小兒腎病綜合征

“孩子得了腎病綜合征，激素一用就發(fā)胖、長不高，怎么辦？”這是許多家長的揪心難題。如今，一種“聰明”的生物制劑——??利妥昔單抗??正為這類患兒帶來新希望！??它的優(yōu)勢有三點：??1????靶向精準打擊??：不同于激素“一刀切”壓制免疫系統(tǒng)，利妥昔單抗專攻致病元兇——異?；钴S的B淋巴細胞，精準阻斷腎臟炎癥，減少對正常免疫的干擾2????減少復(fù)發(fā)與依賴??：研究顯示，對激素耐藥或頻繁復(fù)發(fā)的患兒，利妥昔單抗可顯著降低復(fù)發(fā)率，部分患者甚至實現(xiàn)“無激素緩解”，讓孩子擺脫長期用藥的副作用3????安全性更優(yōu)??：傳統(tǒng)免疫抑制劑（如環(huán)孢素）可能傷腎、影響生育，而利妥昔單抗主要副作用為一過皮疹或發(fā)熱，有效避免了腎臟損傷風(fēng)險，更適合需長期治療的兒童??科學(xué)認知升級：??利妥昔單抗并非“神藥”，但對特定類型腎?。ㄈ缥⑿〔∽儭⒛ば阅I?。┬Ч@著。醫(yī)生會根據(jù)孩子病情制定方案，需嚴格遵醫(yī)囑用藥并定期復(fù)查。我是饒佳醫(yī)生，我們在利妥昔單抗應(yīng)用的400例患兒中已鑄就了一套精準到個人的策略為您的寶寶保駕護航??給家長的話：??醫(yī)學(xué)進步讓難治性腎病不再“無解”！早診斷、規(guī)范治療，孩子也能像同齡人一樣奔跑成長。與醫(yī)生充分溝通，用科學(xué)武器守護孩子的未來！

兒童腎病腎病綜合征是常見的腎小球疾病，臨床表現(xiàn)為大量蛋白尿，低蛋白血癥、水腫和高膽固醇血癥。兒童腎病綜合征在發(fā)病和病情復(fù)發(fā)過程中，會出現(xiàn)多種臨床表現(xiàn)，醫(yī)生也會改變治療方案，如何選擇合理的治療藥物和實施兒童腎病綜合征的精準治療，一直都是東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院兒童腎臟病診療中心的專業(yè)特長。家長在日常護理過程中，也會遇到各種問題和疑惑。本次科普活動，東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院張沛副主任醫(yī)師將帶領(lǐng)家長朋友了解兒童腎病綜合征的簡單知識，并對家長經(jīng)常提到的問題做出詳細解答。

腎病綜合征???腎病綜合征是兒童常見的腎小球疾病，盡管糖皮質(zhì)激素（簡稱激素）可以使90%以上的腎病綜合征患兒病情得到緩解，但其中還是會有60%以上的患兒表現(xiàn)為頻繁復(fù)發(fā)。此外，還有10%-20%的腎病綜合征兒童還可能表現(xiàn)為激素耐藥，這都將導(dǎo)致激素治療時間明顯延長，激素相關(guān)不良反應(yīng)也將嚴重影響患兒生活質(zhì)量、加重家庭負擔(dān)。減少激素的使用、降低疾病的反復(fù)也一直是我們的目標，那有沒有更好的治療方案呢？小辰的故事???近日，復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院腎臟科徐虹教授團隊門診來了這么一位腎病綜合征的患兒小辰和他的父親，在交流的過程中小辰父親開心地說“我家孩子利妥昔單抗治療效果很好，能快速停用激素，尿蛋白都很穩(wěn)定、小孩子身心都很快恢復(fù)到病前狀態(tài)、正常上學(xué)啦！”。這背后又有什么故事呢？小辰在1年多前被診斷為腎病綜合征，當(dāng)時盡管經(jīng)過8周的足量激素治療，但孩子對治療的反應(yīng)并不盡人意——尿蛋白仍沒有完全轉(zhuǎn)陰，而激素的副作用如肥胖、高眼壓卻凸顯了出來，也沒見長個子。雖然后面加用了他克莫司可以使得尿蛋白轉(zhuǎn)陰，但激素和他克莫司仍無法順利減量，蛋白尿又出現(xiàn)了反跳……如此病情反復(fù)以及往返醫(yī)院，讓孩子和家庭都疲憊不堪。在病程8個月的時候，經(jīng)醫(yī)生的一系列評估，決定給小辰使用新型生物制劑——利妥昔單抗。之后，小辰的生活和學(xué)習(xí)變得順利了起來，在利妥昔單抗治療4個月內(nèi)先后順利地停用了他克莫司和激素，在隨訪過程中尿蛋白持續(xù)陰性，身高也有了明顯的追趕，長高了7厘米，孩子和家長的生活都變得陽光了。新型利器——利妥昔單抗???對于腎病綜合征的患兒來說，由B淋巴細胞介導(dǎo)的體液免疫失衡是導(dǎo)致疾病發(fā)生發(fā)展的重要機制之一，而利妥昔單抗可有效阻斷該免疫途徑，并且對其他免疫功能無明顯影響，也不會產(chǎn)生如環(huán)孢素、他克莫司等免疫抑制劑造成的腎臟損害。2010年復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院腎臟科在國內(nèi)較早開始將利妥昔單抗應(yīng)用于兒童難治性腎病綜合征，至今已積累十余年臨床使用經(jīng)驗，已先后在國內(nèi)外學(xué)術(shù)期刊發(fā)表了多篇相關(guān)報道（Efficacyofrituximabtherapyinchildrenwithrefractorynephroticsyndrome:aprospectiveobservationalstudyinShanghai,WorldJournalofPediatrics2014；利妥昔單抗治療兒童原發(fā)性難治性腎病綜合征療效及其影響因素的自身前后對照研究，中國循證兒科雜志2018等），近期還參與了覆蓋亞洲、歐洲、北美洲等全球多中心的關(guān)于利妥昔單抗多療程治療兒童頻復(fù)發(fā)/激素依賴腎病綜合征長期療效和安全性的研究（JournaloftheAmericanSocietyofNephrology2022），證實了利妥昔單抗在治療兒童腎病綜合征中的有效性和安全性。???利妥昔單抗在兒童腎病綜合征治療中成功的臨床實踐，不僅改變了患兒的預(yù)后，也改變了我們的治療理念。它可以幫助我們明顯減少病情的反復(fù)，盡快停用激素，讓家長不再談“激”色變，不必再擔(dān)憂激素的相關(guān)副作用。???我們建議對于經(jīng)醫(yī)生評估符合相關(guān)用藥指征的腎病綜合征患兒，可以盡快推薦使用利妥昔單抗，讓相關(guān)藥物的副作用——少點、再少點，讓孩子的病情——好的快點、再快點！

臨床上我經(jīng)常會遇到這樣的情況，當(dāng)腎病綜合征的孩子激素減到小劑量時（小于0.5mg/kg.天），往往容易出現(xiàn)尿蛋白反復(fù)，這個時候家長問得最多的問題就是，我的孩子是不是激素依賴？這里我跟大家科普一下這個問題。激素依賴是一個西醫(yī)的診斷，它是指腎病綜合征的孩子，單純用激素治療并逐漸減量，當(dāng)激素減量到某一個劑量水平或者停藥后2周內(nèi)，出現(xiàn)尿蛋白反復(fù)，并且這種現(xiàn)象重復(fù)2次以上，就判斷為激素依賴。注意，尿蛋白反復(fù)的原因很多，除了激素減量外，還有感染、過敏、疲勞、出牙、驚嚇等多種因素，如果能排除這些因素的干擾，就可以判斷為激素依賴。那么孩子為什么會依賴某一個激素劑量呢，這跟腎病綜合征的發(fā)病機制有關(guān)，其中免疫紊亂是最主要的發(fā)病原因，所以臨床用激素去抑制免疫來治療。當(dāng)激素減量到一定程度后，就不能抑制免疫紊亂了，就會出現(xiàn)尿蛋白反復(fù)，那么這個剛好能抑制免疫紊亂的最小劑量就謂之激素依賴水平。大概有15%的孩子激素能夠順利減停，不存在激素依賴，還有10%激素沒有療效，其余75%的孩子應(yīng)該都屬于激素依賴，所以激素依賴的比例是相當(dāng)大的。激素依賴其實并不可怕。目前針對激素依賴有三種治療方法，一種是在激素依賴的水平，用這個劑量長時間拖尾，可以用上1到2年，甚至更長時間。適合小劑量激素依賴。第二種方法是，加用其他免疫抑制劑，比如大家熟悉的他克莫司，霉酚酸酯，或者美羅華，實質(zhì)上是用另外一種免疫抑制劑來代替激素，適合于中大劑量激素依賴，第三種方法是用中藥，中藥可以調(diào)節(jié)免疫。這三種方法中，中藥應(yīng)該是最好的。理由是中藥副作用相對比較小，其次是中藥可以治本，從根本上改善孩子的體質(zhì)，達到標本兼治的目的。

2022年6月，JASN發(fā)表了一項利妥昔單抗治療兒童原發(fā)性腎病綜合征（NS）的國際多中心合作研究結(jié)果，探討了利妥昔單抗多次應(yīng)用的有效性和安全性問題～研究方法：回顧性研究來自10個國家的16個兒童腎臟病中心參加此項研究研究對象為起病年齡1～18歲頻復(fù)發(fā)、或激素耐藥或多藥依賴的原發(fā)性NS患者每療程利妥昔單抗劑量375～1500mg/m2若2次輸注間隔4周以上被認為是2個療程在第2療程利妥昔單抗治療后至少隨訪24個月無復(fù)發(fā)時間≥2年定義為長期緩解B細胞清除定義為CD19+B細胞＜1%主要研究結(jié)局：無復(fù)發(fā)生存（治療后至下次復(fù)發(fā)的時間）、不良事件研究結(jié)果：346例接受1149療程利妥昔單抗治療80%為多藥依賴型，21%有激素耐藥史其中，145（42%）、83（24%）、50（15%）、28（8%）、22（6%）和18（5%）例患兒分別接受2、3、4、5、6、≥7療程利妥昔單抗治療中位隨訪時間5.9（4.3-7.7）年整體中位無復(fù)發(fā)時間12.5個月第1療程結(jié)束后無復(fù)發(fā)時間最短（10個月）隨療程增加無復(fù)發(fā)生存時間（12-16個月）顯著延長，復(fù)發(fā)風(fēng)險降低第4療程后無復(fù)發(fā)時間延長至16個月年長兒和病情較輕者復(fù)發(fā)風(fēng)險低1149療程中，203療程后NS達長期緩解，50%最終復(fù)發(fā)，中位復(fù)發(fā)時間29.1個月達長期緩解所接受的平均療程2.4個，8%，28%，22%的患兒分別在1、2、3個療程后達長期緩解56例（16%）的患兒經(jīng)平均1.8個療程治療后反應(yīng)差，治療后無復(fù)發(fā)生存時間＜3個月，46例繼續(xù)接受利妥昔單抗治療，其中40例治療反應(yīng)改善，中位無復(fù)發(fā)生存時間達11.4個月隨訪期間內(nèi)，96%的患兒腎功能正常重復(fù)應(yīng)用利妥昔單抗后B細胞清除持續(xù)時間相似（中位時間6.1月）B淋巴細胞重建后，70%的患兒復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)發(fā)生在B細胞重建后2.6個月30%患兒在B淋巴細胞重建后未復(fù)發(fā)常見不良反應(yīng)主要包括低丙種球蛋白血癥（50.9%），感染（4.5%），中性粒細胞減少（3.7%）起病年齡小，應(yīng)用第1劑治療年齡小和激素耐藥與治療后低丙種球蛋白血癥發(fā)生有關(guān)嚴重輸注反應(yīng)9例，神經(jīng)系統(tǒng)合并癥3例，心血管合并癥1例，腫瘤1例英文原文作者討論或觀點：1、有效性利妥昔單抗治療反應(yīng)隨療程增多改善，無復(fù)發(fā)生存時間延長本研究顯示反復(fù)輸注利妥昔單抗后無復(fù)發(fā)生存時間顯著延長，該效應(yīng)似乎與單次劑量無關(guān)而與重復(fù)用藥有關(guān)，該效應(yīng)在4療程治療后達平臺期2、再次輸注利妥昔單抗指征目前臨床應(yīng)用的對頻復(fù)發(fā)激素依賴型NS再次輸注利妥昔單抗指征有3種：1）、NS復(fù)發(fā)；2）、B淋巴細胞重建；3）、定期預(yù)防性應(yīng)用，臨床上87%的患兒采用第一種指征30%的患兒即使B淋巴細胞重建仍無復(fù)發(fā)重復(fù)應(yīng)用指征最好基于NS復(fù)發(fā)不建議常規(guī)根據(jù)B淋巴細胞重建作為再次輸注指征對嚴重復(fù)發(fā)或存在嚴重激素不良反應(yīng)者可考慮根據(jù)B淋巴細胞重建用藥或定期輸注，對定期輸注達2～3個療程后建議仔細評估后決定后續(xù)治療，因為一些患兒在2～3個療程后可達長期緩解3、療效影響因素東亞人療效不如白種人多藥依賴、激素耐藥、既往多種免疫抑制劑治療以及年幼兒治療后易復(fù)發(fā)治療后用免疫抑制劑有助于延長無復(fù)發(fā)生存時間，需權(quán)衡利弊4、不良反應(yīng)及預(yù)防利妥昔單抗整體安全，但可發(fā)生嚴重合并癥，如致命性肝炎反應(yīng)、爆發(fā)性心肌炎、卡氏肺囊蟲肺炎篩查乙肝攜帶者必要時抗病毒治療非常重要考慮預(yù)防性磺胺治療3～6個月建議接種疫苗預(yù)防COVID-19以保護易感者低丙種球蛋白血癥可持續(xù)至B細胞重建后1年，年幼兒和激素耐藥者發(fā)生風(fēng)險高5、小結(jié)盡管本項研究顯示利妥昔單抗整體安全性似乎可接受，但隨重復(fù)應(yīng)用次數(shù)增多，不良風(fēng)險增高。中性粒細胞減少和低丙種球蛋白血癥副作用不容忽視，確實會發(fā)生嚴重不良反應(yīng)，尤其對年幼兒童建議在其他藥物無效或不能耐受時考慮利妥昔單抗，在年幼兒童應(yīng)用時尤其需謹慎單次375mg/m2是可接受的再次輸注方案本研究存在局限性，為回顧性研究，存在選擇偏倚和報告偏倚，有待前瞻性研究進一步驗證本內(nèi)容編譯自如下文獻，可能存在理解不當(dāng)，僅供專業(yè)人士參考，詳細內(nèi)容請您閱讀原文獻～原文獻：ChanEY,YuELM,AngelettiA,ArslanZ,BasuB,BoyerO,ChanCY,ColucciM,DorvalG,DossierC,DrovandiS,GhiggeriGM,GipsonDS,HamadaR,HoganJ,IshikuraK,KameiK,KemperMJ,MaAL,ParekhRS,RadhakrishnanS,SainiP,ShenQ,SinhaR,SubunC,TeoS,VivarelliM,WebbH,XuH,YapHK,TullusK.Long-TermEfficacyandSafetyofRepeatedRituximabtoMaintainRemissioninIdiopathicChildhoodNephroticSyndrome:AnInternationalStudy.JAmSocNephrol.2022Jun;33(6):1193-1207.

感染是腎病綜合征反復(fù)或復(fù)發(fā)的重要誘因之一，包括各種感染如呼吸系統(tǒng)感染、泌尿系統(tǒng)感染、腸胃道感染等。腎病綜合征患者由于體內(nèi)蛋白流失和激素、免疫抑制劑的使用，體內(nèi)免疫細胞比正常的人少，人體免疫功能比較弱，有病菌侵入時，免疫細胞不但沒有吞噬病菌，而是暫時把病菌包容起來，身體中的病菌抗體與病菌本身結(jié)合成一種免疫復(fù)合物，隨著血液循環(huán)到了腎臟時，會沉積到腎小球的基底膜，從而損害腎臟，使大量蛋白流失，最終將引起腎病綜合征復(fù)發(fā)或使病情加重。對腎病患者來說，感冒是血尿、蛋白尿反復(fù)出現(xiàn)與加重的重要誘因。所以腎病綜合征患者治療期間以及治愈后一定要注意保暖與預(yù)防感染，以免引起感冒導(dǎo)致病情復(fù)發(fā)。就診建議：目前國內(nèi)有很多專業(yè)的兒童腎臟?？婆c專家，有不清楚的我們中心的醫(yī)護人員也會為各位患兒與家長提供與推薦專業(yè)醫(yī)院、專業(yè)的專家，建議先在當(dāng)?shù)貙I(yè)的兒童腎臟病?？凭驮\與診療，如確實解決不了，需要尋求幫助時，可以預(yù)約我中心的專家號或預(yù)約住院調(diào)整治療。我們中心地址：南京市中山東路305號我們中心預(yù)約掛號與預(yù)約住院二維碼：圖片描述預(yù)約住院電話：02580863052敬請關(guān)注：每周一期相關(guān)兒童腎病系列的科普內(nèi)容，一般每周日發(fā)布。可以轉(zhuǎn)發(fā)給需要的患兒與家長，共同學(xué)習(xí)、共同提高、共同成長、共同幫助孩子恢復(fù)健康！

孩子對激素耐藥并不等于對所有的藥物都耐藥。孩子將來是否會出現(xiàn)腎功能異常，關(guān)鍵要看他的腎臟病理是什么、有沒有基因突變、對激素和免疫抑制劑的治療效果如何。如果孩子對激素治療不敏感，但是聯(lián)合其他免疫抑制劑或者生物制劑之后，尿蛋白能夠轉(zhuǎn)為陰性，那孩子的預(yù)后應(yīng)該是相對好的，未來出現(xiàn)腎功能惡化、需要透析移植的幾率非常小。只有當(dāng)孩子對激素和其他藥物的治療效果都不好，表現(xiàn)為持續(xù)的中到大量蛋白尿，才有可能逐漸進展至腎功能異常、終末期腎臟病，甚至需要透析移植治療。另外對于長期應(yīng)用環(huán)孢素、他克莫司或中藥治療的患兒，還要注意藥物的腎毒性，避免出現(xiàn)藥物導(dǎo)致腎功能異常。

（1）感染：各種細菌感染、病毒感染、支原體感染等，均有可能誘發(fā)腎病綜合征。例如：好發(fā)于青少年的急性腎炎，又稱急性感染后腎小球腎炎，其典型病例于咽峽部、皮膚等處鏈球菌感染后發(fā)生水腫、血尿、蛋白尿等癥狀，部分患兒臨床可表現(xiàn)為腎炎型腎病綜合征；我國屬于乙型肝炎高流行區(qū)，在乙型肝炎疫苗納入兒童免疫規(guī)劃后，我國的HBV感染率逐年下降，但有些不幸感染乙肝病毒的青少年患者，不僅可以表現(xiàn)為乙型病毒性肝炎，也可累及腎臟引起乙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎，如出現(xiàn)大量蛋白尿，臨床也可表現(xiàn)為腎炎型腎病綜合征。（2）過敏：大多數(shù)人出現(xiàn)過敏可僅表現(xiàn)為蕁麻疹，但由于各人體質(zhì)不同，有些患兒接觸過敏原，如花粉、螨蟲、海鮮、疫苗后，可引發(fā)過敏性紫癜，累及皮膚、黏膜、內(nèi)臟器官等多部位病變，從而導(dǎo)致紫癜性腎炎，部分患者可表現(xiàn)為肉眼血尿及大量蛋白尿。（3）全身性系統(tǒng)性疾?。喊ㄏ到y(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、混合性結(jié)締組織病等。其中以系統(tǒng)性紅斑狼瘡較多見，由于體內(nèi)有大量致病性自身抗體和免疫復(fù)合物而造成組織損傷，其中包括狼瘡性腎炎，臨床可表現(xiàn)為腎病綜合征。（4）藥物、中毒等：藥物有青霉胺、海洛因、抗蛇毒素造影劑等有腎毒性的藥物，故需規(guī)范合理用藥；中毒則有重金屬、有機溶劑等，許多家庭新裝修以后，室內(nèi)存在大量甲醛、甲苯等有毒氣體，如長期接觸，也可導(dǎo)致腎臟損害。就診建議：目前國內(nèi)有很多專業(yè)的兒童腎臟?？婆c專家，有不清楚的我們中心的醫(yī)護人員也會為各位患兒與家長提供與推薦專業(yè)醫(yī)院、專業(yè)的專家，建議先在當(dāng)?shù)貙I(yè)的兒童腎臟病專科就診與診療，如確實解決不了，需要尋求幫助時，可以預(yù)約我中心的專家號或預(yù)約住院調(diào)整治療。我們中心地址：南京市中山東路305號我們中心預(yù)約掛號與預(yù)約住院二維碼：圖片描述預(yù)約住院電話：02580863052敬請關(guān)注：每周一期相關(guān)兒童腎病系列的科普內(nèi)容，一般每周日發(fā)布。可以轉(zhuǎn)發(fā)給需要的患兒與家長，共同學(xué)習(xí)、共同提高、共同成長、共同幫助孩子恢復(fù)健康！