尤文肉瘤

經(jīng)常會(huì)遇到兒童或青少年尤文肉瘤患兒家屬詢問尤文肉瘤局部治療方案，更多的想了解局部手術(shù)還是放療？確實(shí)尤文肉瘤是放化療敏感腫瘤，除了全身化療是十分重要的治療手段，局部治療往往可以選擇放療或/和手術(shù)，對于四肢往往醫(yī)生會(huì)推薦手術(shù)，但對于骨盆骶骨等部位有時(shí)會(huì)傾向放療，一方面可能由于這一部分手術(shù)難度較四肢比要復(fù)雜，另外特別是骶骨，由于有支配二便的骶神經(jīng)，手術(shù)對功能影響較大。如何做出合理的決策十分重要，希望通過這篇文章的介紹使患者和家屬了解如何決策，并做出正確的決定。但請相信，醫(yī)生的出發(fā)點(diǎn)和家屬是一致的，都希望給患兒帶來更好的治療效果，治愈腫瘤的前提下，最大限度保留功能及好的生活質(zhì)量。首先，不管手術(shù)還是放療都建議咨詢經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)生，醫(yī)生治療決策很多來源于自己的知識和經(jīng)驗(yàn)，如果對于這個(gè)些部位有豐富手術(shù)經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生來說，更能客觀準(zhǔn)確的評估手術(shù)的徹底性和功能保留，特別是外科醫(yī)生，由于經(jīng)驗(yàn)不同，可能對同一部位的手術(shù)治療導(dǎo)致完全不同的結(jié)果，這種結(jié)果也會(huì)映射到后續(xù)的決策中，類似小馬過河的道理，不同醫(yī)生對于技術(shù)掌握的程度不同，知識體系，更新程度及手術(shù)技巧等都有較大差別，所以對于這方面的差異在就診時(shí)應(yīng)當(dāng)充分考慮。對于放療，如果考慮單純放療，那一定需要找到十分專業(yè)的放療專家，對于具體放射方法，放療野的勾畫，整合診療計(jì)劃都有很好的計(jì)劃，這才會(huì)對治療結(jié)果有個(gè)基本的保障。請患者及家屬明白，手術(shù)、放療效果很受實(shí)施醫(yī)生的影響，一定找一位經(jīng)驗(yàn)豐富，之前在這一部位有較多治療經(jīng)驗(yàn)的外科醫(yī)生和放療醫(yī)生進(jìn)行評估，這樣才可能避免決信息的偏差，帶來不合理的治療決定?？梢詤⒖贾白髡甙l(fā)表的《患者如何選擇醫(yī)生，醫(yī)生在治療中應(yīng)建立怎樣的醫(yī)患關(guān)系？》其次，建議參考客觀大宗臨床病例研究結(jié)果，不建議聽取某位病友或網(wǎng)上沒有經(jīng)過驗(yàn)證的各類信息。一般國內(nèi)外治療指南都是建議，如果有手術(shù)機(jī)會(huì)并獲得滿意切緣（切除徹底性）的情況下，建議首選手術(shù)治療，在有些部位（中軸骨）可以考慮手術(shù)結(jié)合放療或單純放療進(jìn)行治療。左圖是歐美著名骨腫瘤中心（單家治療機(jī)構(gòu)）尤文肉瘤手術(shù)與放療對比，整體結(jié)論為：手術(shù)治療有生存（治愈率）優(yōu)勢，并且病例數(shù)據(jù)有統(tǒng)計(jì)學(xué)優(yōu)勢；右圖是多中心協(xié)作研究，包括北美、歐洲等肉瘤協(xié)作組，在尤文肉瘤的外科治療和放療治療結(jié)果的比較，結(jié)果軍發(fā)表在權(quán)威的腫瘤學(xué)期刊，JCO，新英格蘭醫(yī)學(xué)等，外科與更好的預(yù)后相關(guān)。下面是兩篇近期發(fā)表的大宗骨盆尤文肉瘤關(guān)于放療和手術(shù)選擇的研究結(jié)果：研究1.于《JournalofSurgicalOncology》發(fā)表于2022年3月10日.文章主要就不合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的骨盆骶骨尤文肉瘤局部治療方式對于預(yù)后影響進(jìn)行分析，文章對美國國家癌癥數(shù)據(jù)庫（NCDB）和美國SEER數(shù)據(jù)庫中的病例進(jìn)行分析，局部治療包括手術(shù)、放療、手術(shù)結(jié)合放療。共納入520例骨盆骶骨尤文肉瘤，通過對病例的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，研究得出的結(jié)論是“單純手術(shù)治療”在疾病治愈方面有著顯著的優(yōu)勢，但要根據(jù)具體軟組織及單純骨受累情況進(jìn)行分析。下圖為兩個(gè)數(shù)據(jù)庫針對不同治療方法的生存曲線，藍(lán)色代表外科手術(shù)方式，在兩個(gè)數(shù)據(jù)庫中均顯示出優(yōu)于其它治療方法的結(jié)果。研究2.于《Cancers》發(fā)表于2022年文章針對骨骼發(fā)育期兒童青少年（0-10歲）尤文肉瘤患者生存進(jìn)行分析，納入的病例均隨訪10年以上。該研究來自歐洲，腫瘤位于骶骨骨盆也包括四肢尤文肉瘤。研究納入的病例隨訪10年以上，60個(gè)患者平均隨訪13年，所有的患者接受化療及局部治療，局部治療包括單純手術(shù)（占50%），單純放療（20%），手術(shù)+放療（30%）。10年總體生存率，局部無復(fù)發(fā)生存率以及無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率分別為：81%，89%，81%。手術(shù)廣泛切除，切緣陰性和較好的預(yù)后高度相關(guān)。綜合上面的信息可以看出，整體上，如果有機(jī)會(huì)手術(shù)并獲得較好徹底性的情況下應(yīng)當(dāng)考慮手術(shù)治療，但腫瘤治療要找到合理的平衡點(diǎn)，也就是治療收益和功能等的丟失，比如：對于骶骨部位，如果采用手術(shù)治療，由于切除骶骨需要連同骶神經(jīng)一并切除，帶來較大功能損傷，但放療同樣會(huì)對內(nèi)臟等（特別是生殖腺體等）產(chǎn)生不可逆的影響，所以要看具體腫瘤累及范圍及功能預(yù)期丟失程度，但整體上腫瘤治療效果是能否生存決定性因素，也是最重要需要評估的，不能舍本逐末。對于四肢而言，放療看似是“無創(chuàng)的方法”但反射線對骨骼強(qiáng)度的影響以及對骺板發(fā)育的影響都會(huì)帶來不可逆的損傷，后者將嚴(yán)重影響患兒身高發(fā)育，并且放療后容易出現(xiàn)病理骨折，這些因素都需要在治療決策中進(jìn)行考慮。對于骨腫瘤整體治療策略可以參考之前發(fā)表的《得了骨腫瘤怎么辦？如何治療惡性骨腫瘤？》，對于兒童青少年四肢尤文肉瘤治療決策可以參考《兒童青少年尤文肉瘤保留關(guān)節(jié)保肢手術(shù)治療進(jìn)展–堅(jiān)持“量體裁衣”不做“削足適履》和《兒童惡性骨腫瘤保肢治療現(xiàn)狀-方法與技術(shù)》；對于骶骨骶神經(jīng)相關(guān)切除后的損失可以參考這里進(jìn)行了解。請大家知道，手術(shù)、放療兩個(gè)手段并不對立，針對具體病情選擇恰當(dāng)?shù)姆椒ㄒ宰畹偷墓δ軗p失爭取治愈機(jī)會(huì)，這才是最終的治療目標(biāo)。如需門診就診可以通過平臺加號，姬濤主任門診時(shí)間為西直門院區(qū)周一上午和周二上午

青少年骨與關(guān)節(jié)疼痛，不要理所當(dāng)然地以為是生長痛。因?yàn)?，哪怕只有萬分之一的可能性，也別忽略了可能隱藏的惡性疾病——骨肉瘤等骨與軟組織腫瘤。青少年的骨骼、關(guān)節(jié)、肌肉快速生長，所以骨骼及關(guān)節(jié)部位的疼痛很容易被人誤診為生長疼，或以為是一般的關(guān)節(jié)炎、運(yùn)動(dòng)扭傷等，錯(cuò)失最佳治療時(shí)機(jī)。對待骨與關(guān)節(jié)部位“疼痛”，不要掉以輕心。如果青少年出現(xiàn)腫、痛、局部皮膚溫度高，并伴有關(guān)節(jié)活動(dòng)受限，絕不能掉以輕心，應(yīng)盡快就醫(yī)?！吧L痛”往往斷斷續(xù)續(xù)，而腫瘤造成的疼痛一般會(huì)持續(xù)加重，且伴有局部腫大、靜脈突出等外在癥狀，夜里疼痛明顯，休息、靜止時(shí)也不見緩解。對青少年的疼痛不要掉以輕心，如果有非運(yùn)動(dòng)性、非外傷性的持續(xù)疼痛，應(yīng)該加以重視及時(shí)就醫(yī)。1、青少年兒童骨與軟組織腫瘤流行病學(xué)國際兒童醫(yī)學(xué)會(huì)數(shù)據(jù)顯示，全球每年約有40萬名0-19歲兒童青少年確診患有腫瘤。惡性腫瘤已經(jīng)成為兒童除意外死亡外的第二大致死原因，我國每年新增惡性腫瘤患兒約3-4萬人，且以每年約2.8%的速率增長。兒童青少年腫瘤一般分為血液腫瘤、顱內(nèi)實(shí)體腫瘤以及顱外實(shí)體腫瘤。血液腫瘤以白血病、淋巴瘤為主，主要表現(xiàn)為為發(fā)熱、消瘦；顱內(nèi)實(shí)體腫瘤以腦瘤為主，主要表現(xiàn)為頭痛、嘔吐的占位效應(yīng)以及運(yùn)動(dòng)障礙、感覺障礙以及癲癇發(fā)作。顱外惡性腫瘤有神經(jīng)母細(xì)胞瘤、橫紋肌肉瘤，以及發(fā)病隱匿但致殘致死率極高的骨肉瘤、尤文肉瘤以及軟組織肉瘤。圖1：根據(jù)國際癌癥登記協(xié)會(huì)（InternationalAssociationofCancerRegistries）數(shù)據(jù)，骨腫瘤（bonetumours,棕色）以及軟組織肉瘤（softtissuesarcomas,深褐色）約占所有兒童青少年的腫瘤的15%，且隨著年齡增長有所增加，在10-14歲年齡組達(dá)到20%以上。2、常見骨與軟組織肉瘤骨肉瘤是兒童青少年最常見的惡性骨腫瘤，高峰發(fā)病年齡在10-20歲，全國發(fā)病率約在6/100000每年。主要表現(xiàn)為疼痛，活動(dòng)疼痛及夜間痛明顯，進(jìn)一步進(jìn)展可出現(xiàn)明顯的腫脹、血管怒張、皮溫增高，并出現(xiàn)關(guān)節(jié)活動(dòng)受限以及病理性骨折。骨肉瘤初診時(shí)出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的概率在20-30%，因此早發(fā)現(xiàn)早診斷是治愈骨肉瘤的關(guān)鍵因素之一，初診無轉(zhuǎn)移的骨肉瘤治愈率很高，五年生存率在70%以上；但出現(xiàn)轉(zhuǎn)移其生存率不容樂觀，往往治療周期很長，需要嘗試不同的治療方案。目前骨肉瘤的化療有一線化療（甲氨蝶呤、阿霉素、鉑類、異環(huán)磷酰胺），以及目前逐漸應(yīng)用的多種靶向化療小分子藥物（阿帕替尼、安羅替尼等）。手術(shù)治療是骨肉瘤治療的重要手段，絕大多數(shù)患者能夠采取保肢治療，僅有少部分低齡患兒以及重要血管神經(jīng)受累及的患者需要采取截肢治療。圖2：典型的9歲兒童股骨遠(yuǎn)端骨肉瘤，在新輔助化療后，選擇定制型骨骺保留型假體進(jìn)行重建，減少了患兒在生長發(fā)育期的雙下肢不等長的發(fā)生。尤文肉瘤常見于骨盆、股骨、脛骨等骨性部位，也可見于骨骼附近的軟組織中，具有高度侵襲性，在有些報(bào)道中，其惡性程度及預(yù)后相對于骨肉瘤更加惡劣。尤文肉瘤是一種化療及放療相對比較敏感的腫瘤，因此放化療在尤文肉瘤中的地位更加重要，手術(shù)是局部根治的有效手段。尤文肉瘤的診斷往往需要借助于分子檢測，尤其是EWS家族基因的變異。尤文肉瘤一線化療包括阿霉素、環(huán)磷酰胺、長春新堿、依托泊苷，放療可以在術(shù)前進(jìn)行以助于保肢手術(shù)。圖3：典型的11歲兒童肱骨尤文肉瘤，經(jīng)化療后切除腫瘤后，采用帶血管蒂的腓骨移植重建，術(shù)后能夠恢復(fù)日常活動(dòng)的能力。兒童青少年的軟組織肉瘤主要有橫紋肌肉瘤、腺泡狀軟組織肉瘤、滑膜肉瘤等多種類別，可發(fā)生于除骨骼外其他任何組織，常見于頭頸部、泌尿生殖道和四肢。癥狀主要以腫塊為主，可伴有疼痛，較為隱匿。深部軟組織肉瘤初診時(shí)腫瘤組織較為巨大，因此往往難以根治，需要手術(shù)聯(lián)合放化療。同時(shí)軟組織腫瘤容易出現(xiàn)誤診誤治，往往在非專業(yè)醫(yī)治中出現(xiàn)手術(shù)不徹底、手術(shù)切緣不規(guī)范的情況。軟組織切除后，往往需要專業(yè)的軟組織修復(fù)、皮瓣肌瓣轉(zhuǎn)移。圖4：典型的19歲髕骨膝關(guān)節(jié)滑膜肉瘤，連同皮膚、髕骨及滑膜徹底切除后，經(jīng)設(shè)計(jì)腓腸肌肌皮瓣轉(zhuǎn)移修復(fù)缺損后，外觀及功能達(dá)到日常生活所需。3、兒童青少年骨與關(guān)節(jié)疼痛鑒別創(chuàng)傷性骨折及關(guān)節(jié)脫位：有明確外傷病史，骨的完整性或連續(xù)性受到破壞所引起的，以疼痛、腫脹、青紫、功能障礙、畸形及骨擦音等為主要表現(xiàn)的疾病。疼痛主要為局部劇烈疼痛，制動(dòng)后疼痛減輕或緩解。骨折多由直接或間接暴力引起，也可為慢性勞損引起疲勞骨折。但一定要區(qū)別病理性骨折，病理性骨折常常是由于骨腫瘤骨病所致，在輕微外力下即發(fā)生骨折的一類疾病，因此在進(jìn)行放射影像學(xué)檢查后，需要專業(yè)骨腫瘤專家進(jìn)行鑒別。骨髓炎、關(guān)節(jié)炎：兒童青少年出現(xiàn)退行性病變的關(guān)節(jié)炎概率極低，但需警惕創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎及細(xì)菌性化膿性關(guān)節(jié)炎、骨髓炎。骨關(guān)節(jié)感染是兒童常見的感染性疾病，有明確外傷或者感染病史，常伴有五大典型癥狀(局部皮膚發(fā)紅、皮溫增高、局部腫脹、局部壓痛、功能障礙)，同時(shí)血液學(xué)檢查也能幫助鑒別。隱匿性的骨髓炎往往也容易誤診為骨腫瘤，需要專業(yè)骨腫瘤專家進(jìn)行鑒別，必要時(shí)行病理學(xué)檢查。骨質(zhì)疏松等代謝性骨?。汗琴|(zhì)疏松癥屬代謝性骨病范疇，常見于老年人，兒童骨質(zhì)疏松相對少見但更值得關(guān)注。在病因?qū)W上同樣分為原發(fā)性和繼發(fā)性，原發(fā)性主要見于潛在遺傳性疾病的兒童，而繼發(fā)性主要起因于慢性病及其相關(guān)治療。鑒別時(shí)，需注意患兒的兒童保健病史以及結(jié)合疼痛部位的影像學(xué)資料，骨密度檢測以及血液檢查結(jié)果。4、兒童青少年骨與軟組織腫瘤危險(xiǎn)因素及預(yù)防遺傳因素，多發(fā)性骨軟骨瘤有家族病史；神經(jīng)纖維瘤通常母子同患；因?yàn)镽b基因突變，因此患有視網(wǎng)膜神經(jīng)母細(xì)胞瘤的患兒容易出現(xiàn)骨肉瘤、軟組織肉瘤。良性腫瘤惡變，軟骨瘤病容易惡變成為軟骨肉瘤，骨巨細(xì)胞瘤可進(jìn)展為惡性骨巨細(xì)胞瘤乃至骨巨細(xì)胞型骨肉瘤，脂肪瘤、纖維瘤、神經(jīng)鞘瘤等長期存在容易進(jìn)展為肉瘤。繼發(fā)于外傷或者感染，外傷、血腫形成容易誘發(fā)腫瘤病變，HPV及HIV病毒容易誘發(fā)肉瘤的發(fā)生。燒傷、皮膚潰瘍久治不愈以及損傷瘢痕容易誘發(fā)如隆突性纖維肉瘤等。5、早診斷和早治療骨與軟組織腫瘤的發(fā)病率不高，進(jìn)行人群篩查是不現(xiàn)實(shí)的。家長需對生長發(fā)育期的兒童青少年進(jìn)行常規(guī)的自我體檢，一旦察覺異常的腫塊及肢體異常，以及非損傷性的骨與關(guān)節(jié)疼痛，切不可掉以輕心。在對可疑部位進(jìn)行檢查后，應(yīng)當(dāng)請專業(yè)骨腫瘤專家進(jìn)行診斷和治療，越早診斷治療效果越佳。以骨肉瘤為例，出現(xiàn)初次癥狀到確診間隔往往在2個(gè)月左右，而超過2個(gè)月的癥狀持續(xù)時(shí)間往往意味著更差的預(yù)后。及早轉(zhuǎn)診至專業(yè)骨腫瘤團(tuán)隊(duì)進(jìn)行診斷治療，縮短等待時(shí)間，至關(guān)重要。參考文獻(xiàn)：1、湯靜燕.兒童惡性實(shí)體瘤診斷與治療現(xiàn)狀[J].中國實(shí)用兒科雜志,2018,33(10):4.2、Steliarova-FoucherE,ColombetM,RiesLAG,etal.Internationalincidenceofchildhoodcancer,2001-10:apopulation-basedregistrystudyLancetOncol.2017;18(6):719-731.3、GeorgeS.DevelopmentsinSystemicTherapyforSoftTissueandBoneSarcomas.JNatlComprCancNetw.2019;17(5.5):625-628.4、朱忠勝,張春林.骨肉瘤保肢與截肢[J].國際骨科學(xué)雜志,2012,33(2):124-125.5、HuJ,ZhangC,ZhuK,etal.Isincreasedsymptomintervalassociatedwithadvancedstageandpooreroutcome?Aprospectivemulticenterstudyof220patientswithosteosarcomaaroundtheknee.CancerEpidemiol.2020;67:101776.專家介紹張春林教授博士主任醫(yī)師博士生導(dǎo)師骨科行政副主任，骨腫瘤科主任，骨與軟組腫瘤診療中心主任上海市優(yōu)秀學(xué)術(shù)帶頭人，上海市浦江人才、上海市科委專家?guī)斐蓡T。現(xiàn)任中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨科學(xué)分會(huì)骨腫瘤學(xué)組委員，中國醫(yī)藥教育協(xié)會(huì)肢體腫瘤分會(huì)副主任委員，中國抗癌協(xié)會(huì)肉瘤專業(yè)委員會(huì)四肢學(xué)組副組長，上海市中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)骨傷科專業(yè)委員會(huì)常委；獲“上海市優(yōu)秀青年醫(yī)學(xué)人才”、“上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院百人計(jì)劃”等多項(xiàng)榮譽(yù)；主編專著1部，主譯專著1部，參編中英文專著5部。先后主持國家自然科學(xué)基金4項(xiàng)（其中3項(xiàng)面上基金），市科委課題2項(xiàng)，院校級課題10項(xiàng)，發(fā)表論文80余篇/SCI收錄32篇；榮獲上海市醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)、同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院泰禾卓越教育獎(jiǎng)；主持完成國家級繼續(xù)教育項(xiàng)目7項(xiàng)，授權(quán)國家發(fā)明專利3項(xiàng)。張春林主任曾長期在上海市第六人民醫(yī)院骨科工作，任副主任醫(yī)師、帶組教授、骨科教研組組長，同時(shí)兼任上海市第六人民醫(yī)院金山分院骨科執(zhí)行主任。之后人才引進(jìn)到上海市第十人民醫(yī)院骨科工作。于2007/8-2008/2,2010/8-2011/8兩次赴美國哈佛大學(xué)附屬麻省總醫(yī)院及華盛頓中心醫(yī)院進(jìn)行交流訪問，師從美國哈佛大學(xué)附屬麻省總醫(yī)院骨科FrancisJ.Hornicek教授及美國著名骨科專家MartinMalawer教授，學(xué)習(xí)世界先進(jìn)的骨科診療手術(shù)技術(shù)。學(xué)術(shù)任職1.上海市優(yōu)秀學(xué)術(shù)帶頭人2.中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨腫瘤學(xué)組委員3.國際保肢學(xué)會(huì)會(huì)員(ISOLSmembership)4.《中國骨與關(guān)節(jié)雜志》編委5.SCI雜志《InternationalOrthopaedics》等審稿專家6.中國醫(yī)師協(xié)會(huì)骨腫瘤工作組委員7.上海市醫(yī)學(xué)會(huì)骨科?？莆瘑T會(huì)骨腫瘤學(xué)組委員8.上海市肉瘤專業(yè)委員會(huì)委員9.美國骨腫瘤學(xué)會(huì)會(huì)員（MSTSmembership)10.上海市中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)骨科創(chuàng)傷學(xué)組副組長主要成就1.上海市浦江人才計(jì)劃（特殊急需人才類）2013年2.美國華盛頓中心醫(yī)院優(yōu)秀Fellow（2011年度）3.上海交大醫(yī)學(xué)院百人計(jì)劃（2007年度）4.上海市優(yōu)秀青年醫(yī)學(xué)人才培養(yǎng)計(jì)劃（2005-2008年度）5.主譯專著1部，參編中英文專著5部。6.主持國家自然科學(xué)基金課題3項(xiàng)，市科委課題2項(xiàng)，院校級課題9項(xiàng)7.發(fā)表論文六十余篇，其中SCI文章25篇。獲得3項(xiàng)國家發(fā)明專利8.榮獲上海市醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)、同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院卓越教育獎(jiǎng)等9.主辦了七屆全國性骨腫瘤保肢重建高峰論壇及四屆創(chuàng)傷修復(fù)高級研討會(huì)10.主編《腓骨移植重建外科技術(shù)》11.主譯《骨與軟組織腫瘤外科學(xué)》12.參編了中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨科學(xué)分會(huì)的多項(xiàng)指南門診信息周一下午13：30-17：00專家門診（5105室）周四上午8：00-11：30特需門診（5408室）門診地址：上海市延長中路301號門診部交通路線：同濟(jì)大學(xué)附屬上海市第十人民醫(yī)院骨科位于上海市延長中路301號（地鐵1號線延長路站4號口出）門診預(yù)約電話：021-66302905網(wǎng)上預(yù)約：www.shdsyy.com.cn好大夫網(wǎng)址：http://btabogados.com/doctor/75131.htmlE-mail:shzhangchunlin@163.com互聯(lián)網(wǎng)門診：張春林教授團(tuán)隊(duì)每周一8：00-20：00每周三8：00-20：00

尤因肉瘤（ES）是兒童及青年人第二常見的骨和軟組織肉瘤，組織學(xué)上屬于小圓細(xì)胞腫瘤，85%的患者基因上發(fā)生EWSR1/ETS易位，產(chǎn)生EWS–FLI1融合蛋白。EWS-FLI1融合蛋白只在腫瘤細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，因而是有希望的治療靶點(diǎn)，然而目前尚未有直接抑制其的藥物。已有一些靶向EWS-FLI1癌蛋白，使之失活、降低其表達(dá)或功能的治療策略，但應(yīng)用于臨床仍需進(jìn)一步研究。目前仍需要探索其他治療方式，以提高療效和ES患者生存率。??????細(xì)胞免疫療法在血液腫瘤中已顯現(xiàn)出臨床療效。ES患者外周血和骨髓中的CD4+和CD8+T細(xì)胞表現(xiàn)出一種衰竭的狀態(tài)，特征為程序性細(xì)胞死亡1(PD-1)高表達(dá)，T細(xì)胞抗原特異性增殖和細(xì)胞因子產(chǎn)生發(fā)生障礙。此外多種肉瘤中檢測到髓系源性抑制細(xì)胞(MDSCs)透過多途徑抑制免疫反應(yīng)。ES患者中發(fā)現(xiàn)一種由腫瘤驅(qū)動(dòng)的免疫抑制纖維細(xì)胞的增殖?？梢?，ES處于一種免疫抑制狀態(tài)，為免疫治療提供了基礎(chǔ)。免疫檢查點(diǎn)抑制劑??????目前PD-1檢查點(diǎn)抑制劑在成人ES患者中的臨床試驗(yàn)并沒有產(chǎn)生顯著的臨床活性，可能與ES中PD-L1表達(dá)缺乏相關(guān)。趨化因子??????研究發(fā)現(xiàn)趨化因子CCL21的表達(dá)水平與ES樣本中浸潤T細(xì)胞的數(shù)量以及CD4+/CD8+T細(xì)胞比例相關(guān)，表達(dá)水平升高提示更好預(yù)后。此外，CXCR4-CXCL12被發(fā)現(xiàn)促進(jìn)ES細(xì)胞生長，CXCR4-拮抗劑AMD3100可以抑制這種增殖。癌癥疫苗??????使用多肽、全長蛋白或腫瘤細(xì)胞裂解物作用于患者可能會(huì)誘導(dǎo)T細(xì)胞對ES相關(guān)抗原的應(yīng)答，這些生物制品被稱為癌癥疫苗。目前已有一些ES多肽疫苗的臨床研究。在一項(xiàng)I期試驗(yàn)中，七分之三的復(fù)發(fā)實(shí)體惡性腫瘤兒童產(chǎn)生了可測量的抗腫瘤T細(xì)胞反應(yīng)。1例ES患者經(jīng)自體外周血干細(xì)胞移植和樹突狀細(xì)胞治療后腫瘤殘留消失。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)接受免疫治療的患者和有可檢測到T細(xì)胞反應(yīng)的患者存活率似乎更高。FANG免疫療法的一項(xiàng)對ES患者的I期研究中，該治療耐受良好，引起腫瘤特異性全身免疫反應(yīng)，接受疫苗的患者顯示1年生存率為73%，而接受常規(guī)治療的患者組為23%。溶瘤病毒??????溶瘤病毒的免疫靶向作用基于:(1)促炎特性；(2)溶瘤病毒的細(xì)胞溶解特性，可能導(dǎo)致靶抗原的釋放和隨后的抗腫瘤免疫的誘導(dǎo)。在兒科學(xué)方面，在實(shí)體腫瘤患者中使用不同毒株的溶瘤病毒進(jìn)行了一些臨床試驗(yàn)，其中包括ES患者，并已證明溶瘤病毒對兒童是安全的，療效上仍需進(jìn)一步研究。TCR轉(zhuǎn)導(dǎo)T細(xì)胞??????通過逆轉(zhuǎn)錄病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)TCR靶向PAPPA、CHM1等ES特異性靶點(diǎn)的CD8+T細(xì)胞已在體外實(shí)驗(yàn)證明抑制ES細(xì)胞生長。單克隆抗體??????細(xì)胞表面抗原可能用于設(shè)計(jì)CAR-T細(xì)胞療法、單克隆抗體、雙特異性T細(xì)胞接合器，和其他類型的靶向免疫治療。已有多項(xiàng)單克隆抗體在臨床研究中。CAR-T細(xì)胞??????表達(dá)嵌合抗原受體（CAR）的T細(xì)胞可以用來有效地靶向腫瘤細(xì)胞。IGF1R和ROR1在包括ES在內(nèi)的肉瘤細(xì)胞系中均高表達(dá)。靶向IGF1R或ROR1的CAR-T細(xì)胞對肉瘤細(xì)胞具有細(xì)胞毒性，已有兩項(xiàng)包括ES的臨床試驗(yàn)在進(jìn)行中。綜上所述，建立在不斷深入細(xì)化的ES特異性表達(dá)抗原的基礎(chǔ)上，越來越多的ES免疫治療方法將會(huì)被發(fā)現(xiàn)，盡管目前仍缺乏針對ES療效顯著的免疫治療方法，已有幾項(xiàng)療法在臨床試驗(yàn)中顯現(xiàn)療效，隨著研究的不斷深入，ES免疫治療將會(huì)發(fā)揮更好的效果，改善患兒預(yù)后。參考文獻(xiàn)1.Morales,Erin,MichaelOlson,FiorellaIglesias,SaurabhDahiya,TimLuetkens,andDjordjeAtanackovic,RoleofimmunotherapyinEwingsarcoma.JournalForImmunotherapyofCancer,2020.8(2).

尤因肉瘤(ES)是一種侵襲性的骨骼和軟組織腫瘤，主要影響兒童和青年人，15-20%的患者在0-10歲之間診斷。多模式治療的進(jìn)展提高了非轉(zhuǎn)移性尤因肉瘤的生存率，10年總生存率(OS)為70-75%，然而轉(zhuǎn)移性尤因肉瘤的生存率仍然很低，5年生存率為20-35%。影響預(yù)后的危險(xiǎn)因素包括中線部位腫瘤、腫瘤大小以及存在轉(zhuǎn)移等，多變量分析發(fā)現(xiàn)，年齡越小，臨床預(yù)后越好，尤其是10歲以下的兒童。國外一項(xiàng)回顧性研究納入了60位尤因肉瘤患兒，平均隨訪時(shí)間13.03年，所有患者均接受化療和局部腫瘤切除的聯(lián)合治療。研究得出尤因肉瘤患兒5年、10年和15年的總生存率分別為83%、81%和75%；5年、10年和15年的無局部復(fù)發(fā)生存率分別為93%、89%和89%，與年齡小的兒童(0-10歲)相比，年齡較大的青少年(15-19歲)尤因肉瘤的總生存率更低，在0-10歲的患兒中，0-5歲的患兒預(yù)后更佳。早期發(fā)現(xiàn)及診斷與患兒的預(yù)后息息相關(guān)，家長應(yīng)密切監(jiān)測幼齡孩子的異常表現(xiàn)，如：兒童主動(dòng)減少四肢的活動(dòng)、跛行或四肢腫脹，并在發(fā)現(xiàn)異常時(shí)應(yīng)立即尋求醫(yī)學(xué)幫助，以避免診斷延誤，從而減少發(fā)生轉(zhuǎn)移以及腫瘤體積增大等影響預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)事件的發(fā)生。然而，對幼齡患兒盡早治療帶來的對發(fā)育以及后續(xù)健康的影響是家長關(guān)心的焦點(diǎn)。通常，為了減少放射治療對生長的影響和引發(fā)放射誘導(dǎo)腫瘤的可能性，對年齡小的兒童避免放射治療，但對于不可能完全手術(shù)切除的腫瘤仍應(yīng)進(jìn)行放射治療。幼齡患兒剩余生長潛力較大，研究中93%的患兒進(jìn)行了保肢手術(shù)治療，1/3的患兒不需要術(shù)后重建。綜上所述，年齡小的兒童ES的預(yù)后更好，即使不進(jìn)行放射治療，預(yù)后仍然良好，故應(yīng)早期發(fā)現(xiàn)、診斷并規(guī)范化治療以最大程度保障患兒的生存及生活質(zhì)量。參考文獻(xiàn)1.?Bosma,S.E.,etal.,WhatDoWeKnowaboutSurvivalinSkeletallyPrematureChildrenAged0to10YearswithEwingSarcoma?AMulticenter10-YearFollow-UpStudyin60Patients.Cancers,2022.14(6).

小圓細(xì)胞腫瘤（纖維鏡下表現(xiàn)為小的、藍(lán)色、圓形細(xì)胞）是一組不同的腫瘤，具有高度侵襲性，細(xì)胞原始未分化，核質(zhì)比高。這些腫瘤的鑒別診斷特別困難，主要影響骨骼（如尤文肉瘤和小細(xì)胞骨肉瘤）及軀體軟組織（橫紋肌肉瘤和促纖維增生性小圓細(xì)胞瘤）。尤文肉瘤現(xiàn)在認(rèn)為，骨尤文肉瘤、骨外尤文肉瘤、PNET和Askin瘤（PNET出現(xiàn)在胸壁）代表同一種腫瘤。這些腫瘤具有共同的遺傳異常：最常見的細(xì)胞遺傳學(xué)異常是t(11;22)(q24;q12)易位，導(dǎo)致EWSR1-FLI1融合轉(zhuǎn)錄本(~85%)，其次是t(21;22)(q22;q12)，導(dǎo)致在EWSR1-ERG轉(zhuǎn)錄本中（~10%）。其余病例EWSR1或FUS以及其他ETS家族成員（包括ETV1、ETV4和FEV）的易位，各占病例的不到1%。CD99的彌漫性膜表達(dá)是尤文肉瘤的特征（~95%），但特異?？梢钥吹郊?xì)胞角蛋白的局部表達(dá)。FLI1和ERG通常在具有相應(yīng)基因融合的腫瘤中表達(dá)，不特異，它們還作為內(nèi)皮標(biāo)記物。FLI1也在許多淋巴瘤中表達(dá)，包括淋巴母細(xì)胞淋巴瘤（也是CD99+）、間變性大細(xì)胞淋巴瘤和血管免疫母細(xì)胞T細(xì)胞淋巴瘤，以及黑色素瘤、各種器官的癌和其他如滑膜肉瘤。ERG在許多其他惡性腫瘤中也呈陽性，包括急性髓性白血病、上皮樣肉瘤和一部分前列腺癌。NKX2.2已被證明是一種相對敏感的標(biāo)記物，具有次優(yōu)的特異性。它在EWSR1-ERG基因重排的尤文肉瘤中也是陽性的，因此可能有助于診斷尤文肉瘤。具有EWSR1的圓形細(xì)胞肉瘤-非ETS融合具有EWSR1-NFATc2、FUS-NFATc2、EWSR1-PATZ1、EWSR1-SMARCA5和EWSR1-SP3基因重排。這些腫瘤以前被認(rèn)為是尤文樣肉瘤。在臨床、組織形態(tài)學(xué)和免疫表型上與尤文肉瘤具有不同程度的相似性（即CD99和NKX2.2）。然而，這些腫瘤缺乏尤文肉瘤的特征分子特征。CIC-重排肉瘤新出現(xiàn)的未分化圓形細(xì)胞肉瘤，臨床和組織學(xué)上與尤文肉瘤相似，但無尤文肉瘤的分子遺傳異常特征。CIC-DUX4融合是EWSR1/FUS陰性未分化小圓細(xì)胞腫瘤中最常見的基因改變，其他CIC融合?伙伴包括FOXO4、LEUTX、NUTM1和NUTM2A。CD99陽性比例不一，WT1和ETV4的表達(dá)見于90%至100%的腫瘤，因此可有助于CIC-重排肉瘤診斷。其他很少表達(dá)的標(biāo)志物包括NUT（CIC-NUTM1融合）、細(xì)胞角蛋白、S100蛋白、鈣調(diào)蛋白、ERG和肌源性標(biāo)記物。具有BCOR基因改變的肉瘤BCOR（BCL6輔助抑制因子）和CCNB3基因的融合以及BCOR-ITD（內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)）、BCOR-MAML3、ZC3H7B-BCOR、BCOR-KMT2D和CIITA-BCOR融合。幾乎在所有腫瘤中都可以看到強(qiáng)而彌漫的核BCOR表達(dá)，但特異性，因?yàn)樗梢栽谄渌[瘤中看到（滑膜肉瘤）。CD99表達(dá)是可變的（~50%），也可表達(dá)SATB2、TLE1和cyclinD1、CCN??B3。BCOR-CCN??B3肉瘤比軟組織更常出現(xiàn)在骨骼中。小細(xì)胞骨肉瘤腫瘤細(xì)胞可能不同地表達(dá)CD99。SATB2是成骨細(xì)胞生成所必需的轉(zhuǎn)錄因子，是一種非常敏感的標(biāo)記物，但缺乏特異性。在沒有明確的類骨質(zhì)/骨的情況下，它有助于區(qū)分小細(xì)胞骨肉瘤和尤文肉瘤，因?yàn)楹笳吆苌俦磉_(dá)（1.3%）。間充質(zhì)軟骨肉瘤小細(xì)胞對CD99呈不同陽性。SOX9是軟骨形成的主要調(diào)節(jié)因子，幾乎在所有病例中對小細(xì)胞和軟骨成分均呈陽性，但在其他小細(xì)胞惡性腫瘤中呈陰性，因此可作為小圓細(xì)胞腫瘤鑒別診斷的有用工具。間充質(zhì)軟骨肉瘤的分子特征是幾乎所有特征明確的病例中的HEY1-NCOA2融合。胚胎性橫紋肌肉瘤總是對結(jié)蛋白、myogenin和MyoD1呈陽性。其他如細(xì)胞角蛋白和S100蛋白也可能表達(dá)，應(yīng)用中應(yīng)注意。沒有特征性分子遺傳改變。腺泡狀橫紋肌肉瘤分子特征是at(2;13)(q35;q14)或不太常見的t(1;13)(p36;q14)易位，分別導(dǎo)致PAX3-FOXO1或PAX7-FOXO1融合基因。myogenin呈強(qiáng)陽性，細(xì)胞角蛋白和S100蛋白也可能表達(dá)、MyoD1表達(dá)可能是局灶性的。梭形細(xì)胞/硬化性橫紋肌肉瘤先天性/嬰兒梭形細(xì)胞RMS顯示VGLL2/NCOA2/CITED2重排，導(dǎo)致包括SRF-NCOA2、TEAD1-NCOA2、VGLL2-NCOA2和VGLL2-CITED2的基因融合。EWSR1/FUS-TFCP2和MEIS1-NCOA2最近在許多骨內(nèi)橫紋肌肉瘤中發(fā)現(xiàn)了融合，顯示出不同的形態(tài)和免疫表型。正在出現(xiàn)對該亞型的進(jìn)一步分類。梭形細(xì)胞/硬化性RMS通常表現(xiàn)出不同的結(jié)蛋白表達(dá)、不同的肌生成素和MyoD1的強(qiáng)陽性。據(jù)報(bào)道，在骨內(nèi)病變中觀察到細(xì)胞角蛋白和ALK的異常表達(dá)。這組腫瘤的預(yù)后差異很大。具有基因融合的先天性/嬰兒梭形細(xì)胞RMS具有良好的臨床過程。促纖維增生性小圓細(xì)胞瘤EWSR1-WT1基因融合。多表型分化是促纖維增生性小圓細(xì)胞腫瘤的一個(gè)顯著特征。因此，上皮、肌肉和神經(jīng)分化的標(biāo)志物可能具有不同的免疫反應(yīng)性，包括針對細(xì)胞角蛋白、EMA、結(jié)蛋白和神經(jīng)元特異性烯醇化酶的抗體。Myogenin和MyoD1生物標(biāo)志物均為陰性。使用針對C端而非N端產(chǎn)生的抗體對WT1進(jìn)行選擇性核表達(dá)是一種特征性免疫表型。在促纖維增生性小圓細(xì)胞瘤和腎母細(xì)胞瘤中都可以看到用結(jié)蛋白和細(xì)胞角蛋白共表達(dá)的點(diǎn)狀核周染色，而在后者中可以看到WT1N端和C端的雙重免疫反應(yīng)性。硬化性上皮樣纖維肉瘤最獨(dú)特的免疫表型是粘蛋白4(MUC4)(~90%)的表達(dá)?？梢钥吹紼MA的局灶性弱表達(dá)，而細(xì)胞角蛋白染色通常為陰性。大多數(shù)含有EWSR1-CREB3L1融合。粘液樣脂肪肉瘤分子遺傳改變是t(12;16)(q13;p11)易位導(dǎo)致FUS-DDIT3融合轉(zhuǎn)錄本(>95%)。小部分由t(12;22)(q13;q12)產(chǎn)生的EWSR1-DDIT3基因融合。骨外粘液樣軟骨肉瘤沒有針對骨骼外粘液樣軟骨肉瘤的特異性免疫組化標(biāo)志物。腫瘤可能不同程度地表達(dá)S100蛋白、CD117，并且很少表達(dá)細(xì)胞角蛋白和神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物。具有橫紋肌樣特征的患者可能會(huì)出現(xiàn)INI1缺失、EWSR1-NR4A3融合的t(9;22)(q22;q12)易位及其他罕見的NR4A3融合伙伴，包括TAF15、TCF12、TFG、FUS或HSPA8?；旌闲阅[瘤/肌上皮腫瘤最常表達(dá)的標(biāo)志物包括細(xì)胞角蛋白、EMA、S100蛋白、SOX10、鈣調(diào)蛋白、p63和膠質(zhì)纖維酸性蛋白(GFAP)。在一部分肌上皮癌中觀察到INI1缺失。大約一半的肌上皮腫瘤具有EWSR1重排，鑒定出許多融合伙伴，包括POU5F1、PBX1、ZNF444、KLF17、ATF1,和PBX3。具有圓形細(xì)胞形態(tài)和粘液樣基質(zhì)的低分化滑膜肉瘤血液腫瘤和轉(zhuǎn)移癌骨原發(fā)性淋巴瘤占惡性骨腫瘤的7%。大約5%的結(jié)外淋巴瘤起源于骨骼。最常見的部位是股骨，其次是脊柱和骨盆。大多數(shù)骨淋巴瘤是彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤。結(jié)外伯基特淋巴瘤通常累及骨骼。骨的T細(xì)胞淋巴瘤少見。轉(zhuǎn)移癌：小細(xì)胞癌、乳腺小葉癌和默克爾細(xì)胞癌。前列腺腺癌在治療后遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)為小細(xì)胞癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、腎母細(xì)胞瘤、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、髓母細(xì)胞瘤、肝母細(xì)胞瘤、黑色素瘤、高分化神經(jīng)內(nèi)分泌瘤和胃腸道間質(zhì)瘤。因此，相關(guān)的臨床病史對于做出正確診斷至關(guān)重要。部分小圓細(xì)胞惡性腫瘤臨床病理特征：來源：ArchPatholLabMed(2022)146(1):47–59.參考文獻(xiàn)：SmallRoundCellTumorsofSoftTissueandBone.ArchPatholLabMed(2022)146(1):47–59.