內(nèi)容為中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院兒科腫瘤專科原創(chuàng)，如需轉(zhuǎn)載請注明出處！更多內(nèi)容請關(guān)注“孫逸仙兒童血液腫瘤專科”公眾號。2021年04月04日4251
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楊書龍主任醫(yī)師 哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第六醫(yī)院 小兒泌尿外科 神經(jīng)母細胞瘤的臨床表現(xiàn)，那么神經(jīng)母細胞瘤在發(fā)病初期呢，多是表現(xiàn)為不明原因的發(fā)熱呃，同時伴有面色蒼白，貧血，呃，食欲不振等。 那么有些孩子呢，也是在家長偶然發(fā)現(xiàn)腹部包塊而來，醫(yī)院就診的那么大齡的孩子可伴有肢體的疼痛或者是腹部不適的主訴神經(jīng)母細胞瘤發(fā)病的部位與年齡有一定的關(guān)系，一般在年幼一歲以下的兒童發(fā)病的部位比較廣泛。 兩歲到五歲之間的患兒呢，發(fā)病的部位絕大多數(shù)集中在撫摸后。2020年04月28日1032
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