皮膚病

Sneddon綜合征（SneddonSyndrome，SS）是一種罕見、暫時(shí)性或慢性、緩慢進(jìn)展性神經(jīng)皮膚綜合征。以泛發(fā)性葡萄狀青斑及復(fù)發(fā)性腦血管事件為典型特征。（下肢紫羅蘭色、斑駁網(wǎng)狀皮膚發(fā)紺模式）1907年Ehrmann在1例梅毒患者中首次描述了葡萄狀青斑。自1959年孤立的網(wǎng)狀青斑伴中風(fēng)的病例陸續(xù)報(bào)道。1965年Dr.IanBruceSneddon首次詳細(xì)分析了6例泛發(fā)性葡萄狀青斑伴復(fù)發(fā)性中風(fēng)的病例，這些病例無系統(tǒng)性紅斑狼瘡、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、梅毒等系統(tǒng)性疾病。直至1970年代，“Sneddon綜合征”這一術(shù)語才開始普遍使用。為增進(jìn)對SS認(rèn)知，現(xiàn)對其臨床表現(xiàn)等作一簡述。1、分類依據(jù)抗心磷脂抗體、狼瘡抗凝物及抗β2糖蛋白I檢查結(jié)果分為：抗磷脂抗體（aPL）陽性SS、aPL陰性SS。＜50%SS可見aPL抗體陽性。aPL陽性SS臨床行為類似于原發(fā)性aPL抗體綜合征，典型特征為繼發(fā)性血栓形成傾向、復(fù)發(fā)性妊娠丟失、復(fù)發(fā)性血栓相關(guān)合并癥。aPL陽性SS的血小板減少癥、癲癇、舞蹈癥風(fēng)險(xiǎn)更高；aPL陰性SS的葡萄狀青斑更厚（＞1cm）。Schellong等建議另一種SS分類方法：原發(fā)性SS，無任何明顯病因；繼發(fā)性SS，合并自身免疫性疾病或血栓形成傾向。2發(fā)病機(jī)制具體不詳。存在自身免疫/炎癥性疾病學(xué)說、血栓形成性疾病學(xué)說等多種學(xué)說。遺傳背景（如ADA2基因突變）、炎癥、血栓形成傾向、自身免疫等均參與發(fā)病。3臨床表現(xiàn)典型SS表現(xiàn)為典型皮損+復(fù)發(fā)性中風(fēng)。約80%SS為女性。中位診斷年齡為40歲，但有兒童發(fā)病報(bào)道。3.1皮損表現(xiàn)典型皮損呈片狀、網(wǎng)狀、紫羅蘭色皮膚色素異常，即葡萄狀青斑。亦有網(wǎng)狀青斑報(bào)道。就SS皮損屬葡萄狀青斑還是網(wǎng)狀青斑尚存爭議。年幼而兒童，良性網(wǎng)狀皮損被描述為大理石樣皮膚。葡萄狀青斑的發(fā)生與持久性局灶中央小動(dòng)脈閉塞相關(guān)，可呈分枝網(wǎng)狀模式、殘破環(huán)狀。真皮小動(dòng)脈供應(yīng)環(huán)形真皮節(jié)段，環(huán)形外周的低速血流、低氧狀態(tài)伴反應(yīng)性小靜脈擴(kuò)張可導(dǎo)致紫羅蘭色環(huán)的發(fā)生。皮損常早于復(fù)發(fā)性中風(fēng)10年以上發(fā)生。不足半數(shù)患者因葡萄狀青斑尋求治療。部分病例中，葡萄狀青斑的意義僅在中風(fēng)發(fā)生時(shí)才被發(fā)現(xiàn)。葡萄狀青斑常首先見于下背部、臀部，緩慢進(jìn)展并累及手臂及股部的背側(cè)。面部、手、足罕見受累。皮損呈無痛性，常與潰瘍、水腫無關(guān)。葡萄狀青斑嚴(yán)重度與神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)嚴(yán)重度無關(guān)。非典型向心性進(jìn)展罕見，伴更小、疼痛性皮損自手與踝開始播散，有發(fā)生潰瘍風(fēng)險(xiǎn)。相比于網(wǎng)狀青斑，葡萄狀青斑的膚色異常不因溫暖而改變。但當(dāng)暴露于更冷的周圍環(huán)境中時(shí)，葡萄狀青斑可見暫時(shí)性波動(dòng)。育齡期葡萄狀青斑最顯著，絕經(jīng)后緩慢改善。神經(jīng)系統(tǒng)癥狀急性惡化時(shí)皮損可見加重。其他皮膚表現(xiàn)包括手足發(fā)紺、雷諾現(xiàn)象、血管瘤病、局限性皮膚潰瘍、環(huán)形萎縮性扁平苔蘚、周圍壞疽、皮膚紅斑、局限性硬皮病等，但這些皮膚表現(xiàn)并非SS特征，而提示合并自身免疫性疾病。3.2神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)常呈3期：第1期：前驅(qū)癥狀，如頭疼、頭暈、眩暈為主；該期早于葡萄狀青斑發(fā)生。第2期：復(fù)發(fā)性短暫性腦缺血發(fā)作（TIAs）、完全性中風(fēng)；第1期的非特異性癥狀可持續(xù)存在。第3期：顯著的認(rèn)知下降、早發(fā)性癡呆。頭痛可模擬緊張性頭痛、偏頭痛、持續(xù)性偏頭痛等，與高血壓無關(guān)。缺血性中風(fēng)：感覺運(yùn)動(dòng)癥狀為最常見表現(xiàn)，多因大腦中動(dòng)脈的淺部和（或）深部分枝受累所致；視力受損或失語癥第2常見，其次為急性偏身輕癱。（頭顱MRI示皮質(zhì)下多發(fā)慢性缺血灶、彌漫性腦萎縮）出血性中風(fēng)：腦內(nèi)出血、腦室內(nèi)出血、彌漫性蛛網(wǎng)膜下出血、硬膜下血腫等，多繼發(fā)于員發(fā)現(xiàn)腦動(dòng)脈閉塞/狹窄所致血管破裂?？寡“濉⒖寡ㄋ幹委熤幸嗫梢娎^發(fā)性出血。早發(fā)性癡呆與精神癥狀：部分癡呆與亞臨床復(fù)發(fā)性中風(fēng)相關(guān)。精神癥狀、自殺傾向均有報(bào)道。癲癇與運(yùn)動(dòng)障礙：癲癇多繼發(fā)于癥狀性腦梗死。運(yùn)動(dòng)障礙罕見報(bào)道。（腦MRI示大腦左中動(dòng)脈區(qū)域急性缺血性梗死）3.3其他心臟表現(xiàn)：心臟瓣膜增厚（二尖瓣、主動(dòng)脈瓣最常見受累）、Libman-Sacks心內(nèi)膜炎、心肌梗死、高血壓性心臟病、進(jìn)行性主動(dòng)脈關(guān)閉不全等。高血壓：收縮期不穩(wěn)定性高血壓等。眼科病變：視盤巨動(dòng)脈瘤、黃斑水腫伴硬性滲出、視網(wǎng)膜動(dòng)脈分枝阻塞、視網(wǎng)膜靜脈閉塞、視網(wǎng)膜動(dòng)靜脈分流、視網(wǎng)膜血管增殖等顱外動(dòng)脈及靜脈血栓形成：肢端動(dòng)脈血栓、腸系膜上動(dòng)脈栓塞、腎動(dòng)脈栓塞、深靜脈血栓形成、肺栓塞等。

一、什么是色素失禁癥？色素失禁癥（Incontinentiapigmenti，IP）是一種罕見的X連鎖顯性遺傳性疾病，具有特征性皮膚、眼、骨骼、牙齒、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等多系統(tǒng)異常。發(fā)病率約為1/50000，病例一般為女性，男性病例一般因病情嚴(yán)重而在胎兒期死亡（男性致死）。二、色素失禁癥的致病機(jī)制目前已知唯一引起IP的基因?yàn)槲挥赬q28的IKBKG（又稱NEMO基因），IKBKG基因突變導(dǎo)致NF-κB信號通路異常，導(dǎo)致細(xì)胞功能紊亂及細(xì)胞快速凋亡。80%的患者致病基因?yàn)镮KBK基因4-10號外顯子缺失。圖1.NEMO蛋白的結(jié)構(gòu)域（從N端到C端）（圖源文獻(xiàn)）IKBKG基因缺失→編碼的NEMO蛋白失活→NF-κB信號通道受損→免疫、炎性反應(yīng)和細(xì)胞凋亡異?！嘞到y(tǒng)損害圖2.NEMO的功能色素失禁癥中，缺乏NF-κB關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子(NEMO)導(dǎo)致NF-κB無法被激活，正常的NF-κB通路可以防止腫瘤壞死因子（TNF）誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。三、色素失禁癥的遺傳方式遺傳方式：X連鎖顯性遺傳；主要受累女性（男嬰病情重常宮內(nèi)死亡）若女方為患者時(shí)，與正常男性生育后代時(shí)，患兒無論男女，均有50%的概率患病。若男方為患者時(shí)，與正常女性生育后代時(shí)，生育女孩為患兒，生育男孩為正常人。四、色素失禁癥的臨床特征（一）皮膚表現(xiàn)90%以上患者有皮膚改變或損傷，多見于軀干和四肢。表現(xiàn)為順著皮膚Blaschko線的方向發(fā)生皮損和/或斑紋。皮膚改變可分為四個(gè)階段：圖3.Blaschko線的典型走向（圖源教材）（二）皮膚外表現(xiàn)除皮損以外，患兒還可伴有神經(jīng)系統(tǒng)損害（表現(xiàn)包括癲癇發(fā)作、智力遲鈍、昏迷或意識(shí)障礙等）、骨骼異常(并指/顱骨變形/侏儒癥)、眼部病變(斜視/白內(nèi)障/視網(wǎng)膜脫離/視神經(jīng)萎縮等)、牙齒異常（缺牙/牙齒發(fā)育不全/畸形）、毛發(fā)異常和指甲異常等。五、如何診斷色素失禁癥？IP的初步診斷取決于臨床表現(xiàn)和患者家族史。圖4.IP更新版診斷標(biāo)準(zhǔn)輔助檢查（一）皮膚活檢（二）基因檢測與診斷IP不會(huì)影響懷孕及生育，但女性患者易發(fā)生流產(chǎn)。IP女性患者孕期應(yīng)考慮胎兒檢測，包括分子學(xué)檢測及植入前遺傳學(xué)診斷、絨毛膜取樣等。IP男性患者表現(xiàn)為體細(xì)胞嵌合，而不是生殖細(xì)胞嵌合，因此男性患者所生的女兒不會(huì)患病。圖5.IP的基因診斷流程六、色素失禁癥需要與哪些疾病鑒別？1、大皰性表皮松解癥：常在摩擦或創(chuàng)傷增加的部位（如尿布分布）。2、水痘帶狀皰疹：在不同的愈合階段都有散在水皰。3、傳染性軟疣：最初表現(xiàn)為散在的圓頂狀丘疹，并最終出現(xiàn)中央臍。4、線狀表皮痣：也存在于Blaschko沿線，但皮膚呈棕色斑塊或疣狀丘疹，無皮外受累。5、線狀渦輪狀痣樣色素增多?。涸缙跊]有炎癥呢個(gè)，活檢可見顯著的表皮色素沉著和缺乏角化不良。七、色素失禁癥的治療與預(yù)后本病無特異性治療，一般是對癥治療。皮膚皮損通常會(huì)自發(fā)消退，無需特殊治療；若疾病初期發(fā)生感染，可外用糖皮質(zhì)激素類藥膏減輕皮膚癥狀。伴隨的毛發(fā)牙齒、眼和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的病變不隨之好轉(zhuǎn)，推薦定期進(jìn)行基本的神經(jīng)系統(tǒng)、眼科和牙科檢查，以及對母親進(jìn)行檢查及遺傳咨詢。目前認(rèn)為IP的遠(yuǎn)期預(yù)后取決于是否合并其他系統(tǒng)受累，尤其是神經(jīng)系統(tǒng)和眼部，如有則預(yù)后欠佳。

硬化性苔癬（lichensclerosus，LS）是一種可發(fā)生于各年齡段的慢性炎癥性皮膚病，通常累及肛門生殖器部位，可引起瘙癢和疼痛。LS的治療仍談不上滿意，特別是女性患者，具有致殘性瘢痕形成和癌變風(fēng)險(xiǎn)。因此，有必要提高認(rèn)識(shí)，早診斷、早治療。近期，歐洲指南出臺(tái)，對LS的臨床管理作出了具體的循證醫(yī)學(xué)指導(dǎo)，一起來學(xué)習(xí)！不再強(qiáng)調(diào)萎縮，根據(jù)臨床特征診斷LS此前被稱為硬化萎縮性苔蘚，本版指南建議去除「萎縮」二字將其稱為「硬化性苔蘚」，因?yàn)橛行㎜S病例表現(xiàn)為上皮肥厚而非萎縮。另外，女陰干枯癥、干燥閉塞性龜頭炎、白斑病等舊術(shù)語也不建議再使用。女性LS好發(fā)于陰唇間溝、小陰唇、陰蒂包皮、唇后聯(lián)合、會(huì)陰和肛周，男性則好發(fā)于龜頭、冠狀溝、尿道口和包皮。生殖器外LS相對罕見。女性常見瘙癢、灼熱感、皸裂出血等癥狀，還可因狹窄和瘢痕形成導(dǎo)致性交疼痛、快感降低，甚至無法性交。女童可因排便疼痛導(dǎo)致便秘。LS的原發(fā)皮損為扁平的象牙白色斑點(diǎn)（見圖1c和圖2），可融合為皺縮變薄或角化過度性損害（見圖2和圖3b）。在女陰或陰莖，可出現(xiàn)水腫、白斑邊緣紅斑、皸裂，也可出現(xiàn)紫癜或瘀斑。圖1.陰蒂周圍和陰唇間溝重度a）和輕度（b）角化過度；早期LS無硬化改變，但患者主訴瘙癢，性交時(shí)皸裂和左側(cè)小陰唇縮短（c）；（d）陰蒂周圍和唇后聯(lián)合白色損害；（e）陰蒂上方重度角化過度和融合導(dǎo)致陰蒂包埋、小陰唇縮小/吸收圖2.背部陶瓷樣角化過度性LS圖3.男性LSa）龜頭白色損害和冠狀溝糜爛；（b）冠狀溝角化過度性斑塊；（c）龜頭蒼白硬化伴尿道口受累；（d）男童繼發(fā)性包莖LS的診斷通常依據(jù)特征性的臨床外觀，必要時(shí)行病理活檢?；顧z前應(yīng)停藥3周，從典型皮損取材，通常選取白色外觀區(qū)域，或在陰唇間溝皸裂或糜爛時(shí)從皸裂兩端取材，在小陰唇縮短時(shí)從陰唇后端取材。LS的典型病理改變包括：致密的正角化過度；表皮萎縮；基底細(xì)胞變性；真皮玻璃樣變；界面皮炎伴淋巴細(xì)胞帶狀浸潤，尤其見于玻璃樣變的水腫性真皮上方；被毛皮膚毛囊角栓（圖4）。圖4.早期LS的病理改變（a,b）：表皮棘層肥厚伴角化過度、表皮突延長，真皮淺層淋巴細(xì)胞苔蘚樣浸潤和輕度水腫，淺叢血管輕度擴(kuò)張；晚期LS：表皮萎縮伴正角化過度，表皮突部分消失，廣泛的表皮下水腫，膠原纖維腫脹和均質(zhì)化，血管和淋巴管擴(kuò)張，淋巴細(xì)胞苔蘚樣浸潤被水腫推向真皮中層。7方面治療管理建議，參考推薦強(qiáng)度1.皮膚護(hù)理和基礎(chǔ)治療推薦：推薦外用軟膏劑型，代替乳膏或凝膠；鼓勵(lì)患者接受充分治療，在臨床表現(xiàn)加重時(shí)，排除其他原因如過敏、感染和惡性腫瘤。建議：避免誘因如外傷、不必要的手術(shù)、穿刺、過度潮濕或清潔產(chǎn)品、合成材質(zhì)的過緊內(nèi)衣、使用濕巾；勤換失禁墊、吸收護(hù)墊、尿不濕保持局部干燥，加強(qiáng)尿失禁護(hù)理；避免外用非處方藥、緩和性草藥、外用抗組胺藥，以防引起接觸過敏。無法推薦：無推薦絲質(zhì)內(nèi)褲是否優(yōu)于棉質(zhì)；無推薦能否使用口服避孕藥。2.外用藥治療3.物理治療推薦：推薦生殖器外LS接受紫外線光療。建議：建議女性生殖器LS患者在考慮了致癌性和現(xiàn)實(shí)性的前提下將UVA1光療作為二線治療。不推薦：不推薦女童和男童生殖器LS患者接受紫外線光療、光動(dòng)力療法、激光治療。4.系統(tǒng)治療建議：建議男性和女性生殖器LS患者在需要系統(tǒng)治療時(shí)使用阿維A；建議男性生殖器LS和生殖器外LS患者在需要系統(tǒng)治療時(shí)使用甲氨蝶呤。不推薦：不推薦使用對氨基苯甲酸鉀治療LS。5.手術(shù)治療建議：建議按照指南接受激素治療后仍存在持續(xù)性腔口狹窄，導(dǎo)致排泄或性交困難的女性患者接受解除黏連/黏連分離/會(huì)陰成形術(shù)；建議按照指南接受治療如外用激素仍存在包莖的男性或男童患者接受包皮環(huán)切術(shù)，首選完全包皮環(huán)切；建議按照指南治療后仍有瘢痕形成或系帶縮短的男性或男童，接受系帶成形術(shù)聯(lián)合皮損內(nèi)注射曲安奈德或包皮環(huán)切術(shù)；建議由于尿道狹窄導(dǎo)致排尿或性交困難的男性采取口腔黏膜移植進(jìn)行尿道成形術(shù)。不推薦：不推薦女童生殖器LS患者接受手術(shù)治療。6.妊娠期管理推薦：推薦LS婦女采取陰道分娩，除非存在禁忌癥；推薦妊娠期接受維持治療，包括采用控制病情所需的最低頻次外涂強(qiáng)效激素如糠酸莫米松；推薦在產(chǎn)后對患者密切監(jiān)測，確?；顒?dòng)性LS患者繼續(xù)接受治療。7.隨訪推薦：推薦LS患者每1~6個(gè)月復(fù)診一次，直至病情穩(wěn)定，此后可每年復(fù)診1次；推薦強(qiáng)效激素治療無效或有癌前病變的成人女陰或陰莖LS患者，由?？漆t(yī)生如皮膚科醫(yī)生、婦科醫(yī)生或泌尿科醫(yī)生進(jìn)行隨訪；推薦將存在排泄困難的患者轉(zhuǎn)診至?？漆t(yī)生如泌尿科或泌尿婦科醫(yī)生；推薦的隨訪項(xiàng)目包括監(jiān)測治療效果，詢問是否存在排尿、排便和性功能異常，監(jiān)測是否出現(xiàn)癌前病變或癌變，確保治療依從性。建議：建議輕度LS患者由全科醫(yī)生或自行監(jiān)測病情；

新加坡的嚴(yán)峻刑罰在文明國家里，是少有匹敵的，而新加坡鞭刑，1948年有嚴(yán)格的規(guī)定，打在屁股上的次數(shù)，鞭的寬度等，意思說讓你疼，但不取你的性命?！都t樓夢》賈政打?qū)氂竦钠ü墒前凑兆孀诘囊?guī)矩來的，看來打屁股是個(gè)傳統(tǒng)。為什么傷害的總是屁股。有種說法是屁股經(jīng)得起打，而且自愈修復(fù)能力強(qiáng)。今天就給大家講講傷在屁股上的疾病。上周來了一個(gè)二側(cè)屁股反復(fù)流膿的病人，還貼了一大塊紗布，在皮膚科一直當(dāng)作皮脂腺炎治療，3-4年未見好轉(zhuǎn)?！霸诎l(fā)病早期，皮膚可出現(xiàn)單個(gè)或多個(gè)與毛囊大小一致、發(fā)紅、腫脹的小硬結(jié)、癤腫、膿包，隨時(shí)間延長形成皮下潰瘍、竇道，竇道皮下相通，融合成片，病變處皮膚呈暗褐色，皮膚變硬、變厚，部分形成瘢痕攣縮，且排出帶有臭味的膿性分泌物，常常用紗布包裹著創(chuàng)口，嚴(yán)重影響了生活質(zhì)量。”醫(yī)學(xué)上叫化膿性汗腺炎，又稱反常性痤瘡。1854年由法國外科醫(yī)生Aristide描述的，中醫(yī)又稱“串臀瘺”“蜂窩瘺”。通常在青春期后起病，好發(fā)于腋窩、腹股溝、臀部及肛周等大汗腺分布區(qū)域。多發(fā)生于女性，但在肛門周圍區(qū)域病變中，男性通常占主導(dǎo)地位。疾病進(jìn)展過程為：毛囊－皮脂腺－大汗腺功能受損，病變部位毛囊底部角化過度，導(dǎo)致毛囊堵塞、擴(kuò)張、破裂而釋放內(nèi)容物進(jìn)入真皮層，機(jī)體免疫系統(tǒng)被激活誘發(fā)炎癥級聯(lián)反應(yīng)。目前認(rèn)為與多種因素有關(guān)，主要為遺傳因素、環(huán)境因素、免疫因素、內(nèi)分泌因素等。除此之外，細(xì)菌感染、吸煙、肥胖、摩擦刺激也是其危險(xiǎn)因素。發(fā)病可呈家族性或散發(fā)性，約有三分之一有家族史?？砂榘l(fā)多種疾病，主要包括風(fēng)濕性疾病、代謝綜合征、炎癥性腸病、抑郁癥等。慢性炎癥可導(dǎo)致繼發(fā)鱗狀細(xì)胞癌。最近發(fā)表的一項(xiàng)研究顯示：與克羅恩病以及潰瘍性結(jié)腸炎有顯著因果關(guān)系。2021年，《中國的化膿性汗腺炎診療專家共識(shí)》的分型：1.尋常型指符合診斷標(biāo)準(zhǔn)，缺乏其他特異性表現(xiàn)；2.摩擦癤腫型特征性表現(xiàn)為易受摩擦部位（如大腿、臀部）出現(xiàn)多發(fā)性、深在性的結(jié)節(jié)和膿腫；3.瘢痕毛囊炎型特征性表現(xiàn)為皮損少且表淺，但常有瘢痕形成；4.聚合型特征性表現(xiàn)為面部和背部有囊腫和聚合性痤瘡；5.綜合征型患者伴有壞疽性膿皮病、關(guān)節(jié)炎等其他疾病，表現(xiàn)為各類綜合征；6.異位型特征性表現(xiàn)為面部出現(xiàn)典型的皮損表現(xiàn)。Ｈurley分級為最常用分級方式：Ⅰ級（輕度）：單個(gè)或多個(gè)結(jié)節(jié)、膿腫，無皮膚竇道及瘢痕形成；Ⅱ級（中度）：復(fù)發(fā)性結(jié)節(jié)膿腫伴皮膚竇道及瘢痕形成；Ⅲ級（重度）：病變彌漫分布，具有多個(gè)相互穿通竇道和膿腫。肛周化膿性汗腺炎是一種大汗腺感染后，在皮內(nèi)和皮下組織形成的范圍較廣的炎性皮膚病癥，常并發(fā)膿腫、復(fù)雜性竇道和瘺管，可反復(fù)發(fā)作，廣泛浸潤。其診斷要點(diǎn)：①皮膚大汗腺部位反復(fù)發(fā)作多發(fā)性結(jié)節(jié)，持續(xù)時(shí)間最少3個(gè)月。②肛周結(jié)節(jié)紅腫、化膿、潰破后，逐漸廣泛蔓延，形成許多淺表性皮下瘺管、竇道和小膿腫，可有條索狀融合的傾向。瘺管和肛管常無明顯聯(lián)系，肛管直腸內(nèi)無內(nèi)口。③非大汗腺部位的耳后有黑頭粉刺存在是本病早期診斷的標(biāo)志。④凡肛門有反復(fù)發(fā)作的化膿性感染、破潰和切開引流史者，都應(yīng)考慮到此病。1.克羅恩病，克羅恩病初肛周病變外常伴胃腸道癥狀，而化膿性汗腺炎易累及特異性區(qū)域（腋窩、腹股溝、臀部等），臨床發(fā)現(xiàn)克羅恩病與該病為共存病，概率高達(dá)３９％。2.肛瘺，化膿性汗腺炎肛周病變部位位于皮下及皮下組織，竇道位置表淺，病變范圍廣泛，多無內(nèi)口，但可見多個(gè)外口，外口距肛門較遠(yuǎn)；而肛瘺瘺管常累及括約肌間，內(nèi)口多位于肛隱窩處。3.藏毛竇，病損多見于骶尾部，病程進(jìn)展緩慢，最終需病理活檢鑒別，囊壁內(nèi)可見到毛干，囊腫周圍混合炎癥細(xì)胞浸潤及肉芽組織。早期發(fā)現(xiàn)早期治療對患者今后生活的改善尤為重要。根據(jù)國內(nèi)外指南的建議，目前有許多治療選擇，但其有效性和安全性各不相同，在疾病尚未發(fā)展到需要手術(shù)治療時(shí)，選擇有效的治療方法來改善病情和減少不良反應(yīng)可能成為未來的一個(gè)問題。根據(jù)該疾病目前診療指南的建議，抗生素、維A酸、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑和生物制劑用于治療疾病的不同發(fā)展階段。外科治療通過清除病變的毛囊和皮脂腺、病損處的炎性物質(zhì)、上皮竇道及角質(zhì)碎屑等皮下異物，控制炎癥并預(yù)防其進(jìn)行性浸潤發(fā)展、促進(jìn)創(chuàng)面愈合、遏制瘢痕形成，對中重度化膿性汗腺炎的治療具有不可替代的作用。術(shù)后中藥熏洗坐浴有利創(chuàng)口愈合：清熱祛濕湯方組成:黃柏30g、金銀花30g、黃芩15g、蒲公英20g、黃連6g、蒼術(shù)10g、側(cè)柏葉15g、枳殼10g、五倍子10g、防風(fēng)10g、明礬10g、玄明粉30g、甘草10g，每日1劑，連續(xù)治療1個(gè)月。清熱祛濕湯方中：金銀花、蒲公英、黃柏用作君藥，以清熱燥濕、消腫解毒、通淋散結(jié)，以治其本。選用黃芩、黃連、蒼術(shù)作為臣藥，以助君藥清熱燥濕、解毒瀉火、健脾之效。選取防風(fēng)、花椒、側(cè)柏葉作為佐藥，用以涼血止血、祛濕消腫、殺蟲止痛、止癢;選取五倍子、玄明粉作為佐藥，能收斂固澀、解毒軟堅(jiān)、散結(jié)泄實(shí)，選取枳殼以寬中行氣、消腫行滯。選用甘草用作使藥，能調(diào)和諸藥、補(bǔ)中益氣、緩急止痛。全方合用共同發(fā)揮清熱祛濕、瀉火解毒、消腫止痛、軟堅(jiān)散結(jié)之效。中藥熏洗坐浴能促使藥物有效成分透過皮膚組織，促使局部肉芽組織吸收，提高消炎、抗菌、消腫、鎮(zhèn)痛的作用，以促進(jìn)創(chuàng)面愈合結(jié)語：化膿性汗腺炎是一種慢性、難治、易復(fù)發(fā)的皮膚疾病，其帶來的瘙癢、疼痛和創(chuàng)面異味等嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量和心理健康。該病的診治應(yīng)由多學(xué)科聯(lián)合完成。其中，外科治療對于化膿性汗腺炎創(chuàng)面具有不可替代的作用。因此，早期發(fā)現(xiàn)早期治療對患者今后生活的改善尤為重要，生活方式的管理對控制疾病進(jìn)展也非常重要，其中包括戒煙、減重、合理飲食結(jié)構(gòu)、創(chuàng)面護(hù)理、必要的心理指導(dǎo)以及精神支持等。對化膿性汗腺炎來說，沒有外科的干預(yù)，自愈能力再強(qiáng)的屁股，也無能為力。

摘要皮膚色素沉著能夠有效保護(hù)皮膚免受紫外線傷害，這一過程依賴于黑色素，黑色素由表皮中的黑素細(xì)胞產(chǎn)生并轉(zhuǎn)移到周圍的角質(zhì)細(xì)胞中。目前，黑素細(xì)胞中黑色素合成和轉(zhuǎn)運(yùn)的分子機(jī)制已經(jīng)得到了很好的闡明，但關(guān)于黑色素在角質(zhì)細(xì)胞中的轉(zhuǎn)運(yùn)和處理過程卻知之甚少。在過去的幾十年里，人們提出了不同的模型來解釋黑色素在細(xì)胞和分子水平上的轉(zhuǎn)運(yùn)過程。然而，這仍然是一個(gè)有爭議的話題，因?yàn)橐呀?jīng)提出了多達(dá)四種不同的模型，并且每種模型都有支持其觀點(diǎn)的證據(jù)。本文綜述了當(dāng)前關(guān)于黑色素胞吐、內(nèi)化、處理和極化的調(diào)控知識(shí)。針對不同的轉(zhuǎn)運(yùn)模型，我們討論了它們?nèi)绾卧诓煌瑮l件下（如組成性皮膚色素沉著和適應(yīng)性皮膚色素沉著，或生理和病理?xiàng)l件）共存以調(diào)節(jié)皮膚色素沉著。此外，我們還討論了最近的證據(jù)，這些證據(jù)揭示了黑素細(xì)胞對黑色素胞吐的調(diào)控、角質(zhì)細(xì)胞對黑色素的內(nèi)化，以及黑色素如何在這些細(xì)胞內(nèi)的一個(gè)我們提議命名為“黑素角質(zhì)溶酶體”的隔室中儲(chǔ)存。最后，我們回顧了關(guān)于黑素角質(zhì)溶酶體在角質(zhì)細(xì)胞核上方定位的分子機(jī)制的最新進(jìn)展，這些黑色素-角蛋白體形成了核上帽，保護(hù)核DNA免受紫外線輻射。因此，我們?nèi)娓攀隽水?dāng)前關(guān)于調(diào)節(jié)皮膚色素沉著的分子機(jī)制的知識(shí)，從黑素細(xì)胞中的黑色素胞吐到角質(zhì)細(xì)胞中的內(nèi)化，再到角質(zhì)細(xì)胞內(nèi)的處理和極化。對這些分子機(jī)制的深入了解將闡明該領(lǐng)域長期存在的關(guān)鍵問題，這些問題對于理解皮膚色素沉著至關(guān)重要，并且可以揭示細(xì)胞器生物學(xué)的基本知識(shí)。最終，這一知識(shí)可以推動(dòng)新型治療策略的發(fā)展，用于治療給患者和全球衛(wèi)生保健系統(tǒng)帶來沉重社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的色素沉著不足或色素沉著過度障礙，以及化妝品應(yīng)用。關(guān)鍵詞:黑色素;黑素細(xì)胞;角化細(xì)胞;黑素體;黑素核;黑素角質(zhì)溶酶體;黑色素轉(zhuǎn)移;黑色素加工;黑色素極化引言皮膚是人體最大的器官，在水平衡、體溫調(diào)節(jié)以及防止外來物質(zhì)和紫外線（UV）輻射方面發(fā)揮著基礎(chǔ)性作用。皮膚的表層——表皮——主要由角質(zhì)細(xì)胞構(gòu)成，這些細(xì)胞占該層細(xì)胞的80%以上。角質(zhì)細(xì)胞根據(jù)其分化狀態(tài)分為五個(gè)不同的層：基底層、棘層、顆粒層、透明層（僅在厚皮膚中可見）和角質(zhì)層。表皮還含有黑素細(xì)胞，這些細(xì)胞是胚胎發(fā)育期間由神經(jīng)嵴分化而來的特殊細(xì)胞。黑素細(xì)胞分散在整個(gè)基底層中，并可以伸出樹突與多達(dá)40個(gè)角質(zhì)細(xì)胞接觸，形成“表皮-黑素單元”（圖1A）。黑素細(xì)胞的功能是合成色素黑色素，然后將其轉(zhuǎn)移到角質(zhì)細(xì)胞中。黑色素有兩種類型：黑色/棕色的真黑素和黃色/紅色的褐黑素。這些黑色素在黑素細(xì)胞內(nèi)的黑色素體中合成，黑色素體是溶酶體相關(guān)細(xì)胞器（LROs），因?yàn)樗鼈兪怯蓛?nèi)體衍生而來，含有溶酶體標(biāo)記物，并且在其生物發(fā)生的早期階段是酸性的。黑色素體表現(xiàn)出四種不同的成熟階段：在I期和II期，它們是無色的，最初類似于多泡核內(nèi)體。雖然褐黑素體保持球形，但真黑素體由于前黑素體蛋白（PMEL）的內(nèi)部纖維核化而呈橢圓形。真黑素合成所需的黑色素生成酶，包括酪氨酸酶和酪氨酸酶相關(guān)蛋白（TYRP1/2），被募集到III期黑色素體中，黑色素開始逐漸沉積在PMEL纖維上，直到黑色素體完全著色（IV期）。成熟的黑色素體在黑素細(xì)胞樹突中積累，然后轉(zhuǎn)移到角質(zhì)細(xì)胞中。被角質(zhì)細(xì)胞內(nèi)化后，黑色素被處理，即轉(zhuǎn)運(yùn)，然后積聚在核上區(qū)，在那里發(fā)揮其保護(hù)這些細(xì)胞DNA免受紫外線輻射的功能。因此，皮膚色素沉著是由多個(gè)過程共同作用的結(jié)果，這些過程包括黑素細(xì)胞中的黑色素合成、從黑素細(xì)胞轉(zhuǎn)移到角質(zhì)細(xì)胞以及角質(zhì)細(xì)胞內(nèi)的處理。目前，黑素細(xì)胞內(nèi)黑色素合成和轉(zhuǎn)運(yùn)的分子機(jī)制已經(jīng)得到了很好的闡述，但黑色素轉(zhuǎn)運(yùn)的機(jī)制仍存在爭議且研究不足。此外，只有少數(shù)研究探討了角質(zhì)細(xì)胞內(nèi)黑色素的處理過程，還有許多未解之謎。在本文中，我們討論了當(dāng)前關(guān)于黑色素轉(zhuǎn)運(yùn)和處理機(jī)制的知識(shí)和研究重點(diǎn)。這些知識(shí)對于理解皮膚色素沉著的維持至關(guān)重要，并可能為色素紊亂性疾病的治療以及化妝品應(yīng)用提供治療策略。圖1.不同皮膚類型中黑色素在表皮的分布以及在角質(zhì)細(xì)胞內(nèi)的組織方式。(A)黑色素在表皮中的分散是通過形成表皮-黑色素單元來實(shí)現(xiàn)的。無論皮膚類型如何（由編號的圓圈表示，并從I型——較淺/較亮的皮膚類型——到VI型——較深/較暗的皮膚類型進(jìn)行標(biāo)記），黑色素在基底層中的積累都更高。然而，在較淺的皮膚類型（淺色皮膚）中，基底層中黑色素的濃度較低，而在較深的皮膚類型（深色皮膚）中，基底層中黑色素的濃度較高，且緊鄰基底層上方的細(xì)胞層中也存在黑色素。(B)來自不同皮膚類型的角質(zhì)細(xì)胞內(nèi)黑色素的組織方式不同。在較淺的皮膚類型中，黑色素主要儲(chǔ)存在單個(gè)膜細(xì)胞器內(nèi)的幾個(gè)黑色素顆粒簇中，而在較深的皮膚類型中，黑色素則顯著地以單個(gè)顆粒的形式儲(chǔ)存在單個(gè)膜細(xì)胞器內(nèi)。黑色素轉(zhuǎn)運(yùn)模型黑色素必須轉(zhuǎn)移到角質(zhì)細(xì)胞中，才能在這些細(xì)胞中發(fā)揮其光保護(hù)功能。自20世紀(jì)60年代首次觀察到黑色素從黑素細(xì)胞轉(zhuǎn)移到上皮細(xì)胞（角質(zhì)細(xì)胞）以來，關(guān)于黑色素轉(zhuǎn)移的過程一直是一個(gè)有爭議的話題。盡管其中一些可能是同一機(jī)制的變體，但已經(jīng)提出了多達(dá)四種模型來解釋黑色素如何從黑素細(xì)胞轉(zhuǎn)移到角質(zhì)細(xì)胞：（I）角質(zhì)細(xì)胞通過細(xì)胞噬作用吞噬含有黑色素體的黑素細(xì)胞樹突尖端；（II）角質(zhì)細(xì)胞和黑素細(xì)胞之間的膜融合以及黑色素體的直接轉(zhuǎn)移；（III）黑素細(xì)胞脫落裝載有黑色素體的顆粒，隨后被角質(zhì)細(xì)胞吞噬；（IV）黑素細(xì)胞通過胞吐作用釋放黑色素核心，隨后被角質(zhì)細(xì)胞吞噬（圖2）。以下是這些模型的簡要總結(jié)：(1)角質(zhì)細(xì)胞對黑素細(xì)胞樹突的細(xì)胞吞噬作用這種轉(zhuǎn)移模式是在通過電子顯微鏡（EM）觀察到體外角質(zhì)細(xì)胞內(nèi)的黑素細(xì)胞樹突尖端后首次提出的。該過程可以分為四個(gè)步驟：首先，黑素細(xì)胞的樹突尖端與角質(zhì)細(xì)胞的質(zhì)膜接觸，隨后被其吞噬；其次，黑素細(xì)胞的樹突尖端被切斷，形成一個(gè)充滿黑色素體的細(xì)胞質(zhì)囊泡；第三步，黑色素所在的區(qū)域（理論上由三個(gè)不同來源的膜所包圍——最內(nèi)層是黑色素體的膜，以及黑素細(xì)胞和角質(zhì)細(xì)胞的質(zhì)膜）與溶酶體融合，形成吞噬溶酶體。這導(dǎo)致管腔膜的降解。最后，吞噬溶酶體分裂成更小的囊泡，其中包含分散在細(xì)胞質(zhì)中的黑色素顆粒聚集體或單個(gè)黑色素顆粒。這一過程揭示了黑色素從黑素細(xì)胞向角質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)移的一種可能機(jī)制，其中涉及細(xì)胞間的直接接觸、膜融合以及后續(xù)的降解和再分配。(2)黑素細(xì)胞和角質(zhì)形成細(xì)胞膜的融合。該模型假設(shè)黑素細(xì)胞和角質(zhì)細(xì)胞的質(zhì)膜融合，從而在相鄰細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)之間形成一個(gè)通道（如絲狀偽足或納米管），黑色素體通過這些通道進(jìn)行運(yùn)輸。與細(xì)胞噬作用模型一樣，角質(zhì)細(xì)胞接收的是膜結(jié)合的黑色素體。然而，我們和Gra?aRaposo的研究小組都發(fā)現(xiàn)，角質(zhì)細(xì)胞內(nèi)的黑色素并不含有黑色素體標(biāo)記物。這一差異的一種可能解釋是，黑色素體的膜在角質(zhì)細(xì)胞內(nèi)被內(nèi)溶酶體系統(tǒng)降解。需要注意的是，這一模型和細(xì)胞噬作用模型可能是同一機(jī)制的變體。事實(shí)上，DesmondTobin的研究小組已經(jīng)提出了一種絲狀偽足-細(xì)胞吞噬模型，其中黑素細(xì)胞伸出絲狀偽足，這些偽足與角質(zhì)細(xì)胞的質(zhì)膜結(jié)合，然后被角質(zhì)細(xì)胞拉入并隨后被吞噬。(3)含有黑素小體的小球體脫落。這一模型提出，黑素細(xì)胞膜的泡狀突起導(dǎo)致形成并釋放出充滿黑色素體的小球（大小為1-3微米），隨后這些小球被角質(zhì)細(xì)胞吞噬。最近，其他研究表明，從人原代黑素細(xì)胞的樹突中分泌出充滿黑色素體的小球到細(xì)胞培養(yǎng)基中。當(dāng)這些充滿黑色素體的小球從培養(yǎng)基中分離出來并與人原代角質(zhì)細(xì)胞一起孵育時(shí)，它們以與細(xì)胞噬作用模型所假設(shè)的類似方式被內(nèi)化并處理。實(shí)際上，根據(jù)這一模型，在內(nèi)化后，黑色素被三層膜所包圍。經(jīng)過處理后，含有黑色素的單層膜囊泡分散在角質(zhì)細(xì)胞內(nèi)部。圖2.黑素細(xì)胞向角質(zhì)細(xì)胞的黑色素轉(zhuǎn)移。為了解釋黑色素從黑素細(xì)胞（深色）向角質(zhì)細(xì)胞（淺色）轉(zhuǎn)移的機(jī)制，已經(jīng)提出了四種不同的模型，包括角質(zhì)細(xì)胞對黑素細(xì)胞樹突的細(xì)胞噬作用；黑素細(xì)胞和角質(zhì)細(xì)胞膜的直接融合；黑素細(xì)胞釋放充滿黑色素體的小球；以及黑色素核心的偶聯(lián)胞吐/吞噬作用。盡管使用不同模型發(fā)表的證據(jù)表明存在多種可能的轉(zhuǎn)移機(jī)制，但最近使用人類和小鼠細(xì)胞系以及更復(fù)雜模型（如重建的人類皮膚/表皮和皮膚活檢）的研究支持了黑色素以小球或黑色素核心的形式進(jìn)行轉(zhuǎn)移。這些研究進(jìn)一步證實(shí)了黑色素轉(zhuǎn)移機(jī)制的復(fù)雜性和多樣性，并強(qiáng)調(diào)了在不同生物模型和實(shí)驗(yàn)條件下研究這一現(xiàn)象的重要性。(4)黑素核的胞吞/胞吐作用這一轉(zhuǎn)移模型預(yù)測，黑素體將與黑素細(xì)胞質(zhì)膜融合，導(dǎo)致裸露的黑素核（稱為黑素核）的胞吐至細(xì)胞外空間，隨后被角質(zhì)細(xì)胞內(nèi)化。因此，在角質(zhì)細(xì)胞內(nèi)化的過程中，黑素核周圍會(huì)形成一層來自角質(zhì)細(xì)胞質(zhì)膜的單層膜。支持這一模型的首個(gè)證據(jù)來自對人類頭發(fā)和皮膚中細(xì)胞外黑素的觀察，據(jù)推測這些黑素以聚集體或單個(gè)顆粒的形式被角質(zhì)細(xì)胞內(nèi)化。最近，我們和其他研究人員提供了進(jìn)一步支持該模型的證據(jù)，觀察到黑素核位于黑素細(xì)胞和角質(zhì)細(xì)胞之間的間質(zhì)空間內(nèi)。我們還表明，角質(zhì)細(xì)胞內(nèi)的黑素核被一層缺乏黑素體標(biāo)志物TYRP1的單層膜包圍，這意味著在轉(zhuǎn)移過程中原始的黑素體膜已經(jīng)丟失。不同模型得到了在各種實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)中獲得的證據(jù)的支持，這些系統(tǒng)包括來自不同物種（包括小鼠、豚鼠、雞、蛙和人）的原代細(xì)胞、細(xì)胞系和組織樣本。在從黑色豚鼠耳朵中分離出的黑素細(xì)胞和角質(zhì)細(xì)胞的共培養(yǎng)中，有報(bào)道支持細(xì)胞噬作用轉(zhuǎn)移模型。在蛙類皮膚細(xì)胞和組織中，黑素轉(zhuǎn)移被描述為通過釋放含黑素的顆?；蚝谒伢w的胞吐/胞吞作用發(fā)生，因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)細(xì)胞外黑素被膜包圍。在雞胚皮膚中，提出黑素通過脫落的顆粒進(jìn)行轉(zhuǎn)移。在小鼠中，黑素轉(zhuǎn)移發(fā)生在毛囊內(nèi)，已描述了胞吐/胞吞作用和顆粒脫落模型的證據(jù)。關(guān)于所使用的不同系統(tǒng)，大多數(shù)研究都是在單獨(dú)培養(yǎng)的黑素細(xì)胞或與角質(zhì)細(xì)胞共培養(yǎng)的黑素細(xì)胞上進(jìn)行的。然而，在皮膚表皮中，黑素轉(zhuǎn)移發(fā)生在排列在表皮黑素單元中的黑素細(xì)胞和角質(zhì)細(xì)胞之間。因此，應(yīng)優(yōu)先考慮能夠再現(xiàn)這種排列的模型。此外，在研究色素轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制時(shí)使用黑色素瘤細(xì)胞系時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎，因?yàn)樗鼈兛赡茉诤谒厣?、處理和分泌方面出現(xiàn)改變。重要的是，胞吐/吞噬作用模型是從分析人類皮膚切片和體外重建的人類皮膚/表皮模型中收集到更多支持性證據(jù)的一個(gè)模型。脫落顆粒是另一個(gè)已被深入研究的模型。此外，這四個(gè)模型基本上可以分為兩類，一類認(rèn)為轉(zhuǎn)移的是裸露的黑素（黑素核），另一類預(yù)測的是膜結(jié)合黑素體的轉(zhuǎn)移。應(yīng)該注意的是，不能排除在同一個(gè)生物體內(nèi)，為了適應(yīng)不同的生理或病理?xiàng)l件，幾種黑素轉(zhuǎn)移機(jī)制共存的可能性。為了解決這些長期存在的問題，必須更好地從細(xì)胞和分子水平了解黑素細(xì)胞黑素胞吐的途徑和調(diào)節(jié)因子以及角質(zhì)細(xì)胞的內(nèi)化機(jī)制。黑素小體的運(yùn)輸和胞吐作用黑素小體先轉(zhuǎn)運(yùn)到黑素細(xì)胞的外圍，再轉(zhuǎn)移到鄰近的角質(zhì)形成細(xì)胞。已經(jīng)確定了黑素細(xì)胞細(xì)胞骨架上黑素體運(yùn)輸?shù)膸追N調(diào)節(jié)因子。腦中與Ras相關(guān)的蛋白（Rab）1參與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）-高爾基體轉(zhuǎn)運(yùn)，與SifA和驅(qū)動(dòng)蛋白相互作用蛋白（SKIP）以及順行微管依賴性驅(qū)動(dòng)蛋白1形成復(fù)合物，以調(diào)節(jié)黑素體的順行轉(zhuǎn)運(yùn)（圖3A）。微管上的逆行轉(zhuǎn)運(yùn)由高爾基體內(nèi)和內(nèi)體轉(zhuǎn)運(yùn)調(diào)節(jié)因子Rab36和淺色抑制子基因產(chǎn)物黑素調(diào)節(jié)素介導(dǎo)，它們與Rab相互作用溶酶體蛋白（RILP）和動(dòng)力蛋白相互作用體dynactin亞基1（DCTN1）形成復(fù)合物（圖3A）。同樣，據(jù)報(bào)道，分泌蛋白R(shí)ab44與dynactin和微管依賴性動(dòng)力蛋白形成三聚體復(fù)合物，以調(diào)節(jié)黑素體的逆行轉(zhuǎn)運(yùn)（圖3A）。在細(xì)胞周邊，黑素體被錨定在皮質(zhì)肌動(dòng)蛋白網(wǎng)絡(luò)上，并通過由分泌蛋白R(shí)ab27a、銜接蛋白黑素親蛋白和肌動(dòng)蛋白依賴性運(yùn)動(dòng)蛋白肌球蛋白Va組成的三聚體復(fù)合物單向轉(zhuǎn)運(yùn)至質(zhì)膜（圖3A）。盡管對調(diào)節(jié)黑素體內(nèi)黑素體定位的分子機(jī)制的了解日益增加，但尚不完全清楚這些機(jī)制的相對重要性以及該位置本身對黑素轉(zhuǎn)移效率的意義。有趣的是，另一種肌動(dòng)蛋白依賴性運(yùn)動(dòng)蛋白——肌球蛋白X——被證明通過絲狀偽足/納米管組裝來調(diào)節(jié)黑素向角質(zhì)細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。此外，N-甲基-D-天冬氨酸受體、細(xì)胞間粘附分子E-鈣粘蛋白和循環(huán)內(nèi)體蛋白R(shí)ab17也被證明通過絲狀偽足形成參與黑素轉(zhuǎn)移。此外，血漿膜蛋白小窩蛋白-1和小窩蛋白-1（cavin-1），它們是形成稱為小窩的血漿膜內(nèi)陷所必需的，被證明對于黑素細(xì)胞-角質(zhì)細(xì)胞接觸、黑素細(xì)胞樹突化和黑素轉(zhuǎn)移是必需的。然而，尚不清楚這一過程可能涉及哪種轉(zhuǎn)移模型。圖3.黑素細(xì)胞的黑素胞吐和角質(zhì)細(xì)胞的內(nèi)化。(A)在生理?xiàng)l件下，黑素胞吐被認(rèn)為發(fā)生在黑素細(xì)胞樹突的尖端，這需要黑素體向細(xì)胞周邊的運(yùn)輸。順行長距離轉(zhuǎn)運(yùn)通過微管發(fā)生，并由Rab1-SKIP-驅(qū)動(dòng)蛋白1復(fù)合物介導(dǎo)。另一方面，逆行轉(zhuǎn)運(yùn)由Rab36-黑素調(diào)節(jié)素-RILP-DCTN1和/或Rab44-dynactin-動(dòng)力蛋白調(diào)節(jié)。黑素體的定位是順行轉(zhuǎn)運(yùn)和逆行轉(zhuǎn)運(yùn)之間平衡的結(jié)果。由于逆行轉(zhuǎn)運(yùn)優(yōu)先于順行轉(zhuǎn)運(yùn)，黑素體傾向于在核周區(qū)域積累。黑素體在周邊的定位依賴于由Rab27a-黑素親蛋白-肌球蛋白Va組成的三聚體復(fù)合物。發(fā)現(xiàn)小GTP酶Rab11b和外泌體復(fù)合物亞基Exo70和Sec8調(diào)節(jié)基礎(chǔ)黑素胞吐和轉(zhuǎn)移。此外，Rab3a在分化角質(zhì)細(xì)胞衍生的可溶性因子刺激下增強(qiáng)黑素胞吐和向角質(zhì)細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。尚不清楚是否也使用相同的分子調(diào)節(jié)因子從黑素細(xì)胞分泌載有黑素體的球體（用“？”標(biāo)記）。(B)最近的研究發(fā)現(xiàn)，根據(jù)向角質(zhì)細(xì)胞呈現(xiàn)黑素的方式，即“裸露”的黑素核心或膜結(jié)合的黑素體，角質(zhì)細(xì)胞識(shí)別和內(nèi)化黑素所涉及的分子參與者存在關(guān)鍵差異。黑素核心被證明以PAR-2依賴的方式被角質(zhì)細(xì)胞吞噬，需要Rac1和Cdc42進(jìn)行有效內(nèi)化。識(shí)別黑素核心的吞噬受體的存在和身份仍不清楚（用“？”標(biāo)記）。相比之下，純化的膜結(jié)合黑素體通過巨胞飲作用以不依賴于PAR-2的方式內(nèi)化，需要RhoA和CtBP1/BARS。載有黑素體的球體是否需要與黑素體相同的調(diào)節(jié)因子進(jìn)行內(nèi)化，尚待確定（用“”標(biāo)記）。此外，研究表明，F(xiàn)GFR2b/KGFR和TLR3刺激可增強(qiáng)黑素體和黑素核心的內(nèi)化，但具體機(jī)制尚未明確。不同內(nèi)化途徑的存在是否影響黑素角質(zhì)溶酶體加工尚不清楚（用“！”標(biāo)記）。我們小組的研究表明，回收內(nèi)體蛋白R(shí)ab11b和外泌體錨定復(fù)合物（Exo70和Sec8）的兩個(gè)亞基在黑素胞吐和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮了關(guān)鍵作用，支持了胞吐/吞噬模型（圖3A）。最近，我們發(fā)現(xiàn)與未分化角質(zhì)細(xì)胞衍生的可溶性因子相比，分化棘層/顆粒層角質(zhì)細(xì)胞衍生的可溶性因子能增加黑素細(xì)胞的黑素胞吐。我們還發(fā)現(xiàn)，在分化棘層/顆粒層角質(zhì)細(xì)胞的刺激下，分泌型Rab蛋白R(shí)ab3a能增強(qiáng)黑素胞吐和向角質(zhì)細(xì)胞的轉(zhuǎn)移（圖3A）。因此，這些研究支持了存在一種依賴于Rab11b的組成性黑素轉(zhuǎn)移途徑和一種由角質(zhì)細(xì)胞刺激的依賴于Rab3a的黑素轉(zhuǎn)移途徑。重要的是，我們觀察到Rab3a刺激的黑素胞吐是由角質(zhì)細(xì)胞衍生的可溶性因子觸發(fā)的，而不是由細(xì)胞外囊泡觸發(fā)的。然而，先前的研究報(bào)告稱，角質(zhì)細(xì)胞衍生的細(xì)胞外囊泡能刺激黑素細(xì)胞合成黑素。因此，我們假設(shè)當(dāng)黑素轉(zhuǎn)移需要上調(diào)時(shí)，如紫外線照射后，也稱為兼性色素沉著時(shí)，需要Rab3a刺激的黑素胞吐途徑。此外，發(fā)現(xiàn)Rab11a在Toll樣受體-2（TLR-2）激活時(shí)調(diào)節(jié)黑素胞吐。最后，肌動(dòng)蛋白重塑小GTP酶Ras同源基因家族A（RhoA）被證明是雞胚皮膚中膜出泡和載有黑素體的球體釋放所必需的。黑色素的內(nèi)化更好地理解黑色素合成、黑素體運(yùn)輸和胞吐作用之間的反饋調(diào)節(jié)有助于闡明為什么不同的途徑可以在不同的環(huán)境中運(yùn)作以實(shí)現(xiàn)黑色素的轉(zhuǎn)移。此外，了解黑色素胞吐作用的分子調(diào)節(jié)因子是否可以共同作用或在不同的途徑中起作用將是至關(guān)重要的。最后，未來的研究應(yīng)該探索不同的刺激是否需要不同的蛋白質(zhì)來調(diào)節(jié)黑色素的胞吐，以及不同的分子調(diào)節(jié)是否與人類皮膚中不同的黑色素轉(zhuǎn)移模式和色素沉著水平有關(guān)。高效的皮膚色素沉著和光保護(hù)作用依賴于角質(zhì)細(xì)胞內(nèi)化黑素的能力。然而，關(guān)于角質(zhì)細(xì)胞調(diào)控黑素內(nèi)化的機(jī)制，我們?nèi)匀恢跎?。最近使用小鼠和人類?xì)胞的研究表明，角質(zhì)細(xì)胞內(nèi)化分泌的黑素（黑素核或載有黑素體的小球）可能是皮膚中黑素轉(zhuǎn)移的主要方式?？紤]到黑素體（直徑為0.3-0.5微米）的生理大小，只有巨胞飲作用和吞噬作用才能允許如此大的物質(zhì)被內(nèi)化。盡管角質(zhì)細(xì)胞不是專業(yè)的吞噬細(xì)胞，但它們已被證明可以有效地吞噬乳膠珠和細(xì)菌。此外，刺激角質(zhì)細(xì)胞的吞噬能力會(huì)導(dǎo)致黑素轉(zhuǎn)移的增加，這強(qiáng)烈表明吞噬作用參與了角質(zhì)細(xì)胞對黑素的內(nèi)化過程。巨胞飲作用和吞噬作用都高度依賴于肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架的重塑，這一過程由Rho小GTP酶調(diào)控[58]。因此，我們和其他人的研究表明，黑素內(nèi)化需要?jiǎng)討B(tài)的肌動(dòng)蛋白重塑，并且依賴于RhoGTP酶。有趣的是，黑素核和黑素體需要不同的RhoGTP酶來實(shí)現(xiàn)內(nèi)化：黑素核以Rac1和Cdc42依賴的方式被內(nèi)化，而黑素體的內(nèi)化則遵循RhoA依賴的途徑（圖3B）。這些觀察結(jié)果與之前的一項(xiàng)研究一致，該研究表明，TLR3刺激后富含黑素體的球體的內(nèi)化依賴于RhoA的活性，并且需要Cdc42。此外，我們觀察到，抑制巨胞飲作用會(huì)損害黑素體的內(nèi)化，但不會(huì)影響黑素核的內(nèi)化。綜上所述，這些觀察結(jié)果表明，角質(zhì)細(xì)胞識(shí)別和內(nèi)化黑素涉及不同的機(jī)制，并且黑素核通過吞噬作用內(nèi)化，而黑素體則通過巨胞飲作用內(nèi)化。重要的是，目前沒有證據(jù)表明單個(gè)黑素體會(huì)被轉(zhuǎn)移，盡管這是一個(gè)很好的對照，因?yàn)楹谒睾撕秃谒伢w之間唯一的區(qū)別是黑素體周圍有膜存在。角質(zhì)細(xì)胞通過膜受體特異性識(shí)別黑素核可能是其吞噬黑素核的必要條件。在角質(zhì)細(xì)胞攝取黑素的過程中，最著名的受體是蛋白酶激活受體-2（PAR-2）。在表皮中，PAR-2在顆粒層（stratumgranulosum）中高度表達(dá)，并參與表皮屏障的維持、角質(zhì)細(xì)胞的分化和色素沉著。這種七次跨膜的G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）由絲氨酸蛋白酶（如胰蛋白酶）激活，這些蛋白酶會(huì)切割PAR-2細(xì)胞外N端結(jié)構(gòu)域的特定區(qū)域。因此，會(huì)暴露出一個(gè)新的N端序列（在人類中為SLIGKV[Ser-Leu-Ile-Gly-Lys-Val-NH2]），該序列通過與一個(gè)保守區(qū)域結(jié)合而自動(dòng)激活受體，導(dǎo)致受體構(gòu)象變化和細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)。使用胰蛋白酶或合成SLIGKV激活PAR-2可以在體外增強(qiáng)角質(zhì)細(xì)胞的吞噬作用，而抑制PAR-2的大豆胰蛋白酶抑制劑則會(huì)降低其吞噬作用。在體內(nèi)，合成的絲氨酸蛋白酶抑制劑RWJ-50353可抑制PAR-2的激活，防止紫外線誘導(dǎo)的色素沉著，并以濃度依賴的方式增強(qiáng)色素脫去作用。有趣的是，PAR-2的表達(dá)水平與皮膚光型相關(guān)，即與淺色皮膚相比，深色皮膚在整個(gè)表皮中的表達(dá)水平和活性更高，而在淺色皮膚中，PAR-2的表達(dá)和活性主要集中在較低層。重要的是，在體內(nèi)和體外，PAR-2的刺激都會(huì)增加角質(zhì)細(xì)胞的黑素含量，并且其激活被證明能夠增強(qiáng)角質(zhì)細(xì)胞對黑素、珠子和大腸桿菌K-12的吞噬能力。此外，角質(zhì)細(xì)胞中PAR-2的激活通過RhoGTP酶進(jìn)行信號傳導(dǎo)，RhoGTP酶是吞噬過程中的關(guān)鍵參與者，也是黑素內(nèi)化的必要條件，如上所述。此外，我們的研究小組發(fā)現(xiàn)，黑素核而非黑素體依賴于PAR-2被角質(zhì)細(xì)胞攝取，這支持了黑素核是轉(zhuǎn)移到角質(zhì)細(xì)胞的黑素形式以及胞吐/吞噬模型的觀點(diǎn)（圖3B）。最近的研究還表明，陽離子通道瞬時(shí)受體電位錨蛋白1（TRPA1）是PAR-2調(diào)節(jié)角質(zhì)細(xì)胞吞噬黑素核活性的必要條件。除了PAR-2外，還描述了包括TLR-3和成纖維細(xì)胞生長因子受體2/角質(zhì)細(xì)胞生長因子受體（FGFR-2/KGFR）在內(nèi)的其他受體的刺激也參與了角質(zhì)細(xì)胞對黑素的吞噬作用[50,57,69]（圖3B）。有趣的是，雖然我們的研究小組證明了黑素核能特異性激活PAR-2，但其他研究小組表明，TLR-3可以調(diào)節(jié)角質(zhì)細(xì)胞對黑素核和黑素體的內(nèi)化。因此，這些報(bào)告加強(qiáng)了這樣一種觀點(diǎn)，即黑素以何種形式呈現(xiàn)給角質(zhì)細(xì)胞（即黑素核中的裸露的黑素或膜結(jié)合的黑素體）會(huì)導(dǎo)致不同受體的激活，并可能引發(fā)不同的下游信號通路。值得注意的是，F(xiàn)GFR-2/KGFR的表達(dá)與皮膚顏色呈反比關(guān)系，即在淺色皮膚角質(zhì)細(xì)胞中的表達(dá)更多。如何將這一點(diǎn)與PAR-2的表達(dá)模式相協(xié)調(diào)（在深色皮膚中更高），將是未來研究中一個(gè)有趣的探索方向，以更好地理解不同形式的內(nèi)化黑素（膜結(jié)合的黑素體顆?；蚝谒睾耍ζつw光型的貢獻(xiàn)。最后，紫外線輻射（UVr）在刺激黑素內(nèi)化中的作用也值得一提。PAR-2的表達(dá)和活性，以及FGFR-2/KGFR的活性，都可以通過紫外線輻射暴露而增強(qiáng)，從而增加黑素的轉(zhuǎn)移。此外，最近的一項(xiàng)研究表明，α7煙堿型乙酰膽堿受體（nAChR）會(huì)對紫外線輻射暴露作出反應(yīng)，通過增加角質(zhì)細(xì)胞對黑素體的吞噬作用。盡管人們普遍認(rèn)為吞噬作用是黑素內(nèi)化的途徑，但直到最近才缺乏明確的證據(jù)。由于吞噬作用是一種受體介導(dǎo)的過程，它需要特異性識(shí)別待內(nèi)化的貨物。有證據(jù)表明，黑素核和黑素體需要不同的調(diào)節(jié)因子來實(shí)現(xiàn)其內(nèi)化，這進(jìn)一步支持了黑素細(xì)胞根據(jù)周圍膜的有無以不同方式識(shí)別黑素的觀點(diǎn)。未來研究應(yīng)解決載有黑素體的顆粒是否表現(xiàn)為黑素體的問題。此外，黑素核上存在的用于其特異性識(shí)別的分子決定因素尚不清楚，應(yīng)進(jìn)行調(diào)查，以便確定參與吞噬的受體。重要的是，作為黑素內(nèi)化對照廣泛使用的珠子很可能缺乏特異性識(shí)別黑素所需的分子決定因素。因此，盡管人們努力使用與黑素體大小相似的珠子，但它們可能并不適合作為研究角質(zhì)細(xì)胞黑素內(nèi)化的模型。盡管有大量證據(jù)表明PAR-2和其他受體（如FGFR2/KGFR、TLR-3）在黑素內(nèi)化中起重要作用，但它們在這一過程中的功能很可能是間接的，即提高角質(zhì)細(xì)胞的整體吞噬效率，而不是直接參與黑素的識(shí)別。事實(shí)上，像PAR-2這樣的G蛋白偶聯(lián)受體（GPCRs）被證明能夠識(shí)別微生物分泌的趨化因子，通過重塑肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架來增強(qiáng)吞噬能力。因此，PAR-2對趨化作用是必需的，即引導(dǎo)角質(zhì)細(xì)胞向黑素移動(dòng)并促進(jìn)其吞噬。同樣，盡管Toll樣受體（TLRs）可以識(shí)別不同貨物上的分子模式，但它們并不是吞噬受體，而是協(xié)同作用以啟動(dòng)吞噬。此外，PAR-2在顆粒層中高度表達(dá)，而黑素轉(zhuǎn)移主要發(fā)生在基底層[80-82]，這表明上層角質(zhì)細(xì)胞通過旁分泌作用調(diào)節(jié)黑素的內(nèi)化。這進(jìn)一步意味著PAR-2可能不直接參與黑素的識(shí)別，而是調(diào)節(jié)角質(zhì)細(xì)胞的吞噬活性。因此，黑素核如何被角質(zhì)細(xì)胞識(shí)別以觸發(fā)其通過吞噬作用內(nèi)化尚待解決?？赡艿暮蜻x者包括C型凝集素受體，特別是考慮到最近的一項(xiàng)研究表明，在內(nèi)皮細(xì)胞和髓樣細(xì)胞中表達(dá)的MelLec受體能夠特異性地識(shí)別真菌黑素。有趣的是，角質(zhì)細(xì)胞表達(dá)C型凝集素受體Dectin-1，已知該受體參與傷口再上皮化和角質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的先天免疫反應(yīng)。盡管真菌黑素和哺乳動(dòng)物黑素之間存在差異，但值得測試C型凝集素受體（如Dectin-1）是否參與人類黑素的識(shí)別。值得注意的是，角質(zhì)細(xì)胞表達(dá)Fc-γ受體，這在銀屑病等炎癥性皮膚病的背景下已有描述。據(jù)我們所知，F(xiàn)c-γ受體在角質(zhì)細(xì)胞黑素內(nèi)化中的作用尚未得到研究，但未來研究可能會(huì)很有趣。Fc-γ受體需要調(diào)理蛋白（如抗體）與內(nèi)化顆粒結(jié)合。這提出了一個(gè)問題，即黑素是否也需要調(diào)理蛋白以被角質(zhì)細(xì)胞識(shí)別和內(nèi)化。確定參與黑素內(nèi)化的吞噬受體可以為調(diào)節(jié)這一過程，進(jìn)而調(diào)節(jié)皮膚顏色提供一個(gè)有吸引力的靶點(diǎn)。此外，對參與黑素內(nèi)化的受體及其下游信號通路的特征描述也可以闡明黑素在角質(zhì)細(xì)胞內(nèi)處理和定位的調(diào)控機(jī)制，如下文所述。黑色素加工黑素處理指的是黑素內(nèi)化后在角質(zhì)細(xì)胞內(nèi)發(fā)生的步驟。值得注意的是，盡管角質(zhì)細(xì)胞是黑素的接受細(xì)胞，黑素具有光保護(hù)作用，且黑素處理與皮膚光型有關(guān)，但涉及的機(jī)制仍難以捉摸。事實(shí)上，在淺色皮膚中，黑素主要積聚在表皮基底層角質(zhì)細(xì)胞內(nèi)，而在深色皮膚中，黑素也存在于上層角質(zhì)細(xì)胞內(nèi)（圖1A）。重要的是，已經(jīng)明確的是，黑素在角質(zhì)細(xì)胞內(nèi)的組織方式因光型而異。在淺色皮膚中，黑素以簇狀存在，而在深色皮膚中，黑素主要以單個(gè)顆粒的形式存在，這些顆粒通常更大，盡管在淺色和深色皮膚中，含黑素的細(xì)胞器大小相似（圖1B）。關(guān)于形成簇狀或單個(gè)顆粒的機(jī)制，除了它們?nèi)Q于角質(zhì)細(xì)胞的光型，且與轉(zhuǎn)移的黑素類型（真黑素與褐黑素）無關(guān)外，基本上尚不清楚。黑素細(xì)胞和角質(zhì)細(xì)胞中的黑素代謝被認(rèn)為受自噬控制。在角質(zhì)細(xì)胞中，自噬/溶酶體活性與皮膚顏色呈負(fù)相關(guān)，即淺色皮膚來源的角質(zhì)細(xì)胞高于深色皮膚來源的角質(zhì)細(xì)胞，且這種關(guān)系與角質(zhì)細(xì)胞的分化狀態(tài)無關(guān)（圖4B）。此外，在（二維或三維培養(yǎng)和皮膚外植體）不同實(shí)驗(yàn)條件下，藥物或基因調(diào)控自噬已被證明可改變角質(zhì)細(xì)胞中的黑素含量（見表1）。實(shí)際上，自噬的誘導(dǎo)被發(fā)現(xiàn)會(huì)導(dǎo)致角質(zhì)細(xì)胞內(nèi)黑素水平的降低，而自噬抑制劑則會(huì)導(dǎo)致這些水平的增加。這分別歸因于黑素的降解與持續(xù)存在。值得注意的是，表皮中自噬活性隨年齡增長而下降，導(dǎo)致黑素積累，特別是在角質(zhì)細(xì)胞內(nèi)，形成色素沉著過度的病變，如老年性雀斑所見。有趣的是，有研究表明，在老化皮膚中誘導(dǎo)自噬可以恢復(fù)色素沉著，這進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了自噬在黑素代謝中的重要性。表1.分別增加或減少角質(zhì)形成細(xì)胞自噬并導(dǎo)致黑色素含量減少或增加的化合物列表盡管有這些觀察結(jié)果，但在角質(zhì)細(xì)胞內(nèi)，黑素并不存在于雙膜細(xì)胞器（即自噬體）中，且含黑素的細(xì)胞器缺乏經(jīng)典的自噬體蛋白LC3。實(shí)際上，黑素存在于角質(zhì)細(xì)胞內(nèi)的單膜細(xì)胞器中，這支持了胞吐/吞噬作用或黑素細(xì)胞和角質(zhì)細(xì)胞膜轉(zhuǎn)移模型的融合（圖4A）。盡管缺乏明確的證據(jù)，但有人提出，在細(xì)胞吞噬和脫落小體模型中，角質(zhì)細(xì)胞內(nèi)的處理過程中，圍繞黑素的膜會(huì)被降解。例如，有人提出，在黑素體內(nèi)化過程中，黑素體膜蛋白TYRP1會(huì)被迅速去除，可能是通過降解的方式，但所涉及的機(jī)制尚未研究。這導(dǎo)致在角質(zhì)細(xì)胞內(nèi)形成含有單膜黑素的細(xì)胞器。對這些細(xì)胞器形成過程中涉及的分子過程的特征描述對于更好地理解角質(zhì)細(xì)胞中色素的命運(yùn)至關(guān)重要，而這個(gè)問題直到最近才開始得到解決。Gra?aRaposo的研究小組表明，無論皮膚光型如何，溶酶體相關(guān)膜蛋白1（LAMP1）和四次跨膜蛋白細(xì)胞表面抗原63（CD63）——晚期內(nèi)體（LEs）/溶酶體的標(biāo)志物——均存在于單個(gè)和聚集的黑素核的膜上（圖4A）。此外，我們還發(fā)現(xiàn)，在小鼠角質(zhì)細(xì)胞中，含黑素的細(xì)胞器對早期內(nèi)吞標(biāo)記物早期內(nèi)體抗原1（EEA1）和Rab5以及LAMP2和CD63均呈陽性（圖4A）。值得注意的是，這些實(shí)驗(yàn)是在固定的時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行的，因此沒有評估這些細(xì)胞器的成熟和動(dòng)態(tài)變化。因此，發(fā)現(xiàn)包括晚期內(nèi)體/溶酶體Rab7b在內(nèi)的幾種Rab小分子GTP酶定位于小鼠角質(zhì)細(xì)胞內(nèi)含有黑素的細(xì)胞器。圖4.角質(zhì)細(xì)胞內(nèi)的黑素處理。（A）最近的研究提出，角質(zhì)細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)移的黑素被早期和晚期內(nèi)吞標(biāo)記物所包圍。尚不清楚這種細(xì)胞器是否會(huì)進(jìn)一步成熟，但我們最近的觀察表明，黑素被儲(chǔ)存在一種我們命名為黑素角質(zhì)溶酶體（MKS）的專門細(xì)胞器中，該細(xì)胞器具有酸性較弱的腔和非降解特性。盡管早期內(nèi)吞、晚期內(nèi)吞和自噬囊泡可能參與，但其他細(xì)胞器對MKS生物發(fā)生的貢獻(xiàn)尚不完全清楚。此外，受體信號（如PAR-2、KGFR/FGFR2和TLR3或吞噬受體）對MKS轉(zhuǎn)運(yùn)和生物發(fā)生的相關(guān)性尚不清楚。（B）據(jù)報(bào)道，自噬可調(diào)節(jié)角質(zhì)細(xì)胞內(nèi)的黑素降解，但機(jī)制尚不清楚。此外，與深色皮膚相比，淺色皮膚的自噬和溶酶體活性更高。然而，尚不完全清楚來自不同光型的MKS在允許黑素持久性或降解方面的能力（用箭頭標(biāo)記——箭頭越多表示降解能力和酸度越低）是否不同，也不清楚自噬/溶酶體活性（用“？”標(biāo)記）對此的貢獻(xiàn)。EEs—早期內(nèi)體；LEs—晚期內(nèi)體；MVBs—多泡體；AVs—自噬囊泡；Lys—溶酶體。此外，我們和Gra?aRaposo的研究小組都表明，黑素在酸性適中的細(xì)胞器（表現(xiàn)出低水平的Lysotracker和DAMP[3-(2,4-二硝基苯胺基)-30-氨基-N-甲基二丙胺]積累）中積累，這些細(xì)胞器的降解能力較低，盡管角質(zhì)細(xì)胞內(nèi)富含這些類型的細(xì)胞器，但染料猝滅牛血清白蛋白（DQ-BSA）的熒光水平較低（圖4A）。事實(shí)上，我們報(bào)告說，在培養(yǎng)的小鼠角質(zhì)細(xì)胞中，黑素存活時(shí)間較長，并且可以長期存在，這表明含黑素的細(xì)胞器是角質(zhì)細(xì)胞內(nèi)專門用于長期儲(chǔ)存黑素的。我們將這些角質(zhì)細(xì)胞內(nèi)的含黑素細(xì)胞器命名為黑素角質(zhì)溶酶體（MKS），以區(qū)別于黑素細(xì)胞中的黑素體。MKS可能是獨(dú)特的黑素儲(chǔ)存細(xì)胞器，它們表現(xiàn)出低酸度和低降解能力，但保留了晚期內(nèi)體/溶酶體的特性，包括膜標(biāo)記物L(fēng)AMP1/2和CD63（圖4A）。鑒于CD63經(jīng)常與特殊細(xì)胞類型中的溶酶體相關(guān)細(xì)胞器（LROs）相關(guān)聯(lián)，并且與溶酶體相比，LROs也表現(xiàn)出適中的管腔酸度和降解能力，因此有人提出MKS可能是一種新型的LRO。盡管這是一個(gè)有趣的假設(shè)，它賦予了MKS作為功能性細(xì)胞器的額外重要性，但MKS始于吞噬體，因此它們并非內(nèi)體衍生，也不確定是否從高爾基體接收貨物。此外，沒有證據(jù)表明MKS能進(jìn)行調(diào)節(jié)性胞吐，這是LRO最顯著的區(qū)別特征。另一種可能性是，MKS是溶酶體衍生的細(xì)胞器，或者代表了一種已經(jīng)失去降解能力的功能失調(diào)的溶酶體。事實(shí)上，這可以解釋黑素在角質(zhì)細(xì)胞內(nèi)的持久性。然而，不能排除黑素具有抗降解性（見下文）。因此，未來的研究應(yīng)以動(dòng)態(tài)的方式描述MKS的形成，即考慮其時(shí)空成熟和與其他細(xì)胞器的相互作用，以及它們?nèi)绾问购谒乇３殖志眯?。這將有助于理解這些專門用于黑素儲(chǔ)存的細(xì)胞器的生物發(fā)生和生命周期。值得注意的是，在使用FontanaMasson染色法時(shí)，可以在角膜層中檢測到黑素（“黑素塵埃”），但這在電子顯微鏡（EM）下幾乎找不到，因此將其歸因于這種染色的偽影[27,82,92,115,116]。這再次提出了一個(gè)問題，即在角質(zhì)細(xì)胞分化過程中黑素是否可以被降解，以及是否有合適的工具來準(zhǔn)確地進(jìn)行這種分析。最近，基底層中的黑素積累被歸因于角質(zhì)細(xì)胞的不對稱分裂，其中基底層角質(zhì)細(xì)胞保留了色素。重要的是，同一項(xiàng)研究還表明，在應(yīng)激條件下（如皮膚再生），優(yōu)先進(jìn)行對稱分裂，導(dǎo)致子細(xì)胞和祖細(xì)胞角質(zhì)細(xì)胞之間的黑素分布更廣。因此，如果基底層中的黑素濃度是由于缺乏降解、細(xì)胞不對稱分裂或兩者兼而有之，則應(yīng)對此進(jìn)行評估。還應(yīng)注意的是，黑素的處理研究使用了不同的模型，包括人類皮膚移植物、人類原代角質(zhì)細(xì)胞和鼠/人類角質(zhì)細(xì)胞系。因此，盡管已經(jīng)做出了相關(guān)觀察，但迫切需要開發(fā)新的策略，以在更具生理相關(guān)性的模型中研究黑素處理的動(dòng)態(tài)過程。此外，只有結(jié)合不同的方法，才能對角質(zhì)細(xì)胞內(nèi)黑素的命運(yùn)進(jìn)行可靠的分析。黑色素的極化黑素的處理以其在細(xì)胞核上方極化形成核上帽或“遮陽傘”而結(jié)束，這些結(jié)構(gòu)保護(hù)角質(zhì)細(xì)胞核內(nèi)的遺傳物質(zhì)免受紫外線（UV）暴露引起的遺傳毒性影響（圖5）。事實(shí)上，先前的研究表明，與沒有核上黑素帽的細(xì)胞相比，具有核上黑素帽的細(xì)胞中環(huán)丁烷嘧啶二聚體（CPD）和（6-4）光產(chǎn)物（6-4PP）的形成顯著減少。盡管核上黑素帽在保護(hù)皮膚免受紫外線傷害方面的重要性已經(jīng)得到明確證實(shí)，但皮膚中黑素極化的機(jī)制仍有待揭示。有人提出，核上黑素帽的形成可能是由紫外線刺激引起的。事實(shí)上，最近有報(bào)道稱，UVA輻射通過G蛋白偶聯(lián)受體視蛋白3誘導(dǎo)黑素極化。然而，我們的研究結(jié)果表明，在未暴露于紫外線的情況下，重建的人類表皮中也能形成核上黑素帽。因此，未來的研究應(yīng)確定是什么驅(qū)動(dòng)了黑素的極化和核上帽的形成。有趣的是，我們有初步的未發(fā)表數(shù)據(jù)表明，角質(zhì)細(xì)胞的分層，包括增殖、分化和遷移，可以導(dǎo)致黑素在核上帽中的組織，類似于遷移細(xì)胞前沿的細(xì)胞器極化。關(guān)于參與黑素極化的分子機(jī)制，先前的研究表明，在培養(yǎng)的人類角質(zhì)細(xì)胞和人類皮膚移植物中，細(xì)胞質(zhì)動(dòng)力蛋白的中間鏈與黑素共定位。同一項(xiàng)研究還報(bào)告說，用針對細(xì)胞質(zhì)動(dòng)力蛋白重鏈的反義DNA處理會(huì)導(dǎo)致人類角質(zhì)細(xì)胞中核周黑素的顯著分散。隨后的研究表明，動(dòng)力蛋白p150Glued亞基的沉默會(huì)損害人類角質(zhì)細(xì)胞中微球體的核周聚集，這表明黑素的極化依賴于細(xì)胞質(zhì)動(dòng)力蛋白-動(dòng)力蛋白復(fù)合體（圖5）。這些結(jié)果得到了最近研究的進(jìn)一步證實(shí)，這些研究報(bào)告指出，在破壞肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架和微管網(wǎng)絡(luò)后，黑素的極化會(huì)受到顯著影響。同一項(xiàng)研究還報(bào)告了黑素、中心體和核衛(wèi)星在分層角質(zhì)細(xì)胞頂區(qū)的共定位，這表明中心體相關(guān)蛋白可能在調(diào)節(jié)黑素極化中發(fā)揮作用。因此，關(guān)于角質(zhì)細(xì)胞內(nèi)黑素極化所涉及的分子機(jī)制，我們?nèi)匀恢跎?。特別是，如何調(diào)節(jié)逆行動(dòng)力蛋白/動(dòng)力蛋白依賴性運(yùn)輸，以及LEs/溶酶體所使用的相同機(jī)制是否也被MKSs所利用，這些問題仍有待確定。鑒于Rab7b與MKSs的關(guān)聯(lián)以及Rab7在LEs/溶酶體逆行運(yùn)輸中的作用，應(yīng)確認(rèn)Rab7是否也參與黑素的極化。圖5.角質(zhì)細(xì)胞內(nèi)黑素的轉(zhuǎn)運(yùn)和定位。黑素在角質(zhì)細(xì)胞核上區(qū)域的積累對于其在皮膚中的光保護(hù)作用至關(guān)重要。盡管這一過程非常重要，但其涉及的分子機(jī)制仍知之甚少。已知黑素是通過動(dòng)力蛋白-動(dòng)力蛋白復(fù)合體介導(dǎo)的過程，沿著微管逆行轉(zhuǎn)運(yùn)的。目前尚不清楚這一過程中是否有銜接蛋白（或多種銜接蛋白，以“？”標(biāo)記）參與，以及轉(zhuǎn)運(yùn)過程是如何被調(diào)控的。結(jié)論與展望與黑素合成、黑素體發(fā)生、成熟和轉(zhuǎn)運(yùn)的機(jī)制相比，黑素胞吐、轉(zhuǎn)移和處理的機(jī)制了解得要少得多。事實(shí)上，該領(lǐng)域爭論最多的主題之一仍然是黑素細(xì)胞與角質(zhì)細(xì)胞之間的黑素轉(zhuǎn)移。迄今為止，這一問題主要在培養(yǎng)的原代細(xì)胞和細(xì)胞系中進(jìn)行了研究，包括來自黑素瘤和各種動(dòng)物模型的細(xì)胞。然而，這些細(xì)胞在研究色素沉著方面存在明顯的局限性，因?yàn)樗鼈儫o法完全再現(xiàn)人類皮膚結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性和體內(nèi)發(fā)生的相互作用。此外，由于它們的轉(zhuǎn)化，這些細(xì)胞所涉及的機(jī)制可能會(huì)發(fā)生變化。組織外植體也被用于研究，盡管它們能夠再現(xiàn)皮膚色素沉著的生理過程，但在培養(yǎng)過程中也會(huì)發(fā)生變化。重建的色素沉著皮膚/表皮以及最近出現(xiàn)的皮膚芯片模型的出現(xiàn)，為操縱黑素細(xì)胞和/或角質(zhì)細(xì)胞以及在接近生理環(huán)境的情況下了解皮膚色素沉著的機(jī)制提供了可能。因此，應(yīng)進(jìn)一步探索這些模型，以確定在構(gòu)成性和兼性色素沉著以及病理?xiàng)l件下是否會(huì)發(fā)生不同的黑素轉(zhuǎn)移模式。關(guān)于黑素細(xì)胞中的黑素胞吐，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)多種分子可調(diào)控這一過程。然而，我們才剛剛開始揭示基礎(chǔ)途徑和刺激途徑所涉及的分子機(jī)制。因此，未來的研究應(yīng)探討能夠觸發(fā)刺激黑素釋放的受體、信號和分子。此外，這些信號通路和分子調(diào)節(jié)器在生理?xiàng)l件（基礎(chǔ)或兼性色素沉著）或病理?xiàng)l件（色素障礙）下是否相同，仍有待確定。毫無疑問，更好地理解由可溶性因子、細(xì)胞外囊泡和細(xì)胞間接觸介導(dǎo)的黑素細(xì)胞-角質(zhì)細(xì)胞相互作用，將是解開這一謎團(tuán)的關(guān)鍵。事實(shí)上，在人類皮膚外植體中，黑素小體被發(fā)現(xiàn)非常接近黑素細(xì)胞和角質(zhì)細(xì)胞的膜，這表明這兩種細(xì)胞類型之間存在緊密的聯(lián)系，盡管沒有膜融合。這種結(jié)構(gòu)類似于眾所周知的免疫突觸和神經(jīng)突觸，表明存在一種色素突觸，通過該突觸，角質(zhì)細(xì)胞和黑素細(xì)胞可以相互通信，以控制表皮中黑素的產(chǎn)生和轉(zhuǎn)移。需要更多的研究來表征這種假定的色素突觸?，F(xiàn)在有證據(jù)表明，黑素小體通過吞噬作用被角質(zhì)細(xì)胞內(nèi)化，但吞噬受體尚不清楚。因此，確定黑素小體中存在的分子決定因素和專門識(shí)別它們的受體對于在分子水平上闡明轉(zhuǎn)移途徑至關(guān)重要。另一個(gè)有待解決的基本問題是，內(nèi)化途徑和下游信號通路是否會(huì)影響黑素在角質(zhì)細(xì)胞內(nèi)的處理命運(yùn)。關(guān)于來自不同光型的角質(zhì)細(xì)胞內(nèi)黑素組織差異的機(jī)制也是一個(gè)尚未解決的有趣問題。與此同時(shí)，了解作為獨(dú)特黑素儲(chǔ)存細(xì)胞器的黑素小體如何形成以及對其進(jìn)行進(jìn)一步表征，對于揭示角質(zhì)細(xì)胞內(nèi)精細(xì)調(diào)節(jié)黑素持久性的機(jī)制至關(guān)重要。此外，這還可以為細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞器如何適應(yīng)特定功能提供新的見解。盡管有幾項(xiàng)研究表明調(diào)節(jié)這一途徑會(huì)改變角質(zhì)細(xì)胞中的黑素含量，但尚未解決的問題還包括自噬如何調(diào)節(jié)角質(zhì)細(xì)胞內(nèi)黑素轉(zhuǎn)運(yùn)的機(jī)制。重要的是，必須確定黑素是否可以完全降解，以及周轉(zhuǎn)是否涉及黑素組織的改變，即深色光型中的單個(gè)黑素顆?；驕\色光型中更典型的黑素簇。這些研究將對不同光型中黑素在表皮中的分散特性以及諸如炎癥后色素沉著和老年性雀斑等條件下黑素在角質(zhì)細(xì)胞內(nèi)的積聚產(chǎn)生重大影響。最后，應(yīng)確定是什么信號使黑素在核上帽中極化，以及這些信號如何在角質(zhì)細(xì)胞的整個(gè)生命周期中得以維持。對這些問題的回答將揭示皮膚色素沉著所必需但迄今仍難以捉摸的基本機(jī)制，并為治療色素障礙以及出于美容目的而調(diào)節(jié)皮膚色素沉著提供新的靶點(diǎn)。

皮膚干燥、刺痛、老化、濕疹、日光性皮炎、敏感，甚至痤瘡都是因?yàn)槠つw屏障受損了！種樹如果沒有好的土壤環(huán)境和陽光，從外部施肥再多又怎么會(huì)吸收？皮膚屏障廣義包括物理屏障、色素屏障、神經(jīng)屏障、免疫屏障。皮膚屏障狹義主要指物理性屏障，我們平時(shí)說的皮膚屏障都是物理屏障。物理性屏障由皮脂膜、角質(zhì)層角蛋白、脂質(zhì)組成，用于抵御外界有害、刺激物、日光進(jìn)入,同時(shí)具有保濕及調(diào)節(jié)抗炎作用。注：“磚墻學(xué)說”是由UCSF的Peter教授于1983年提出。皮脂膜由皮脂腺分泌的“油脂”（主要為角鯊烯）和汗腺分泌的“水”，以及表皮分泌的“天然保濕因子”三者組成。皮膚屏障受損的癥狀皮膚耐受性差：皮膚屏障受損最直接的影響就是會(huì)導(dǎo)致皮膚耐受性下降，對各種化學(xué)因素和物理因素表現(xiàn)出不耐受，一到換季風(fēng)吹日曬、環(huán)境溫度過冷過熱，甚至日?？谡值哪Σ粒娌科つw都會(huì)很敏感的感應(yīng)到，發(fā)紅、刺痛、過敏隨之而來。皮膚缺水脫皮：正常皮膚含水量為10%~20%，當(dāng)皮膚含水量下降到10%以下，皮膚屏障就會(huì)受到損傷。外界刺激物能夠輕易穿透角質(zhì)層。皮膚屏障受損導(dǎo)致皮膚保濕功能下降，即便大量補(bǔ)水也會(huì)很容易流失，最終引發(fā)皮膚干裂脫屑、外油內(nèi)干。閉口粉刺爆痘：皮膚屏障受損，不僅僅表現(xiàn)為顏面部干燥脫屑缺水的癥狀，還會(huì)使皮膚油脂分泌更加旺盛。時(shí)間久了毛孔堵塞，產(chǎn)生我們深惡痛絕的閉口粉刺和痘痘。各種皮膚炎癥：皮膚屏障受損以后，使用以前沒有問題的化妝品時(shí)可能會(huì)突然感覺到皮膚刺痛，甚至起皮疹，小心，這可能是皮膚屏障受損所引起各種皮炎疾病的危險(xiǎn)信號。皮膚屏障受損七大原因過度清潔：過度清潔會(huì)使皮脂膜被完全洗去，角蛋白變性脫落，細(xì)胞間脂質(zhì)流失。有的人長期使用堿性的皂基洗面奶，自認(rèn)為去油效果好，但其實(shí)，我們皮膚是呈弱酸性的，長期使用會(huì)破壞皮膚的PH值平衡。過度敷面膜：敷面膜的最佳周期是一周兩到三次，每次不超過二十分鐘。有些朋友為了“保濕補(bǔ)水”頻繁使用面膜，角質(zhì)細(xì)胞總是浸泡在水里，角質(zhì)過度水合變得脆弱，相當(dāng)于徹底破壞了你皮膚的“磚墻結(jié)構(gòu)”。過度用酸：不要過度使用含有高濃度的煥膚成分如果酸、水楊酸等的產(chǎn)品，這些產(chǎn)品同樣會(huì)加速角質(zhì)層的脫落，直至皮膚屏障結(jié)構(gòu)失去完整性。過度去角質(zhì)：磨砂膏、潔面儀，這些機(jī)械摩擦很容易對肌膚造成損傷！正常皮膚角質(zhì)層可以自身代謝，是沒有必要特意專門去除的。適當(dāng)?shù)氖褂媚ド邦惍a(chǎn)品對皮膚有一定的好處，但是頻繁去角質(zhì)的結(jié)果可能會(huì)適得其反哦。缺水：肌膚長期處于缺水狀態(tài)，細(xì)胞代謝會(huì)受到影響，皮脂膜和角質(zhì)層揮發(fā)的水分長期得不到補(bǔ)充，久而久之導(dǎo)致皮膚屏障受損。紫外線：紫外線一直都是皮膚的最大殺手之一。紫外線會(huì)穿透你的真皮層，不僅會(huì)導(dǎo)致皮膚變黑，還會(huì)導(dǎo)致脂質(zhì)和膠原蛋白受損。皮膚會(huì)被曬出紅斑，甚至常常伴有褪皮和灼痛。長此以往，也會(huì)損傷皮膚屏障功能。濫用激素成分化妝品/藥品：間斷或長時(shí)間的濫用激素藥膏或含有激素的的化妝品，會(huì)影響新生皮膚細(xì)胞代謝，損失皮膚屏障，皮膚從而出現(xiàn)發(fā)紅、發(fā)癢、干燥、脫屑、痤瘡、刺痛等情況。嚴(yán)重時(shí)，還會(huì)形成激素依賴性皮炎。屏障修復(fù)三部曲首先立刻停用美白、抗老化等功效型的產(chǎn)品，精簡護(hù)膚是修復(fù)皮膚屏障的有效措施。其次是屏障修復(fù)四部曲：1-抗敏抗炎：屏障受損一般都伴有炎癥，緩解炎癥后才能繼續(xù)開始修復(fù)。學(xué)會(huì)給皮膚做減法，學(xué)會(huì)斷舍離，不是各種產(chǎn)品堆疊在臉上就會(huì)有奇效，護(hù)膚步驟真的不用太過復(fù)雜。2-修復(fù)角質(zhì)層：細(xì)胞間脂質(zhì)是由神經(jīng)酰胺，膽固醇和脂肪酸組成的，選用含有“神經(jīng)酰胺，膽固醇”成分的護(hù)膚品，可以補(bǔ)充皮膚表面的皮脂膜和角質(zhì)細(xì)胞之間的“水泥”，從而加固皮膚表層的“磚墻結(jié)構(gòu)”。幫助修復(fù)皮膚屏障功能。3-保濕：只要水分保持充足，皮膚屏障功能受損的問題就可以逐步緩解。溫和清潔：洗臉的次數(shù)為早晚各一次，不要過度清潔皮膚。洗臉要用溫水，不要用太熱或者太冷的水洗臉，其次一定要選呈弱酸性的氨基酸表活類潔面產(chǎn)品潔凈毛孔的同時(shí)，滋潤不緊繃。既貼心照顧到敏感肌“鬧情緒”的泛紅爆痘，又能利索地把臟東西帶走，可以說氨基酸洗面奶是換季過敏、起皮爆痘期間的“救命恩人”了。4-嚴(yán)格防曬：皮膚屏障受損時(shí)更容易被曬傷，出門一定要做好物理/化學(xué)防曬。當(dāng)然，生活習(xí)慣的調(diào)整也很重要，避免熬夜，飲食清淡，營養(yǎng)均衡，忌辛辣刺激、油膩、甜食。屏障受損的治療（1）外用藥物治療：一般來說短期的急性敏感性肌膚可以自愈。但嚴(yán)重時(shí)也需要輔助：皮膚表皮完整時(shí)，修復(fù)屏障可采取冰敷、水凝膠冷敷貼、外用燙傷膏、含有表皮修復(fù)因子的噴霧、膠原修復(fù)貼、修復(fù)面膜、功效性護(hù)膚品等；皮膚完整性出現(xiàn)受損，可使用含表皮生長因子(EGF)藥物等促進(jìn)表皮愈合，必要時(shí)外用抗生素軟膏等抗感染。也可以用維生素E，光保護(hù)、保濕、抗氧化、抗炎特性，幫助修復(fù)破損的皮膚屏障。?(2)光電治療:利用強(qiáng)光的熱和穿透作用促進(jìn)新陳代謝、加快血液循環(huán)，對表皮細(xì)胞的光調(diào)作用促進(jìn)皮膚屏障功能修復(fù)，尤其是低能量的強(qiáng)脈沖光可有效改善敏感性皮膚的灼熱、瘙癢、疼痛、緊繃感。(1)調(diào)Q激光:大光斑、低能量Q開關(guān)Nd∶YAG1064nm激光或者其點(diǎn)陣模式的組織穿透力強(qiáng)，可透過表皮層分解色素顆粒，但不會(huì)損傷正常皮膚組織，其光調(diào)作用利于皮膚屏障功能修復(fù)。(2)射頻：射頻治療能增強(qiáng)皮膚保濕能力,起到修復(fù)皮膚屏障的作用，改善患者干燥、瘙癢以及陣發(fā)性潮紅等臨床癥狀。(3)弱激光：包括紅光、藍(lán)光、黃光、半導(dǎo)體激光。紅光不僅可以殺菌消炎、減少炎癥、促進(jìn)膠原形成;同時(shí)能降低TEWL值、增加角質(zhì)層水合度、抑制黑素形成、促進(jìn)皮脂合成、刺激細(xì)胞增殖和生長因子分泌，進(jìn)而改善皮膚瘙癢、刺痛等癥狀，從而加快皮膚屏障的修復(fù)。黃光可促進(jìn)細(xì)胞新陳代謝，減少皮膚黑素形成和提高皮膚修復(fù)能力，降低末梢神經(jīng)纖維興奮性，恢復(fù)受損的皮膚屏障，從而達(dá)到舒緩鎮(zhèn)靜、降低皮膚敏感性的功效。（3）化學(xué)剝脫化學(xué)換膚是一種局部表皮重建術(shù)，通過將化學(xué)性去角質(zhì)劑應(yīng)用于皮膚，以產(chǎn)生不同深度的皮膚損傷，隨后表皮、真皮或二者再生。目前常用的化學(xué)換膚劑包括水楊酸和果酸，但需要額外注意，化學(xué)剝脫治療中若操作手法不恰當(dāng)、過快升高治療濃度及患者皮損處于急性炎癥期等因素，可能加重皮膚屏障受損，需警惕避免上述情況出現(xiàn)。