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楊耀群主治醫(yī)師 中鐵十七局集團有限公司中心醫(yī)院 普外科 遺傳代謝性肝病種類繁多，臨床表現(xiàn)多樣且無特異性，臨床上誤診、漏診問題較為突出，是臨床醫(yī)師面臨的棘手問題。其診斷依賴于對臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、影像學檢查、肝活檢以及基因檢測的綜合分析?，F(xiàn)將遺傳代謝性肝病的診斷思路進行總結(jié)。遺傳代謝性肝病(inheritedmetabolicliverdisease，IMLD)是因基因缺陷導致代謝異常的一大類疾病[1]。目前，確診的IMLD至少有600余種[2]，雖然單一疾病的發(fā)病率較低，屬于罕見病范疇，但IMLD作為整體，其患病率并不低。分析首都醫(yī)科大學附屬北京佑安醫(yī)院從1996年至2020年住院患者的資料，結(jié)果顯示IMLD患者（絕大多數(shù)為成人）占總肝病患者人數(shù)的3.6‰[3]。隨著基因測序等檢測手段逐步被廣泛應用，診斷為IMLD的患者逐年上升。由于該類疾病種類多，臨床表現(xiàn)多樣且無特異性，這為臨床診斷帶來了一定困難，常常需要整合患者家族史、臨床表現(xiàn)、影像學、病理學及基因分析結(jié)果等才能確定診斷?，F(xiàn)將常見成人IMLD的診斷思路總結(jié)如下。一、臨床表現(xiàn)是重要線索IMLD常起病隱匿。臨床實踐中，任何不明原因的肝損傷，排除常見病因后，例如病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝病、酒精性肝病、藥物性肝損傷以及自身免疫性肝病等，均應考慮存在IMLD可能。將IMLD按肝損傷類型分為肝細胞損傷為主型、高膽紅素血癥為主型、膽汁淤積為主型和門靜脈高壓為主型，有利于通過臨床表現(xiàn)提供診斷線索，有針對性地進行下一步檢查。1.轉(zhuǎn)氨酶升高：轉(zhuǎn)氨酶升高是肝臟疾病最常見的臨床表現(xiàn)。以肝細胞損傷為主型的成人IMLD，多見于肝豆狀核變性、糖原累積病、遺傳性血色病、α1-抗胰蛋白酶缺乏癥等。轉(zhuǎn)氨酶升高同時，若患者合并神經(jīng)系統(tǒng)癥狀如肌張力障礙、震顫、肢體僵硬、運動遲緩，或者有精神行為異常，或者經(jīng)眼科檢查發(fā)現(xiàn)K-F環(huán)陽性[4]，應考慮肝豆狀核變性的可能；如果患者伴有明顯肝腫大，空腹低血糖、甘油三脂升高，應考慮糖原累積病[5]；如患者合并有皮膚色素沉著、糖尿病、甚至肝硬化[6]，應考慮遺傳性血色?。蝗艋颊咄瑫r患有呼吸系統(tǒng)疾病，例如哮喘、慢性阻塞性肺疾病，應考慮α1-抗胰蛋白酶缺乏癥。需指出的是，遺傳性血色病、α1-抗胰蛋白酶缺乏癥在歐美白種人發(fā)病率高，在我國發(fā)病率卻極低。另外，在疾病早期，如果患者僅存在單純轉(zhuǎn)氨酶升高、而不伴有其他任何臨床表現(xiàn)時，常會造成診斷困難，需要進一步結(jié)合患者家族史、完善各類輔助檢查，必要時及時行基因測序以確診。2.單純黃疸：長期不明原因黃疸，生化檢查顯示為單純膽紅素升高，而轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶（alkalinephosphatase，ALP）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)酶（γ-glutamyltranspeptidase，GGT）均正常的患者，應明確膽紅素升高是以非結(jié)合性膽紅素升高為主、還是以結(jié)合性膽紅素升高為主。若以非結(jié)合性膽紅素升高為主，在排除溶血性黃疸后，診斷應考慮尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶1A1（uridinediphosphateglucuronyltransferase1A1，UGT1A1）基因病：如總膽紅素不超過80～100μmol/L時，Gilbert綜合征可能性大；如總膽紅素＞103μmol/L，則需考慮Crigler-najjar綜合征。若以結(jié)合性膽紅素升高為主，考慮Rotor綜合征或Dubin-johnson綜合征。以上四種遺傳性高膽紅素血癥可進一步完善基因檢測以確診。3.膽汁淤積：膽汁淤積定義為ALP＞正常值上限1.5倍，伴或不伴GGT升高[7]。當患者出現(xiàn)膽汁淤積時，首先應排除膽道機械梗阻，然后再考慮肝內(nèi)膽汁淤積為主型的IMLD。按照血清GGT水平，又分為GGT正?；虻椭敌?，以及GGT升高型。GGT正?；虻椭敌湍懼俜e更多見于遺傳代謝性肝病，這包括良性再發(fā)性肝內(nèi)膽汁淤積（benignrecurrentintrahepaticcholestasis，BRIC）1、2型，進行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積（progressivefamilialintrahepaticcholestasis，PFIC）1、2、4、5、6型，膽汁酸合成障礙等。如患者出現(xiàn)自限性反復發(fā)作的黃疸伴瘙癢明顯，需警惕BRIC；PFIC則常在嬰幼兒期進展為肝硬化；血中膽汁酸水平正常，應考慮膽汁酸合成障礙。GGT升高的遺傳代謝性肝病，可見于PFIC3型、Alagille綜合征、囊性纖維化、Caroli病等。PFIC3可隱匿進展，發(fā)病相對較晚，可在青少年或青年期以肝硬化起病[8]；患者合并先天性心臟病、特殊面容（前額突出、眼眶深陷、眼距增寬、鼻梁扁平、尖下巴）時，應注意Alagille綜合征可能；而典型囊性纖維化和Caroli病患者，可有特征性的影像學改變（見后）。4.肝（脾）臟腫大：能導致肝臟、脾臟腫大的病因較多，要拓寬思維，需要多方面綜合考慮以確定診斷方向。首先應注意排除肝外疾病。例如血液系統(tǒng)疾病也可以表現(xiàn)為肝脾腫大，需要結(jié)合病史、必要時完善骨髓穿刺等檢查以排除。對于肝病而言，患者年幼時即出現(xiàn)肝大，應注意排除糖原累積癥；脾大則可見于門脈高壓和溶酶體蓄積病等。若患者肝脾腫大，尤其脾大比肝大更顯著時，應警惕溶酶體蓄積病，例如戈謝病、尼曼匹克病等。另外，鑒別診斷方面應注意，先天性肝纖維化、遺傳性出血性毛細血管擴張癥等所致的非肝硬化性門靜脈高壓癥，以及各種病因肝病發(fā)展至肝硬化階段也可以出現(xiàn)脾大。二、家族史是有力補充詳細詢問患者家族史可作為IMLD診斷的有力補充。IMLD大多為常染色體隱性遺傳病，少數(shù)為常染色體顯性遺傳或線粒體遺傳等疾病，具有相應的遺傳規(guī)律[9]。詳細詢問患者直系親屬有無類似癥狀，父母有無近親結(jié)婚等情況至關重要。應注意的是，IMLD是否發(fā)病，除遺傳缺陷外，尚受宿主和環(huán)境等多方面因素影響。患者即使沒有類似疾病的家族史，也不能完全排除IMLD。三、重視實驗室生化檢查實驗室生化檢查可反映體內(nèi)代謝異常，有時可提示診斷方向，應注意解讀。許多IMLD在實驗室檢查中都有一些特異性指標。例如肝豆狀核變性患者常出現(xiàn)血清銅藍蛋白降低、非銅藍蛋白結(jié)合銅升高、24h尿銅升高。遺傳性血色病患者的血清鐵、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度、鐵蛋白水平多會升高。一些常見生化檢查指標異常的診斷思路為：患者意識障礙、血氨升高而用常見肝臟疾病很難解釋時，若同時血糖正常應注意排除尿素循環(huán)障礙（例如瓜氨酸血癥）和線粒體疾??；若合并低血糖，應注意排除脂肪酸氧化障礙等。若患者表現(xiàn)為急性肝衰竭，ALP（IU/L）/總膽紅素（mg/dl）＜4且丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶/天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶＞2.2，則診斷Wilson病的靈敏度和特異度高達100%。血乳酸升高可見于呼吸鏈缺陷、糖原累積癥I型（Glycogenstoragedisease，GSDI）、果糖1，6-二磷酸酶缺陷，或線粒體脂肪酸氧化障礙。膽固醇降低見于氧化物酶體病、Smith-Lemli-Opitz綜合征、低β蛋白血癥、先天性糖基化障礙Ia型。膽固醇增高見于糖原累積癥III、膽固醇酯蓄積病。甘油三酯升高見于GSDI、脂蛋白脂肪酶缺陷，偶見于肉毒堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1缺陷。膽固醇和甘油三酯均輕度升高，且伴隨肝大時可考慮磷酸化酶激酶缺陷。四、影像學檢查不容忽視熟知常見IMLD的特征性影像學改變，有助于快速診斷；而患者出現(xiàn)不明原因的多臟器影像學異常，尤其存在器官發(fā)育缺陷時，應高度懷疑遺傳代謝性肝病。（1）若出現(xiàn)肝臟CT顯示密度彌漫均勻性增高，CT值可上升至75~130Hu（正常40～70Hu），而核磁共振成像（MRI）T1加權(quán)像、T2加權(quán)像信號均降低，尤其T2加權(quán)像更明顯，常表現(xiàn)為“黑肝”，需考慮遺傳性血色病。（2）肝豆狀核變性肝硬化患者，肝臟典型影像學顯示為MRIT2加權(quán)像上多發(fā)低信號結(jié)節(jié)被高信號間隔包圍，形成一種獨特的“蜂窩狀模式”。（3）如果胸椎CT顯示有“蝴蝶狀椎骨”，需警惕Alagille綜合征。（4）肝脾腫大的同時，伴有肺部浸潤性病變，需考慮尼曼-匹克病。（5）如果CT顯示肝內(nèi)存在大小不等膽管囊性擴張，增強后囊性病灶內(nèi)可有“中心點征”；磁共振胰膽管成像顯示囊性擴張與肝內(nèi)膽管相交通，要考慮Caroli病。（6）患者膽汁性肝硬化，同時肺部CT顯示有支氣管擴張，氣道黏液栓以及小氣道病變——樹芽征，肝臟及胰腺表現(xiàn)為脂肪變性，應考慮囊性纖維化。（7）其他。筆者團隊近來確診1例“丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶和GGT反復異常10余年、血糖升高2年”的腎囊腫-糖尿病綜合征患者。因發(fā)現(xiàn)其CT胰腺發(fā)育缺失，胰體、胰尾缺失，雙腎多發(fā)囊腫，從而懷疑該病，應用多重連接依賴式探針擴增檢測到HNF1B基因exon1-9雜合缺失而確診。五、病理結(jié)果有重要提示作用IMLD按病理學表現(xiàn)可分為5種，熟悉IMLD的病理表現(xiàn)有助于縮小診斷范圍。（1）正常肝組織：許多的IMLD可以表現(xiàn)為基本正常肝組織，包括Gilbert綜合征、Crigler-Najjar綜合征2型、Rotor綜合征、苯丙酮尿癥、胱氨酸血癥等。（2）淤膽型：以累及膽管為主的IMLD病理上會出現(xiàn)肝細胞-毛細膽管淤膽、膽鹽淤積、淤膽性菊形團、細膽管反應增生、膽管消失等淤膽表現(xiàn)，常見于PFIC、BRIC等疾病。（3）貯積型：根據(jù)病理表現(xiàn)的不同，貯積型又可以分為以下4種類型。一是溶酶體貯積型，如戈謝病、尼曼匹克?。欢莾?nèi)質(zhì)網(wǎng)貯積型，如α1-抗胰蛋白酶缺乏癥、低纖維蛋白原血癥等；三是胞質(zhì)內(nèi)包涵體表現(xiàn)，可見于糖原累積癥4型；四是胞質(zhì)肥大淡染表現(xiàn)，可見于糖原累積癥1型或3型、黏多糖累積癥。（4）沉積類：許多IMLD可以表現(xiàn)為異常物質(zhì)在細胞內(nèi)沉積，根據(jù)沉積物質(zhì)的不同分為以下幾種。一是色素沉積，如Dubin-Johnson綜合征、Wilson病、原發(fā)性血色病；二是結(jié)晶沉積，如紅細胞生成性卟啉病。（5）脂肪變性型：糖類、脂類、氨基酸類代謝障礙疾病都可以引起脂肪變性，如半乳糖血癥、果糖血癥、尿素循環(huán)血癥等[10]。懷疑遺傳代謝性肝病，常規(guī)檢查不能確診，根據(jù)情況可行肝活檢，以指導下一步的診斷。六、基因檢測是有效手段基因檢測是明確IMLD診斷的有效手段。隨著測序成本的降低及基因檢測的廣泛普及，這為IMLD的診斷提供了強有力的支撐。1.基因檢測方法的選擇：合理選擇基因檢測的方法是臨床醫(yī)師面臨的首要問題?；驕y序方法主要包括以下四種。（1）Sanger測序：高度懷疑某種單基因遺傳病時可采用此方法，如肝豆狀核變性的ATP7B基因檢測或Gilbert綜合征的UGT1A1基因檢測等。（2）靶向區(qū)域測序：對于臨床表現(xiàn)相似的一組IMLD，可以選用靶向區(qū)域測序來確診，例如以膽汁淤積為主要表現(xiàn)的PFIC、BRIC、先天性膽汁酸合成障礙、Alagille綜合征等。（3）全外顯子測序：對于高度懷疑IMLD，但臨床表現(xiàn)復雜且鑒別診斷范圍較廣時可以選用。（4）全基因組測序：目前主要用于科學研究。2.基因檢測結(jié)果的分析：臨床醫(yī)師應能準確解讀基因檢測結(jié)果。若能進一步掌握生物信息學分析，以及基因變異致病性的軟件預測方法，結(jié)合臨床表現(xiàn)則有可能減少致病變異漏檢率，增加診斷成功率。以二代測序為例，測序結(jié)果的分析簡要的分為以下幾個步驟：首先需要將檢測出的變異位點比對基因數(shù)據(jù)庫，例如人類基因數(shù)據(jù)庫（HGMD），來判斷基因變異的臨床意義。如果是基因數(shù)據(jù)庫中未收錄的變異，需要應用基因分析軟件如PolyPhen-2（http://genetics.bwh.harvard.edu/pph2/index.shtml）、SIFT（http://sift.jcvi.org/）、PROVEAN（http://provean.jcvi.org/index.php）、MutationTaster（http://mutationtaster.org/）、FATHMM（http://fathmm.biocompute.org.uk/）和InterVar(http://wintervar.wglab.org/)，來預測基因變異對蛋白質(zhì)功能的影響。最后按照美國醫(yī)學遺傳學與基因組學學院（theAmericanCollegeofMedicalGeneticsandGenomics，ACMG）制定的測序變異的解讀指南[11]，得出基因變異的致病性判斷。如果既往未經(jīng)報道的變異且致病性不明確，則需要結(jié)合臨床表現(xiàn)綜合判斷是否可能為新發(fā)現(xiàn)的致病基因或變異位點。3.基因檢測的診斷價值：基因檢測在臨床診斷過程中有重要價值，但不能將基因檢測作為診斷的唯一標準。一方面基因變異與臨床表型的相關性還受到宿主本身、外界環(huán)境、甚至藥物的影響，單純依靠基因檢測可能導致診斷的“假陽性”。另一方面由于基因檢測固有的局限性，例如檢測方法及數(shù)據(jù)質(zhì)量存在缺陷等情況，可能導致本來存在的致病變異沒有被檢測出。在臨床表現(xiàn)高度懷疑IMLD時，應與測序技術(shù)提供方進行溝通，看是否存在生物信息學分析或檢測方法等原因而導致假陰性結(jié)果。七、總結(jié)綜上所述，當患者以肝臟相關臨床表現(xiàn)就診時，在排除常見肝臟疾病后，均需警惕IMLD的可能。IMLD的診斷需要剝絲抽繭，綜合分析。需要注意的是：（1）患者的臨床表現(xiàn)雖多無特異性，但某些臨床表現(xiàn)可能對診斷有初步的指向作用。（2）即使沒有類似疾病的家族史，也不能完全排除IMLD。（3）任何單一的、包括基因檢測在內(nèi)的輔助檢查出現(xiàn)陽性結(jié)果，判斷時需謹慎，只有在各方面的證據(jù)都支持某種IMLD時才可以確診?？傊?，IMLD的診斷過程對臨床醫(yī)師提出了更高的要求，強調(diào)以臨床思維為主導，應熟知各種疾病的臨床表現(xiàn)，掌握生化指標、病理學、影像學、基因分子診斷等多學科知識并綜合應用，必要時開展多學科會診，最終做出正確診斷。參考文獻[1]白潔,鄭素軍.重視和推進對遺傳代謝性肝病的認識和研究[J].實用肝臟病雜志,2021,24(2):153-155.DOI:10.3969/j.issn.1672-5069.2021.02.001.[2]張亞南,許影,蔣暢,等.遺傳代謝性肝病的診治[J].臨床肝膽病雜志,2019,35(4):921-924.DOI:10.3969/j.issn.1001-5256.2019.04.048.[3]白潔,任艷,梁晨,等.1996～2020年北京佑安醫(yī)院遺傳代謝性肝病住院患者流行病學特征分析[J].實用肝臟病雜志,2021,24(2):164-167.DOI:10.3969/j.issn.1672-5069.2021.02.004.[4]GuindiM.Wilsondisease[J].SeminDiagnPathol,2019,36(6):415-422.DOI:10.1053/j.semdp.2019.07.008.[5]KanungoS,WellsK,TribettT,etal.Glycogenmetabolismandglycogenstoragedisorders[J].AnnTranslMed,2018,6(24):474.DOI:10.21037/atm.2018.10.59.[6]KowdleyKV,BrownKE,AhnJ,etal.ACGclinicalguideline:hereditaryhemochromatosis[J].AmJGastroenterol,2019,114(8):1202-1218.DOI:10.14309/ajg.0000000000000315.[7]EuropeanAssociationfortheStudyoftheLiver.EASLclinicalpracticeguidelines:managementofhepatocellularcarcinoma[J].JHepatol,2018,69(1):182-236.DOI:10.1016/j.jhep.2018.03.019.[8]BaiJ,LiL,LiuH,etal.AnovelcompoundheterozygousmutationinABCB4geneinapedigreewithprogressivefamilialintrahepaticcholestasis3:acasereport[J].AnnTranslMed,2021,9(5):426.DOI:10.21037/atm-20-3747.[9]BrysonTE,AnglinM,BridgesPH,etal.Nuclease-mediatedgenetherapiesforinheritedmetabolicdiseasesoftheliver[J].YaleJBiolMed,2017,90(4):553-566.[10]熊清芳,楊永峰.遺傳代謝性肝病的組織病理學特征和診斷思路[J].中華肝臟病雜志,2018,26(12):885-888.DOI:10.3760/cma.j.issn.1007-3418.2018.12.002.[11]BeanLJH,FunkeB,CarlstonCM,etal.Diagnosticgenesequencingpanels:fromdesigntoreport-atechnicalstandardoftheAmericanCollegeofMedicalGeneticsandGenomics(ACMG)[J].GenetMed,2020,22(3):453-461.DOI:10.1038/s41436-019-0666-z.2024年06月08日
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陳永興主任醫(yī)師 河南省兒童醫(yī)院 內(nèi)分泌遺傳代謝科 大家好，我是來自河南省兒童醫(yī)院內(nèi)分泌遺傳代謝科的陳永興醫(yī)生，今天和大家共同科普一下什么叫遺傳代謝??？遺傳代謝病的概念呢？是1908年高瑞德教授發(fā)現(xiàn)了黑尿酸癥后，提出了這樣一個概念，也就是一個基因的變異會導致一種酶的功能異常，引起一系列的生化代謝紊亂，使得相應的臟器功能障礙。經(jīng)過100多年的發(fā)展，目前我們可以命名的遺傳代謝病有1000多種，其中80%屬于常染色體隱性遺傳。每一種病發(fā)病率都很低，基本上都是罕見病，但是群體的發(fā)病率很高，高達每300個活產(chǎn)新生兒就有一例遺傳代謝病。遺傳代謝病從胎兒到老年均可發(fā)病，臨床表現(xiàn)缺乏特異性，很容易漏診、誤診。確診大都需要依賴特殊。 的實驗室檢查，比如血氨基酸酰肌肉堿譜、尿有機酸分析、酶學檢測、基因檢測等。遺傳代謝病會損害任何組織和器官，很多遺傳代謝病一旦造成異常代謝產(chǎn)物的蓄積，將導致難以逆轉(zhuǎn)的腦損害等臟器功能障礙。早期失別、早期治療非常重要，可以挽救患者的生命或減少傷殘。2024年06月05日45
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秦偉主任醫(yī)師 華西醫(yī)院 腎臟內(nèi)科 9歲男孩莫名其妙出現(xiàn)肢體疼痛，主要是手腳疼痛，發(fā)熱或劇烈運動時更為明顯。別人在曬太陽或者運動之后，都一身大汗，他卻不出汗，四肢都有灼燒感，還會發(fā)燒。了解到他媽媽和大姨小時候也有類似癥狀，成年后逐漸好了，這讓醫(yī)生懷疑到家族遺傳病。結(jié)合癥狀，醫(yī)生考慮到會不會是法布雷病，對他進行了α半乳糖苷酶（α-GalA）活性和基因的檢查，結(jié)果果然顯示酶活性顯著降低，GLA基因變異，證實了法布雷病的診斷。?法布雷病是一種罕見的溶酶體貯積癥，因為基因突變，導致身體里缺乏一種清除細胞內(nèi)垃圾的酶——α半乳糖苷酶，造成細胞內(nèi)堆積越來越多的垃圾，正常細胞就會被破壞，從而引起臟器的損害，當累及周圍神經(jīng)，就會出現(xiàn)手腳痛、出汗障礙等。該病是一種X染色體連鎖遺傳病，由于女性有兩條X染色體，而男性只有一條X染色體，所以女性患者通常為雜合子，帶病基因被“稀釋”，發(fā)病時間相對較晚且臨床表現(xiàn)較輕，預期壽命減少約6-10年；而男性患者均為半合子，發(fā)病較早且大多出現(xiàn)經(jīng)典的臨床表現(xiàn)，造成預期壽命減少約15-20年。通常，男性患者會將帶病的X染色體遺傳給女兒，兒子患病的概率為零。女性患者將異常X染色體遺傳給女兒和兒子的概率均為50%。法布雷病分為經(jīng)典型和遲發(fā)型。經(jīng)典型法布雷?。喊l(fā)病早，多見于男性，在青少年時期出現(xiàn)癥狀，表現(xiàn)為肢體末端燒灼樣疼痛、少汗/無汗、腹痛/腹瀉等，不能及時診斷治療，就會逐漸出現(xiàn)心、腎等重要臟器受累，心臟表現(xiàn)為心肌肥厚，心臟變大，但實際上是“虛胖”，心臟功能是下降的，出現(xiàn)疲乏、心慌、胸悶氣短，逐漸心臟衰竭，表現(xiàn)為夜間呼吸困難，必須坐起后才能緩解。腎臟損害表現(xiàn)為多尿、夜尿增加，隨著病情進展出現(xiàn)血尿、蛋白尿、水腫及腎功能受損，最后發(fā)展為尿毒癥。做腎臟活檢時，如果做電子顯微鏡檢查，可發(fā)現(xiàn)典型的病理特征——斑馬小體。這就是細胞內(nèi)堆積了太多的垃圾造成的表現(xiàn)。遲發(fā)型法布雷?。憾嘁娪谂?，以成年后發(fā)病為主，主要表現(xiàn)為心、腎受累。法布雷病如何確診？篩查法布雷病并不難，干血紙片法（DBS）就是一種簡便、快捷的方法。醫(yī)生采血滴在干制片上，寄到檢測中心就可以檢測α-GalA酶的活性。男性患者α-GalA活性正?？苫九懦ú祭撞?，酶活性下降的患者則需要接受基因檢測。女性患者α-GalA酶活性可能是正常的，需要結(jié)合基因檢測等綜合評估來確診。法布雷病的治療核心在于補充缺失或不足的酶（α-GalA）。酶替代治療，即定期補充人工合成的α-GalA酶，替代體內(nèi)缺陷的酶，已經(jīng)成功用于臨床?；蛑委煼椒ㄒ惨呀?jīng)成功開展了臨床研究，這一方法是把患者所缺陷的基因搭載在腺病毒上，腺病毒帶著這段基因感染患者，把它整合進患者自己的基因中去，從而彌補基因缺陷。女性法布雷病患者或攜帶者在生育時，可以到有條件做第三代試管嬰兒的生殖中心，進行胚胎植入前單基因病遺傳學篩查（PGT-M）干預，從而阻斷致病基因的遺傳。法布雷病如果未能及時有效治療，往往導致過早死亡，預期壽命可減少數(shù)十年。因此，早診早治是關鍵。當一個患者被診斷出法布雷病時，鑒于法布雷病是一種X連鎖遺傳病，其男性和女性親屬都有患有法布雷病的可能，他們可能正被各種疾病困擾，卻不知道自己到底患了什么病。另外，還存在很多“遲發(fā)型”法布雷患者，雖然目前的生活和常人無異，但是大多在40歲后，出現(xiàn)心臟、腎臟、腦/神經(jīng)系統(tǒng)的損傷。如果沒有早診早治，也會造成不可挽回的后果。國外家系篩查的數(shù)據(jù)顯示，圍繞一名最先被確診的患者，平均有5名家庭成員被診斷出患有法布雷病。所以，確診一名法布雷病患者，對所有家族成員都應進行篩查。確診后，有些可以先監(jiān)測暫不治療，有些需要及時開展酶替代療法，以避免更嚴重的臟器損害的后果。2024年04月03日171
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武蘇副主任醫(yī)師 南京醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院 內(nèi)分泌遺傳代謝科 1.什么是極長鏈?；o酶A脫氫酶缺乏癥？兒童極長鏈?；o酶A脫氫酶缺乏癥(verylongchainacyl-CoAdehydrogenasedisease，VLCADD)，是一種常見的常染色體隱性遺傳病，由ACADVL基因編碼的酶致病性突變引起線粒體脂肪酸氧化障礙，在能量分解代謝過程中代謝產(chǎn)物堆積及能量產(chǎn)生不足而出現(xiàn)不同嚴重程度的多臟器功能受累、臟器功能衰竭。該病在亞洲發(fā)病率范圍為1/1400000～1/380000，屬于罕見病。2.極長鏈?；o酶A脫氫酶缺乏癥有哪些臨床表現(xiàn)？VLCADD臨床表型存在異質(zhì)性，有種族差異，從病例報道看，亞洲報道的病例具有高死亡率且表型嚴重。根據(jù)起病年齡及器官系統(tǒng)受累的不同，VLCADD分為3型:(1)嚴重早發(fā)型（心肌病型）：該型多于新生兒期至嬰兒期起病，常出現(xiàn)嚴重的心臟異常和多臟器功能衰竭。心臟異常表現(xiàn)主要包括肥厚性或擴張性心肌病、心包積液、心律失常，也可出現(xiàn)四肢松軟、肝大和間歇性低血糖。(2)低酮癥性低血糖型（肝病型）：肝病型多于兒童期發(fā)病。由于感染或長時間禁食誘發(fā)肝大、低酮性低血糖或肌張力低下。少有心臟受累，致死率低，但也有腦病或猝死的發(fā)生。(3)遲發(fā)型（肌病型）：肌病型多于青少年或成年后發(fā)病，是預后最好的類型?；颊咴趧×疫\動、感染或長期禁食后出現(xiàn)骨骼肌受累癥狀，表現(xiàn)為肌痛、肌無力、肌顫、運動不耐受或橫紋肌溶解；少數(shù)可累及心肌和呼吸肌，通常不出現(xiàn)低血糖，但該型也有在1歲以后甚至新生兒期表現(xiàn)出肌酶水平升高的。3.極長鏈?；o酶A脫氫酶缺乏癥需要完善哪些實驗室檢查？(1)生化提示低酮血癥性低血糖、肌酶及心肌酶增高，肝功能升高，高氨血癥；血氣分析提示高陰離子間隙代謝性酸中毒；肌病型患兒可有肌紅蛋白尿，尿常規(guī)異?；虬槟I功能異常。(2)血串聯(lián)質(zhì)譜：C14∶1、C14、C14∶2、C16、C18、C14∶1/C10等，其中以C14:1升高最為明顯，真陽性的預測值94％、54％、23％分別為C14∶1≥2.0μmol/L、≥1.0μmol/L和≥0.7μmol/L。(3)尿氣相色譜：己二酸、辛二酸、癸二酸、十二烷二酸等多種二羧酸升高可輔助診斷。(4)影像學檢查：心肌病型和肝病型患者超聲檢查可顯示肥厚性、擴張性心肌病及肝大；反復低血糖患者頭顱核磁共振可發(fā)現(xiàn)腦灰白質(zhì)異常改變。(5)基因檢測：ACADVL基因突變是確診VLCAD缺乏癥的重要依據(jù)。(6)其他：1)淋巴細胞酶學及活性檢測：成纖維細胞中棕櫚酰輔酶A氧化率反映VLCAD殘余酶活性，是一種有價值和快速的檢測方法，用于新生兒篩查中陽性患兒的VLCADD診斷。2)長鏈脂肪酸β氧化測量無癥狀患兒長鏈脂肪酸β氧化流量是輔助診斷方法。3)體外探針測定分析可以間接評估線粒體脂肪酸的β-氧化能力和缺陷部位。4)Western印跡法完善ACADVL蛋白檢測：基因檢測到的位點均為臨床意義不明，或僅檢測到1個突變位點時，協(xié)助分析基因突變位點的致病性，可與基因檢測結(jié)果互為補充。4.極長鏈?；o酶A脫氫酶缺乏癥如何治療？(1)急性期治療：主要目的是維持患者水電解質(zhì)及酸堿平衡，維持血糖，補充足夠熱量；堿化尿液、適當補充左卡尼汀等治療。(2)穩(wěn)定期治療：規(guī)范的飲食和營養(yǎng)管理是關鍵，原則是避免長時間饑餓、感染、疲勞和運動過度，給予高碳水化合物、低脂飲食，補充MCT，對癥處理及預防并發(fā)癥。1)飲食和營養(yǎng)管理方案：需要專業(yè)的營養(yǎng)科團隊參與制定食譜，根據(jù)年齡和有無癥狀制定MCT和LCT的比例。2)藥物：a.左卡尼汀：如果伴游離肉堿水平下降，可適當補充左卡尼汀（50~100mg·kg-1·d-1）；b.苯扎貝特：為過氧化物酶體增殖激活受體激動劑，可減少肌病發(fā)作頻率，飲食控制后仍然反復發(fā)作的肌酶升高及橫紋肌溶解患者建議使用；c.三庚酸甘油脂：一種類似于MCT的三酰甘油，能顯著改善左心室射血分數(shù)，降低低血糖的發(fā)生率，提高運動的耐受力和生活質(zhì)量。(3)隨訪：1)指標：臨床監(jiān)測指標:體格發(fā)育、營養(yǎng)狀況及神經(jīng)精神狀況等；生化:肝腎功能、血糖、肌酸激酶、脂溶性維生素（25-羥維生素D3、維生素E和維生素A）、血游離肉堿及?；鈮A譜、必需脂肪酸（血漿和紅細胞膜脂肪酸譜）等。2)頻率：1歲以內(nèi)患兒每3個月1次，1~6歲患兒每6個月1次，6歲以后患兒每年1次。心電圖、超聲心動圖、肝臟彩超、肌電圖等一般建議每年1次。(4)運動：適度體育運動，避免長跑、登山、軍訓等長時間高負荷運動。建議患者在長時間運動時可以補充復雜的碳水化合物和MCT（0.15~0.2g/kg），以提高運動耐受性，預防橫紋肌溶解的發(fā)生；建議運動30~45min，休息15~30min。(5)其他注意事項：避免使用阿司匹林、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素。丙泊酚和依托咪酯注射液均為脂肪乳溶液，VLCADD患者涉及圍手術(shù)期麻醉盡量避免使用。合并癲癇患者慎用丙戊酸類藥物，以免加重肝損害。5.極長鏈酰基輔酶A脫氫酶缺乏癥的預后怎么樣？VLCADD是可防可治的遺傳代謝病。不同臨床分型的患兒預后不同，嚴重早發(fā)型（心肌病型）較為兇險，死亡率高。肝病型和肌病型患兒預后相對較好，具有潛在致死性，反復發(fā)作的低血糖、能量代謝障礙、肝功能異?；驀乐匦穆墒СＪ菍е滤劳龅闹饕颉Ｔ缙谝?guī)范治療的患兒大多生長發(fā)育正常，極少數(shù)因為嚴重低血糖或能量代謝障礙損傷大腦。6.極長鏈酰基輔酶A脫氫酶缺乏癥的遺傳咨詢VLCADD為常染色體隱性遺傳病，先證者父母再次生育的再發(fā)風險為25%。參考文獻：極長鏈?；o酶A脫氫酶缺乏癥篩診治專家共識；浙江大學學報（醫(yī)學版）.2022,51(1),122-128.兒童極長鏈?；o酶A脫氫酶缺乏癥診療新進展；天津醫(yī)科大學學報.2022,28(5),572-576.2024年01月02日275
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陳立主任醫(yī)師 上海瑞金醫(yī)院 消化內(nèi)科 什么是希特林蛋白缺乏癥？希特林蛋白缺乏癥是一種遺傳性代謝遺傳病，也是一種繼發(fā)性尿素循環(huán)障礙。病人通常不喜歡含有大量碳水化合物的食物，如米飯、面條或蛋糕、面包。相反，他們喜歡含有脂肪和蛋白質(zhì)的食物，如肉類、牛奶、乳制品、油炸食品和堅果?；颊咄ǔ？梢酝ㄟ^適當?shù)娘嬍彻芾砗歪t(yī)生的監(jiān)測過正常的生活。病因我們的身體里大約有3萬個基因。每個基因產(chǎn)生不同的蛋白質(zhì)，這些蛋白質(zhì)構(gòu)建了我們身體的藍圖。其中一個基因被命名為SLC25A13。這種基因產(chǎn)生一種叫做“希特林”的蛋白質(zhì)?！跋Ｌ亓帧钡鞍椎淖饔檬菐椭纸馐澄?，為細胞產(chǎn)生能量，從而為我們的身體提供能量。希特林蛋白在細胞中起作用。在細胞內(nèi)，希特林蛋白帶著一種叫做谷氨酰胺的氨基酸從細胞質(zhì)進入線粒體，在返回的途中，它從線粒體中獲取另一種叫做天冬氨酸的氨基酸，并將其帶到細胞質(zhì)。在希特林蛋白缺乏時，SLC25A13基因發(fā)生了一些變異。SLC25A13基因突變要么不產(chǎn)生希特林蛋白，要么產(chǎn)生不完整或功能失調(diào)的希特林蛋白。因此，本應由希特林蛋白發(fā)揮的功能無法發(fā)揮，導致身體某些部位的代謝功能出現(xiàn)障礙，并誘發(fā)一些癥狀。據(jù)估計，在亞洲的一些地區(qū)，每40個人中就有1個人攜帶SLC25A13基因突變。需要2個變體才能成為患者，因此在亞洲一些地區(qū)，希特林蛋白缺乏癥的發(fā)生頻率假定為1/40x1/40x1/4=1/6400臨床表現(xiàn)希特林蛋白缺乏引起的新生兒肝內(nèi)膽汁淤積癥（NICCD）發(fā)病時期：出生后到1歲常見癥狀：黃疸延長，肝內(nèi)膽汁淤積，大便發(fā)白，體重停滯，半乳糖血癥，瓜氨酸血癥，低血糖。有些患者沒有經(jīng)歷NICCD階段。許多NICCD病例在1歲時自然消退，但一些嚴重病例可能需要治療，包括肝移植。2.適應期/代償期發(fā)病時期：1歲后或自NICCD恢復后常見癥狀：發(fā)育不良，低血糖，疲勞，腹痛，脂肪肝。請注意，每個患者可能會出現(xiàn)不同的癥狀，有些患者沒有任何癥狀。從1歲開始，患者的食物偏好偏向高蛋白、高脂肪和低碳水化合物的飲食，這種食物偏好在大多數(shù)希特林蛋白缺乏癥患者中都有體現(xiàn)。這種特殊的營養(yǎng)平衡在抑制癥狀方面起著非常重要的作用，是健康生活的關鍵。3.瓜氨酸血癥II型(CTLN2)發(fā)病時期：主要發(fā)生在成年期，但也可以在青少年中見到常見癥狀：復發(fā)性高氨血癥(血氨水平升高)神經(jīng)精神癥狀:譫妄、攻擊性、易怒、多動、定向障礙、躁動、嗜睡、記憶喪失、震顫、抽搐和昏迷在某些情況下，如果沒有適當?shù)膹娭浦委煟颊呖赡軙霈F(xiàn)腦水腫，從而導致死亡大多數(shù)患者能夠通過維持適當?shù)娘嬍硜肀苊釩TLN2的發(fā)作希特林蛋白缺乏癥的治療目前，希特林蛋白缺乏癥的主要治療方法是飲食管理和MCT（中鏈脂肪）的攝入飲食管理保持低碳水化合物，高蛋白，高脂肪的飲食保持低碳水化合物、高蛋白和高脂肪的飲食是很重要的。當嬰兒開始吃更多的固體食物，從食物而不是牛奶中獲得更多的能量時，這種趨勢就會變得明顯。這是一個非常重要的功能，以“食物偏好”的形式補償希特林蛋白缺乏的代謝問題?；颊邇A向于自然地保持他們喜歡吃的食物對他們來說舒適的PFC比例。換句話說，病人可以通過自己選擇食物來保持健康。請注意不要攝入過多的碳水化合物。一次性攝入大量碳水化合物(糖)和長時間過量攝入碳水化合物(糖)可導致CTLN2發(fā)病。根據(jù)日本遺傳代謝紊亂學會發(fā)布的2019年希特林蛋白缺乏指南，希特林蛋白缺乏患者的推薦蛋白質(zhì)-脂肪-碳水化合物比例為蛋白質(zhì):15%-25%，脂肪:40%-50%，碳水化合物:30%-40%。盡量攝取多種脂肪來源，避免依賴動物脂肪，積極使用更健康的脂肪，如植物油等。強烈建議父母從兒童早期開始監(jiān)督和教育他們的孩子，讓他們意識到自己的狀況，讓他們自己管理飲食，幫助他們?yōu)槲磥淼莫毩⒆龊脺蕚?。建議患者通過自己準備食物或在青春期找到準備食物的方法來獨立管理自己的飲食。由于代謝問題，希特林蛋白缺乏癥患者的能量往往不足。對于任何年齡的患者來說，通過吃早餐、午餐、晚餐以及在兩者之間吃零食來頻繁地補充能量是非常重要的。MCT（中鏈脂肪）飲食為什么希特林蛋白缺乏癥患者需要服用MCT飲食?希特林蛋白缺乏癥患者不能消耗太多的碳水化合物，這就是為什么他們對碳水化合物含量高的食物產(chǎn)生天然的厭惡。相反，他們會吃很多高脂肪和高蛋白質(zhì)的食物來獲得能量，但普通的脂肪(如長鏈脂肪)可能會在以后增加健康問題。蛋白質(zhì)產(chǎn)生能量的效率不高。MCT(中鏈脂肪)與普通脂肪的不同之處在于它直接向肝臟提供能量。這對希特林蛋白缺乏癥患者很重要，因為他們的肝臟能量不足。由于MCT不常存在于食物中希特林蛋白缺乏癥患者建議服用MCT油作為補充。MCT已被用于NICCD和CTLN2的治療。此外，據(jù)報道，MCT油也對處于代償期的希特林蛋白缺乏癥患者有效。MCT飲食的推薦劑量為1克/公斤/天，如患者因胃部不適不能耐受該劑量，請相應調(diào)整劑量。關于如何攝入MCT的提示：1.NICCD患兒建議使用MCT濃縮配方奶粉/MCT補充母乳2.最好在用餐時服用MCT油，并在一天中分次服用3.建議食用MCT油的方法如下:（1）把它混合到飲料中（2）把它混合在沙拉里，或者加到煮熟的蔬菜里（3）把它加到湯里或者攪拌均勻蘸面包吃希特林蛋白缺乏癥患者的建議忌酒即使少量的酒精也會對希特林蛋白缺乏癥患者造成傷害，有時甚至可能危及生命。記住千萬不要喝酒！定期檢查嬰兒患者建議每隔幾個月就診一次，飲食咨詢一次;處于適應/代償期的患者應每6-12個月就診一次，飲食咨詢一次。希特林蛋白缺乏癥主要影響肝臟的健康，它可以在沒有任何癥狀的情況下無聲地惡化。定期的門診檢查對保持病情進展非常重要。不要輸注高濃度葡萄糖和甘油在緊急情況下，輸注高濃度葡萄糖或甘油治療腦水腫可能會加重希特林蛋白缺乏癥患者的病情。請告知醫(yī)生，病人有希特林蛋白缺乏癥。一般臨時輸注葡萄糖治療低血糖和一般輸注治療腹瀉或嘔吐是沒問題的。食欲恢復后，讓患者吃高蛋白、高脂肪的食物，會恢復得更快。2023年11月22日776
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袁云主任醫(yī)師 北京大學第一醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 法布雷病是一種影響全身的疾病，癥狀很多，但有些癥狀并不明顯很容易忽視，有些癥狀又和其他常見病差不多，容易誤診誤治，容易被發(fā)現(xiàn)的比較突出的癥狀表現(xiàn)有：兒童期：多數(shù)兒童患者會出現(xiàn)足底和手掌難以忍受的燒灼樣疼痛，疼痛呈現(xiàn)發(fā)作性，有一定的誘發(fā)因素，比如天熱時發(fā)作嚴重。常有少汗或無汗的現(xiàn)象，大熱天也不怎么出汗。此外，還可能出現(xiàn)“坐浴區(qū)”血管角質(zhì)瘤，表現(xiàn)為臀部坐浴區(qū)的小而凸起的紅色斑點。青少年時期：腎損害，表現(xiàn)為尿蛋白陽性?；虺霈F(xiàn)消化道癥狀，表現(xiàn)為腹瀉，腹脹，消化不良等。成人期：腎臟進一步損害，可出現(xiàn)夜尿增多、多尿、遺尿，隨病程進展出現(xiàn)蛋白尿甚至達腎病綜合征水平、血肌酐升高，可出現(xiàn)尿毒癥。心臟受損，出現(xiàn)心臟肥厚，心力衰竭等。還可能出現(xiàn)腦卒中。法布雷病是怎么回事？為什么會出現(xiàn)這么多癥狀呢？法布雷病是一種罕見的遺傳病，人群中估計的患病率約十萬分之一。該病是由于身體中的大部分細胞缺乏一種溶酶體酶α-半乳糖苷酶導致的。當α-半乳糖苷酶缺少或缺乏時，必須利用該酶才能分解的某些大分子就會大量沉積在細胞的溶酶體中，最終會把溶酶體和整個細胞都破壞了，造成器官不可逆的損害。這類疾病因此被稱為溶酶體貯積病。由于溶酶體的分布廣泛，法布雷病會逐漸累及全身多個器官，隨著年齡增長，先后出現(xiàn)一系列臨床癥狀。另外，根據(jù)酶缺乏的程度不同，該病有輕有重，程度嚴重的患者在兒童期發(fā)病，稱為經(jīng)典型，程度較輕者則在成人期（40-70歲）才發(fā)病，稱為遲發(fā)型。該病有“重男輕女”的特點。由于α-半乳糖苷酶基因在X染色體上，法布雷病是一種X連鎖遺傳病，女性有兩條X染色體，一條基因缺陷還有另一條可以補救，而男性只有一條X染色體沒有備份，因此男孩往往發(fā)病更早，病情更嚴重，多為經(jīng)典型，于6-10歲發(fā)病，女性也會出現(xiàn)經(jīng)典型，據(jù)統(tǒng)計在9-15歲發(fā)病。遲發(fā)型則多見于女性。法布雷病如何篩查和診斷？法布雷病對器官造成的損害是不可逆的，因此早期發(fā)現(xiàn)和治療尤為重要。兒童出現(xiàn)手腳發(fā)作性的燒灼樣疼痛，是一個比較突出的早期癥狀，需要引起家長和醫(yī)生的警惕，考慮到法布雷病的可能，及時去醫(yī)院檢查診斷。除了根據(jù)癥狀表現(xiàn)發(fā)現(xiàn)法布雷病，以下人群也需要進行篩查，包括：??法布雷病患者的親屬??腎臟疾?。阅I臟病、透析）、心臟疾?。ㄗ笮氖曳屎瘛⒎屎裥孕募〔。⑸窠?jīng)系統(tǒng)疾?。ㄈ毖宰渲校┑热巳??新生兒篩查用干血紙片法就可以簡單進行，把血樣滴在濾紙片上，干燥后寄到有條件檢查α半乳糖苷酶活性的機構(gòu)，可簡便、快速、準確地早期篩查法布雷病。但有些遲發(fā)型患者可能其α半乳糖苷酶活性在參考值范圍內(nèi)，需要結(jié)合基因檢測等方法來確診。組織活檢也具有輔助診斷意義，如皮膚活檢，或腎穿刺活檢，在電鏡下發(fā)現(xiàn)細胞內(nèi)充滿嗜鋨性“髓樣小體”，是法布雷病的典型特征。?法布雷病如何治療？能否預防？法布雷病已經(jīng)可以用酶替代的方法治療，而且治療藥物已經(jīng)進入醫(yī)保。該病是由于缺乏α-半乳糖苷酶導致的，只要診斷及時、定期補充α-半乳糖苷酶即可有效預防器官受損。對于α-半乳糖苷酶非常低的經(jīng)典型患者，明確診斷后應立即啟動酶替代治療，對于α-半乳糖苷酶缺乏處于臨界值的患者，可根據(jù)具體情況決定是否進行酶替代治療。法布雷病也可以預防，避免遺傳給下一代。在生育前進行遺傳學咨詢，進行產(chǎn)前診斷或胚胎植入前遺傳學診斷，就可以篩查出攜帶致病基因的胎兒或胚胎。2023年03月24日349
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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶（CPT）缺乏癥是由于CPT缺乏導致中、長鏈酰基輔酶A（C10～C18）轉(zhuǎn)運進入線粒體進行b氧化受阻引起的疾病，屬于常染色體隱性遺傳代謝病。分為CPTⅠ缺乏癥和CPTⅡ缺乏癥。CPTⅠ位于線粒體外膜上，催化長鏈脂酰輔酶A與肉堿合成脂酰肉堿，是線粒體脂肪酸氧化過程中的第一個限速反應。CPTⅡ位于線粒體內(nèi)膜，是長鏈脂肪酸進入線粒體進行b氧化的重要酶。CPTⅠ缺乏癥肝型（CPT1A）：主要在肝臟、腎臟、成纖維細胞、胰島中表達，在心臟中也略有表達；肌肉型（CPT1B）：在骨骼肌、心肌、棕色脂肪等組織表達；腦型（CPT1C）：僅在大腦中表達，位于神經(jīng)元內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，不參與脂肪酸氧化代謝。CPTⅡ缺乏癥兒童型：最常見，多于6～20歲發(fā)病，且男性發(fā)病率高（約占80%）；嬰兒型：6個月至2歲發(fā)病，1歲以內(nèi)發(fā)病的居多，男女發(fā)病率相等；致死性新生兒型：出生數(shù)小時至4天內(nèi)即出現(xiàn)癥狀，部分于出生后一個月內(nèi)死亡；急性腦病型：以持續(xù)高熱12~48小時內(nèi)驚厥為特征，通常導致昏迷、多器官衰竭、腦水腫等，死亡率高。CPTⅠCPTⅠ缺乏癥患病率極低。美國、澳大利亞、西班牙、希臘、奧地利以及我國北京、上海、浙江、中國香港、中國臺灣省等國家和地區(qū)的新生兒篩查中尚未發(fā)現(xiàn)該病。CPTⅡ自發(fā)現(xiàn)第一例CPTⅡ缺乏癥患者以來，國外已報道300余例遲發(fā)型，而嬰兒型和致死性新生兒型較少見，不同國家和地區(qū)的患病率不同，目前我國還沒有流行病學報道。CPTⅠCPTⅠ缺乏癥為常染色體隱性遺傳病，CPT1A和CPT1B分別由CPT1A基因和CPT1B基因編碼，兩者氨基酸序列同源性達62%。CPT1A基因定位于11q13.1-13.5，包含19個外顯子，編碼773個氨基酸，目前已檢測出34種突變，多為單個堿基置換。CPT1B基因定位于22q，編碼772個氨基酸，發(fā)病率低，還未有基因突變報道。CPTⅡCPTⅡ缺乏癥為常染色體隱性遺傳，其基因定位于1p32，全長20kb，含有5個外顯子和4個內(nèi)含子，編碼658個氨基酸；目前，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有60多種與疾病相關的基因突變類型，其中大部分為錯意突變，也包含2種內(nèi)含子與外顯子交界處的剪切點突變；S113L、P50H、Q413fs-F448L是3種常見的突變類型，其中最常見的S113L突變率約為60%。CPTⅠ的主要功能是催化中、長鏈?；鵆oA與肉堿合成?；鈮A和乙酰CoA，是進入線粒體參與b氧化反應的主要限速酶。當CPTⅠ的活性降低或缺乏時，肉堿與中、長鏈?；鵆oA合成?；鈮A過程受阻，長鏈脂肪酸不能進入線粒體進行b氧化代謝，導致乙酰CoA生成減少，同時影響肝臟的生酮作用，且長鏈?；鵆oA等大量堆積，尤其是當葡萄糖攝入不足或其他疾病導致能量需求增高時，肝臟損害嚴重，并出現(xiàn)大腦功能障礙。CPTⅡ在全身所有組織細胞中均有表達，位于線粒體內(nèi)膜內(nèi)側(cè)，是一個同源四聚體，其主要作用是把轉(zhuǎn)入線粒體基質(zhì)的?；鈮A重新轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳孽；鵆oA及游離肉堿，是長鏈脂肪酸進入線粒體參與b氧化的重要步驟。當其活性降低或缺乏時，?；鈮A不能分解為?；o酶A及肉堿，長鏈脂肪酸就不能進行b氧化代謝，大量酰基肉堿蓄積在線粒體基質(zhì)不能被氧化利用，能量缺乏和代謝產(chǎn)物的毒性作用最終導致一系列生化異常和臟器損傷。CPTⅠ缺乏癥臨床表現(xiàn)CPTⅠ缺乏癥患者首次出現(xiàn)癥狀大多集中在出生后數(shù)小時至30個月。饑餓和感染性疾病是常見誘因，發(fā)病急，?？蓮桶l(fā)，死亡率高。典型表現(xiàn)有低酮型低血糖或肝性腦病所致的嘔吐、意識改變、驚厥、昏迷、肝大伴轉(zhuǎn)氨酶升高、凝血功能異常，以及血氨、血脂增高等?？砂橛兴嶂卸?、堿性尿、磷酸鹽排出增多，提示腎小管性酸中毒，腦部遠期損害主要取決于低血糖的嚴重程度。CPTⅡ缺乏癥臨床表現(xiàn)兒童型：長時間體育鍛煉、禁食、感染、寒冷、睡眠不足是常見的誘發(fā)因素，發(fā)作期表現(xiàn)為肌痛、肌紅蛋白尿、肌無力、肌強直及橫紋肌溶解，嚴重可引起腎衰竭和死亡。嬰兒型：通常由感染、發(fā)熱或禁食誘發(fā)，典型表現(xiàn)為低酮型低血糖、嗜睡、昏迷、抽搐、肝大、肝功能衰竭等。致死性新生兒型：患兒在胎兒期即有發(fā)育異常，導致先天性畸形如多囊腎、神經(jīng)元移行異常及面部畸形等，出生數(shù)小時至數(shù)天內(nèi)即出現(xiàn)癥狀，表現(xiàn)為低體溫、呼吸窘迫、抽搐、昏迷、肝功能衰竭、心律失常、張力減退等，大部分患兒迅速死亡。急性腦病型：常由感染誘發(fā)，感染源包括流感病毒、腺病毒、人類皰疹病毒VI型、輪狀病毒、支原體等，尤以流感病毒多見。以持續(xù)高熱12~48小時內(nèi)驚厥為特征，通常導致昏迷、多器官衰竭、腦水腫等，死亡率高。CPTⅠ常規(guī)檢查：低酮性低血糖、肌酸激酶增高、高血氨、轉(zhuǎn)氨酶升高、血脂增高。串聯(lián)質(zhì)譜檢測：血游離肉堿顯著增高，多種長鏈?；鈮A降低，C16、C18、C18:1降低，C0、C0/（C16+C18）增高?；驒z測：基因突變分析可以進一步確診和用于產(chǎn)前診斷。CPTⅡ常規(guī)檢查：低酮性低血糖、肌酸激酶及肝酶增高、尿肌紅蛋白升高，嚴重者出現(xiàn)腎功能異常。串聯(lián)質(zhì)譜檢測：血游離肉堿顯著降低，多種長鏈?；鈮A升高，C14、C16、C18、C18:1、（C16+C18）/C2升高，C0降低?；驒z測：基因突變分析可以進一步確診和用于產(chǎn)前診斷。CPTⅠ治療原則：避免饑餓。長期低脂高碳水化合物飲食，以減少脂肪動員的供能途徑并增加糖原儲備。急癥處理：急性低血糖發(fā)作時，迅速給予足量10%葡萄糖溶液靜脈輸注，血糖糾正后應繼續(xù)給予葡萄糖溶液靜滴以利肝糖原合成。飲食控制：三大營養(yǎng)素的分配一般遵循：脂肪20%-25%，碳水化合物65%-75%，蛋白質(zhì)8%-10%，其中必須脂肪酸的補充1%4%。推薦多餐制，尤其出生3個月內(nèi)的嬰兒，最好每4小時喂食一次。CPTⅡCPTⅡ缺乏癥總的治療原則是避免饑餓和長時間運動，高碳水化合物和低脂飲食，對癥處理及預防和治療并發(fā)癥。飲食控制：注意補充必需脂肪酸和限制長鏈脂肪酸攝入，多餐飲食，給予富含中鏈甘油酸的食物，夜間給予生玉米淀粉減少低血糖的發(fā)生。藥物治療：左旋肉堿：繼發(fā)肉堿缺乏時應補充左旋肉堿50-100mg/kg.d，維持血中游離肉堿水平穩(wěn)定?苯扎貝特：苯扎貝特可使CPTⅡmRNA表達增加，殘余酶活性增加，用于治療較輕微的遲發(fā)型患者，改善癥狀及遠期預后。急性期治療：急性能量代謝危象時應持續(xù)高速靜脈輸注葡萄糖溶液，同時給予左旋肉堿100-200mg/kg.d靜脈滴注。對于遲發(fā)型患者，急性期最主要的治療目的是防止橫紋肌溶解所致的腎衰竭的發(fā)生發(fā)展，應充分水化治療。一旦出現(xiàn)腎衰竭跡象，應盡早進行透析治療。預防普及該病的新生兒篩查，早發(fā)現(xiàn)，早診斷，早治療，防止疾病的發(fā)生。對已檢出致病突變明確殘余酶活性的家系，可進行遺傳咨詢和產(chǎn)前診斷?；颊咂綍r應注意避免饑餓，堅持低脂高碳水化合物飲食，限制運動時間和強度，預防感染，防止急性發(fā)病。https://mp.weixin.qq.com/s/3TMWYtf4UDOz-wa8kHF_3Q推薦醫(yī)生：楊艷玲：北京大學第一醫(yī)院兒科教授、博士生導師。研究方向：遺傳代謝與內(nèi)分泌疾病的診斷與治療。2022年11月15日2537
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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 高甲硫氨酸血癥(isolatedhypermethioninemia，MET)，又稱高蛋氨酸血癥。遺傳方式：呈常染色體隱性遺傳，少數(shù)為常染色體顯性遺傳。病因：肝臟疾病、酪氨酸血癥Ⅰ型、經(jīng)典型同型半胱氨酸血癥、過多攝入甲硫氨酸等也可以引起繼發(fā)性高甲硫氨酸血癥。原發(fā)性高甲硫氨酸血癥是由于體內(nèi)甲硫氨酸降解過程甲硫氨酸S-腺苷轉(zhuǎn)移酶(methionineadenosyltransferaseⅠ/Ⅲ，MATⅠ/Ⅲ，MIM250850)，甘氨酸N-甲基轉(zhuǎn)移酶（glycineN-methyltransferase，GNMT，MIM：606664）及S-腺苷同型半胱氨酸水解酶（S-adenosylhomocysteinehydrolase，AHCY，MIM：613752）缺乏導致血甲硫氨酸過多引起疾病。?發(fā)病率原發(fā)性高甲硫氨酸血癥發(fā)病率很低，國內(nèi)外報道極少。臺灣報道1701591名新生兒篩查統(tǒng)計單純性高甲硫氨酸血癥的發(fā)病率1/106349。?發(fā)病機制甲硫氨酸代謝過程中任何一種酶相關基因突變，導致酶活性降低，影響甲基化反應，血中甲硫氨酸水平增高，而同型半胱氨酸降低。甲硫氨酸轉(zhuǎn)氨途徑中甲硫氨酸轉(zhuǎn)氨酶或2-酮-4-甲基硫代丁酸氧化脫羧酶缺乏影響轉(zhuǎn)氨，后者導致甲硫氨酸增高。文獻報道，嬰兒期后血漿甲硫氨酸濃度超過300-350μmol/L，才會導致轉(zhuǎn)氨基代謝產(chǎn)物異常蓄積。?遺傳學原發(fā)性高甲硫氨酸血癥由于甲硫氨酸生成Hcy轉(zhuǎn)硫過程中酶相關基因MAT1A、GNMT和AHCY基因突變所致。其中國內(nèi)外已報道的MAT1A基因突變有15余種，中國臺灣報道，近50%單純性高甲硫氨酸血癥患者中檢出MAT1A基因突變，而GNMT和AHCY基因已經(jīng)報道的基因突變極少。?臨床表現(xiàn)大多數(shù)無明顯表現(xiàn)，少數(shù)患兒出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)異常表現(xiàn)，如生長發(fā)育延遲、甘藍樣氣味、呼吸有惡臭味。AHCY缺乏者表現(xiàn)為智力和運動發(fā)育遲緩、生長滯后、張力減低、新生兒膽汁淤積、牙齒和頭發(fā)異常、心肌病等。?實驗室檢查氨基酸測定：患者血漿甲硫氨酸濃度可達正常上限的10倍以上，血同型半胱氨酸濃度降低。也可測定血漿S-腺苷甲硫氨酸(AdoMet)濃度，尿中甲硫氨酸濃度、4-甲硫基-2-氧代丁酸增高。AHCY缺乏者血漿AdoMet/AdoHcy明顯增高。頭顱MRI：頭顱MRI檢查可發(fā)現(xiàn)大腦脫髓鞘病變。確診性檢查：肝臟活檢MATⅠ/Ⅲ活性測定和（或）基因突變檢測。MATⅠ/Ⅲ缺乏者其活性低下或測不出。?診斷生長發(fā)育延遲、甘藍樣氣味、呼吸有惡臭味，應高度懷疑此病，嬰兒血甲硫氨酸濃度持續(xù)增高（>60μmol/L），血同型半胱氨酸降低或正常，排除其他原因?qū)е抡呖稍\斷；血甲硫氨酸濃度增高，AdoMet濃度正?；蚪档涂稍\斷MATⅠ/Ⅲ缺陷癥。進一步基因檢測明確診斷。鑒別診斷治療:MATⅠ/Ⅲ缺陷者是否需要飲食限制甲硫氨酸的攝入仍有爭議，支持者認為高濃度的甲硫氨酸會競爭性抑制其他中性氨基酸進入大腦而影響腦髓鞘化。有建議給予S-腺苷甲硫氨酸，有報道患者使用后大腦髓鞘重新形成。攝入肌酸和膽堿可為輔助治療。預防:新生兒串聯(lián)質(zhì)譜遺傳代謝病篩查可早期發(fā)現(xiàn)血甲硫氨酸濃度增高。?2022年11月06日1283
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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 極長鏈酰基輔酶A脫氫酶缺乏癥(verylongchainacyl-CoAdehydrogenasedeficiency,VLCADD)屬于較罕見的脂肪酸代謝障礙性疾病，屬于常染色體隱性遺傳病，多發(fā)于嬰幼兒，是嬰兒期潛在猝死性疾病之一。VLCADD的發(fā)病率在世界不同人種之間為1/10萬～1/2.5萬，據(jù)報道沙特阿拉伯為1/37000，美國為1/63481，日本為1/93000。我國暫無全國性流行病學統(tǒng)計，部分地區(qū)如湖南省約為1/188394，浙江省約為1/1236665，蘇州地區(qū)患病率約1/70424，泉州約為1/91136，患病率與地域性有差異。VLCADD病因VLCADD是線粒體內(nèi)脂肪酸β氧化中的第一步關鍵酶極長鏈?；o酶A脫氫酶(VLCAD)的基因ACADVL突變所導致的。ACADVL基因位于17p13.1，含20個外顯子，編碼655個氨基酸，已報道的突變?yōu)?70種。VLCAD在肝臟、心肌、骨骼肌、皮膚成纖維細胞的線粒體中均有表達，通過一系列酶催化的作用下完成長鏈脂肪酸的β氧化過程。如果VLCAD缺陷將導致體內(nèi)長鏈脂肪酸代謝障礙，不能氧化分解供能，積蓄在細胞內(nèi)，對肝臟、心肌、骨骼肌等產(chǎn)生毒性作用，從而導致疾病的發(fā)生。VLCADD病癥VLCADD的臨床具有異質(zhì)性，表現(xiàn)為不同的發(fā)病年齡和嚴重程度，可從無癥狀到致病結(jié)局，可發(fā)生在新生嬰兒期、嬰兒期、兒童期、成年期。還可因長時間的激烈運動、禁食或發(fā)熱、疾病誘發(fā)。主要可分為心肌病型(VLCAD-C)、肝型(VLCAD-H)、肌病型(VLCAD-M)。心肌病型最常見的一種嚴重早發(fā)型，患兒致死率高。通常新生兒或嬰兒早期起病，主要表現(xiàn)為低酮癥性低血糖、腦病、心包積液、肌無力、新生兒猝死、心肌酶升高、肥厚性心肌病、心律失常等，心肌肥厚和心律失常可致死。肝型嬰兒晚期或幼兒期起病，主要以低酮癥性低血糖為主可伴有肝功能異常，癥狀較輕，不伴心肌損害和心肌肥厚，但未經(jīng)及時診斷和治療也會有生命危險。肌病型遲發(fā)型癥狀輕，青少年或成人期起病，表現(xiàn)為運動不耐受、橫紋肌溶解、肌紅蛋白尿等，嚴重可發(fā)生腎功能衰竭，可伴有肌無力、肌肉痛性痙攣或肌痛。VLCADD相關檢查實驗室患者常有低酮性低血糖，急性期可有代謝性酸中毒，肌酸激酶、肌酸激酶同工酶及乳酸脫氫酶升高，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平升高。肌病型患者可有肌紅蛋白尿，尿常規(guī)異常或伴有腎功能異常。串聯(lián)質(zhì)譜血酯酰肉堿譜分析VLCAD缺陷最主要的代謝產(chǎn)物以肉豆蔻烯?；鈮A（C14:1）升高最為明顯，因此將此項指標作為診斷極長鏈?；o酶A脫氫酶缺乏癥最重要的代謝指標。尿氣相質(zhì)譜有機酸分析可發(fā)現(xiàn)二羧酸尿癥，可有己二酸、辛二酸、癸二酸、十二烷二酸等水平升高，但輕癥患者或伴有橫紋肌溶解患者可無二羧酸尿癥。病理檢查檢查可見肝臟脂肪變性、心肌和骨骼肌脂質(zhì)沉積。酶學分析皮膚纖維細胞、外周血淋巴細胞、心肌和骨骼肌細胞或組織進行VLCAD活性測定明確診斷?；驒z測檢測分析出2個等位基因致病突變是確診金標準。診斷與鑒別對于有臨床表現(xiàn)的患者可懷疑此病，實驗室檢查可明確診斷，基因分析出2個等位基因致病突變?yōu)榇_診金標準。此外，對于只檢測出1個基因致病突變的患者可綜合成纖維細胞脂肪酸β-氧化分析、VLCAD酶活性分析、VLCAD蛋白表達的免疫反應抗原分析等特殊檢查以確診。鑒別：心肌病型VLCADD需要與系統(tǒng)性原發(fā)性肉堿缺乏癥、肉堿棕櫚?；D(zhuǎn)移酶II（CPTII）缺乏、肉堿?；鈮A移位酶缺乏癥、嚴重的多種?；?CoA脫氫酶缺乏癥、長鏈3-羥基?；o酶A脫氫酶/三功能蛋白缺乏癥相鑒別。相關治療VLCADD治療原則主以避免空腹、感染和疲勞，限制長鏈脂肪酸的攝入同時給予高碳水化合物、低脂補充中鏈甘油三酯（MCT）飲食，以及對癥處理和預防并發(fā)癥。避免空腹最為簡單有效的預防措施是頻繁喂養(yǎng)，可以為機體提供足夠的熱量和能量，根據(jù)年齡段選擇不同的方案。如果在夜間或緊張活動時可給予生玉米淀粉以加強對空腹的耐受。飲食結(jié)構(gòu)飲食主要以碳水化合物為主，減少脂肪尤其是長鏈脂肪酸攝入，但務必保證必需的脂肪酸的攝入，同時補充足夠的蛋白質(zhì)。與長鏈脂肪酸不同，中鏈脂肪酸可以被中鏈?；o酶A脫氫酶氧化，繞過VLCAD，所以MCT可以完全代謝，為此可以為機體提供所需的能量。藥物治療①左卡尼汀肉堿的使用對于治療脂肪酸β氧化障礙疾病一直存有爭議。據(jù)資料了解，左卡尼?。ㄗ笮鈮A）配合飲食治療可以明顯緩解VLCADD患者的心功能異常。短期的使用可以促進酮體生成、減少空腹低血糖發(fā)生，但如果過多則對機體產(chǎn)生毒性作用。②苯扎貝特有研究表明，過氧化物酶體增殖激活受體激動劑苯扎貝特（Bezafibrate）可通過刺激ACADVL基因表達，增強酶活性，從而提高遲發(fā)型患兒皮膚成纖維細胞脂肪酸氧化能力。雖然已被證實會增加VLCAD缺陷細胞中的氧化作用，但體內(nèi)有效性仍有爭議。治療藥物苯扎貝特（Bezafibrate）、左卡尼?。ㄗ笮鈮A）特殊類：中鏈甘油三酯補劑、Dojolvi（三庚酸甘油酯）、維生素B2部分相關診療機構(gòu)上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院韓連書主任醫(yī)師、教授、碩士生導師擅長：小兒內(nèi)分泌和遺傳代謝病，包括苯丙酮尿癥、酪氨酸血癥、楓糖尿病、瓜氨酸血癥、同型半胱氨酸血癥、甲基丙二酸血癥、戊二酸血癥－I、II型及多種羧化酶缺乏癥等有機酸血癥，肉堿轉(zhuǎn)運障礙、短鏈、中鏈、極長鏈酰基輔酶A脫氫酶缺乏癥癥等脂肪酸代謝病等。出診科室：兒科醫(yī)學研究所出診時間：周二下午周三下午周五上午具體時間以實際掛號為準上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院邱文娟主任醫(yī)師、碩士生導師擅長：小兒遺傳代謝病，糖原累積病、PKU、瓜氨酸血癥、高氨血癥、甲基丙二酸、脂肪酸代謝異常（肉堿缺乏癥、多種酰基輔酶A脫氫酶缺乏癥、極長鏈脂肪酸脫氫酶缺乏癥）、溶酶體病等，遺傳代謝病的產(chǎn)前診斷。出診科室：兒科醫(yī)學研究所出診時間：周二周三下午周四上午周五下午具體時間以實際掛號為準北京大學第一醫(yī)院楊艷玲主任醫(yī)師，教授，博士生導師，擅長：遺傳代謝性疾病的診斷與治療。出診科室：小兒神經(jīng)內(nèi)科出診時間：周五全天、周三上午具體時間以實際掛號為準總結(jié)①對于VLCADD來說，新生兒篩查是該病早期診斷和治療最具意義的，早診斷早治療，改善患兒的預后生活。②VLCADD屬于常染色體隱性遺傳病，患者父母再次生育再發(fā)風險為25%，所以對于所有患者以及其家人需要提供必要的遺傳咨詢和對高風險胎兒進行產(chǎn)前診斷。2022年07月15日750
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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 威廉姆斯綜合征(Williamssyndrome,WS)1961年和1962年新西蘭Williams和德國Beuren相繼報道該病，又稱Williams-Beuren綜合征(Williams-Beurensyndrome,WBS)。是一種由于7q11.23區(qū)域1.5-1.8Mb基因雜合微缺失所致的多系統(tǒng)異常綜合征。它累及心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)及內(nèi)分泌系統(tǒng)等全身多個系統(tǒng)，臨床表現(xiàn)的描述包括前瓣膜動脈狹窄、智力低下以及特征性面容。尤以心血管系統(tǒng)受累多見，其患者心源性猝死的發(fā)生率明顯高于正常人群。威廉姆斯綜合征在挪威的發(fā)病率為1/7500，中國香港活產(chǎn)嬰兒中的發(fā)病率為1/2.35萬，中國大陸地區(qū)暫無相關的流行病學數(shù)據(jù)。01癥狀威廉姆斯綜合征患者基本一致的癥狀有面部畸形100%，其次是牙齒異常90%和聽覺過敏90%。50例患兒中僅8例患有嚴重的心血管缺陷,發(fā)現(xiàn)22%的患兒患嚴重的高血壓，6%患兒患小兒性高鈣血癥。12%的患兒表現(xiàn)為肌酸磷酸激酶升高。大多數(shù)的患兒表現(xiàn)出中度至重度的智力發(fā)育遲緩，其智商從20-85%不等。1.特殊面容眼瞼水腫、眶距增寬、鼻子上翹、星狀虹膜、人中長、闊嘴厚唇以及小下巴，被稱為小精靈面容。2.心血管疾病75％～80％的患者存在彈性蛋白動脈病，可影響任何動脈。動脈狹窄導致左心阻力增高、心肌肥厚和心力衰竭。威廉姆斯綜合征患者高血壓患病率為40％～50％。高血壓可出現(xiàn)在任何年齡，部分可能和腎動脈狹窄有關。3、智力障礙75％的威廉姆斯綜合征患者有智力障礙，通常較為輕微。認知障礙具有特征性，表現(xiàn)為短期記憶和語言表達能力相對較好，但在視覺空間結(jié)構(gòu)性認知方面卻極其薄弱。4、心理影響性格、行為、包括過度友好、過度移情、焦慮、恐懼。注意力缺陷。5、睡眠異常?包括睡眠潛伏期增加和睡眠效率降低，睡眠問題的發(fā)生率為65％，這可能和夜間褪黑素分泌異常有關。6、眼睛淚道阻塞、遠視（67％）和斜視（50％）常見。成人也有白內(nèi)障的報道。7、耳鼻喉由于彈力蛋白缺乏引起的聲帶異常，導致大多數(shù)患者聲音嘶啞或聲音低沉。50％的患者有慢性中耳炎，90％對聲音的敏感性增加，63％的兒童和92％的成人有輕度至中度聽力損失，多為進行性感音神經(jīng)性聽力損失。8、牙齒可有牙小縫大、牙齒最外層的白色半透明組織發(fā)育不良和牙齒錯位咬合。9、消化系統(tǒng)包括胃食管反流、裂孔疝、消化性潰瘍、膽石癥、憩室炎、缺血性腸病、慢性便秘和焦慮軀體化。高鈣血癥也可能導致易怒、嘔吐、便秘和肌肉痙攣；在嬰兒期更常見，成人中復發(fā)率高。10.泌尿系統(tǒng)由于患者膀胱容量減少，逼尿肌過度活動，尿頻和遺尿癥（50％）在兒童患者中很多見。11.神經(jīng)、肌肉系統(tǒng)年齡較大的兒童和成人有典型導致步態(tài)僵硬而笨拙。所有年齡段患者都有使用工具和書寫困難的表現(xiàn)。12.生長發(fā)育患者有特定生長曲線。70％的嬰兒體重增長不佳。在兒童時期線性生長不佳、青春期生長加速時間較短，最終身高低于第3百分位。13.特發(fā)性高鈣血癥15％～50％患者最常見的癥狀為易激惹、嘔吐和便秘。14.內(nèi)分泌青少年中26％為糖耐量受損,青春期提前(50％),甲狀腺功能減退(10％)。02病因威廉姆斯綜合征是由染色體7q11.23區(qū)域包括ELN基因在內(nèi)的相鄰基因雜合性微缺失所致。該區(qū)域兩側(cè)均為低拷貝重復序列（LCR），因此易發(fā)生非等位基因的同源重組，進而導致7q11.23區(qū)域缺失。在95％的WS患者中，缺失范圍約為1.55Mb，另外5％的患者，缺失約為1.84Mb。染色體7q11.23區(qū)域包含28個基因，目前尚未發(fā)現(xiàn)該區(qū)域某一單基因是威廉姆斯綜合征的致病基因。在該區(qū)域中的彈性蛋白基因（ELN基因）所編碼的彈性蛋白是各器官結(jié)締組織中的彈性纖維的重要成分，也是血管壁結(jié)構(gòu)的主要成分。該基因缺失會導致結(jié)締組織異常、彈性蛋白動脈病等。03檢查1.生化與內(nèi)分泌檢查?可見血清鈣或離子鈣濃度升高，尿鈣/肌酐比升高；甲狀腺功能降低等。2、影像學檢查X線檢查表現(xiàn)為顱骨變薄、上頜竇發(fā)育不良、骨化延遲，以及手和脊柱畸形。3、超聲心動圖超聲心動圖是明確WS合并的心血管畸形類型的首選輔助檢查手段，可用于評估血流動力學。4、CT和MRI診斷WS合并心血管畸形敏感性、特異性高，還可明確PAS中葉段以下分支狹窄。但由于檢查費用昂貴、檢查條件要求較高，兒童需深度鎮(zhèn)靜，且CT有輻射性，故可作為超聲心動圖的必要補充檢查。5、心血管造影心血管造影可測量肺動脈壓力，通過近遠端壓力評價狹窄程度，但在先天性心臟病心血管造影術(shù)中WS的病死率高達23.1％，故應用較少。6、眼科檢查可見遠視和斜視等。7、.聽力檢查可以發(fā)現(xiàn)中度聽力損失，多為進行性感音神經(jīng)性聽力損失。8、多導睡眠監(jiān)測可以發(fā)現(xiàn)慢波睡眠增加、呼吸相關的覺醒增加等。9、基因檢查基因檢查可見染色體7q11.23區(qū)域1.5-1.8Mb雜合微缺失。鑒別;威廉姆斯綜合征需與其他以發(fā)育遲緩、注意力缺陷多動障礙、身材矮小，特殊面容和（或）先天性心臟病為特征的綜合征，如Noonan綜合征，DiGeorge綜合征，Kabuki綜合征等進行鑒別診斷。04治療威廉姆斯綜合征目前尚無特效治療方法，主要根據(jù)患者的具體情況選擇藥物、手術(shù)治療等方法進行對癥處理。1.藥物治療增加液體攝入量，調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)，減少飲食攝入鈣，避免食用含有維生素D制劑，可根據(jù)醫(yī)囑口服類固醇藥物進行治療。青春期提前可使用促性腺激素釋放激素拮抗劑進行治療。2.對癥治療應根據(jù)不同的胃腸道問題，如G-E反流、高鈣血癥、食管裂孔疝和（或）憩室炎、便秘等進行對癥治療。3手術(shù)治療主動脈瓣上狹窄、二尖瓣關閉不全或腎動脈狹窄等需要手術(shù)治療。同時還需要控制高血壓，目前研究表明鈣通道阻滯劑對威廉姆斯綜合征高血壓效果較好。4.基因治療目前研究發(fā)現(xiàn)WS與多種基因微缺失有關。Borralleras等利用GTF2I基因治療改善WS小鼠認知水平。05相關藥物相關藥物：甲狀腺素、類固醇藥物、鈣通道阻滯劑06部分診療機構(gòu)北京301醫(yī)院孟巖主任醫(yī)師，博士擅長：兒科常見病，遺傳性疾病如溶酶體?。ㄕ扯嗵遣?、戈謝病、法布雷病、尼曼匹克病等）、生長發(fā)育遲緩、身材矮小、神經(jīng)肌肉遺傳?。ㄈ邕M行性肌營養(yǎng)不良、脊肌萎縮癥、苯丙酮尿癥、肝豆狀核變性等）、皮膚遺傳?。ㄏ忍煨贼~鱗病、白化病、外胚層發(fā)育不良、神經(jīng)纖維瘤病、結(jié)節(jié)性硬化等）、先天性骨骼發(fā)育不良（軟骨發(fā)育不良、假性軟骨發(fā)育不良、脊柱骨骺發(fā)育不良、間向性侏儒等）、罕見遺傳綜合征（早老癥、Williams綜合征、顱縫早閉、發(fā)鼻指綜合征、Noonan綜合征等）的臨床和實驗室診斷、治療、遺傳咨詢及產(chǎn)前診斷。出診科室：小兒內(nèi)科出診時間：周一全天、周二全天具體時間以實際掛號為準浙江大學醫(yī)學院附屬兒童醫(yī)院季釵副主任醫(yī)師，兒童保健科專家特長：高危兒隨訪、免疫接種咨詢及威廉綜合征兒童的隨訪。研究領域：早產(chǎn)兒的營養(yǎng)及發(fā)育監(jiān)測、威廉綜合征的表型和基因的相關研究及特殊健康狀況兒童疫苗接種的安全性、有效性的研究。成果/成就：省級及科技廳項目，SCI文章10余篇。出診科室：兒童保健科07威廉寶寶關愛中心?發(fā)布罕見病威廉姆斯綜合征(或名威廉姆斯綜合癥)相關信息，為公眾以及患病孩子家長提供溝通、交流平臺。QQ群：113965630?http://blog.sina.com.cn/weilianbingyouzhijia?http://blog.sina.com.cn/u/686190610708注意事項多數(shù)威廉姆斯綜合征患者的染色體微缺失為新發(fā)缺失，偶爾可見父母傳遞給子女的情況，再次生育再發(fā)風險為50％，應對所有患者及其家庭成員提供必要的遺傳咨詢，對高風險胎兒進行產(chǎn)前診斷。2患者日常需要保持良好的心態(tài)和健康的生活方式，這對疾病的控制具有重要意義，同時還需要遵醫(yī)囑用藥、定期復診、定期檢測血壓，觀察到有異常情況需要及時就醫(yī)。3飲食要避免食用含有維生素D制劑。多喝水、多吃新鮮的水果及蔬菜、適當添加粗糧，促進大便通暢。進食時細嚼慢咽，少食多餐。規(guī)律健康飲食可以幫助控制病情發(fā)展，起到改善不良癥狀、促進身體機能恢復的作用。4威廉姆斯綜合征預后與患者的病情有關。若患者器官損害不嚴重，癥狀可得到控制，預后相對較好。2022年07月15日5105
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