乙肝疫苗

對(duì)于沒接種過乙肝疫苗人，可能還會(huì)擔(dān)心會(huì)不會(huì)感染上乙肝；其實(shí)，即使未打過乙肝疫苗，絕大多數(shù)成年人感染乙肝后也不會(huì)成為慢性乙肝病毒攜帶者。感染乙肝病毒的后果與感染時(shí)的年齡密切相關(guān)，圍生期感染90%會(huì)成為慢性乙肝病毒感染者。1-5歲時(shí)感染20%-50%會(huì)慢性化，而成年后感染超過95%的人會(huì)自愈，并不會(huì)慢性化。成年人感染的過程多是隱性的，沒有什么癥狀，只是檢測乙肝五項(xiàng)的時(shí)候發(fā)現(xiàn)乙肝表面抗體或者乙肝核心抗體陽性，提示了既往感染過乙肝病毒，并且已經(jīng)自愈。所以，普通人不必過于擔(dān)心，如果家中有人患有乙肝，給所有其他家庭成員打乙肝疫苗就是對(duì)他們最好的保護(hù)。

部分人在接種了三針乙肝疫苗后，并沒能產(chǎn)生足夠的乙肝表面抗體（乙肝表面抗體滴度<10mIU/ml），這其中的原因可能有多個(gè)：年齡越大應(yīng)答率越低。肥胖、吸煙和男性的應(yīng)答率略低。肝硬化、慢性腎衰竭、器官移植受者、乳糜瀉兒童及免疫抑制患者的應(yīng)答率顯著降低，比如，慢性腎臟病長期血液透析的患者對(duì)標(biāo)準(zhǔn)劑量的疫苗應(yīng)答率為50%-60%。遺傳和基因的原因?qū)е碌臒o應(yīng)答。技術(shù)失誤導(dǎo)致的無應(yīng)答，比如臀部肌肉注射或疫苗運(yùn)輸或者儲(chǔ)存條件不當(dāng)?shù)取o論是什么原因引起的無應(yīng)答，只要打了乙肝疫苗后乙肝表面抗體滴度<10mIU/ml，都推薦再次接種乙肝疫苗，打完三針乙肝疫苗后2-3個(gè)月再檢查。如果額外接種三針乙肝疫苗后依然無法產(chǎn)生應(yīng)答，則不再推薦進(jìn)一步接種疫苗，這部分人如果暴露于乙肝患者的血液或體液，建議應(yīng)用乙肝免疫球蛋白。

針對(duì)乙肝的免疫記憶主要依賴于身體健全的免疫功能，而如果是存在免疫功能缺陷的人群，在和乙肝患者共同生活或可能反復(fù)接觸到乙肝病毒時(shí)，則需要接種加強(qiáng)疫苗。比如公認(rèn)腎功能衰竭需要血液透析的患者，應(yīng)每年檢測乙肝表面抗體滴度，如果乙肝表面抗體水平降至10mIU/mL以下，則需要加強(qiáng)接種。同樣，其他免疫功能缺陷的人群，比如艾滋病患者、造血干細(xì)胞移植受者或接受化療的人等，如果有反復(fù)乙肝病毒暴露的風(fēng)險(xiǎn)，也應(yīng)每年監(jiān)測乙肝表面抗體水平，下降至10mIU/mL以下時(shí)是需要接種加強(qiáng)疫苗的。

接種完乙肝疫苗，在產(chǎn)生了足夠的乙肝表面抗體后，乙肝表面抗體的滴度會(huì)隨著時(shí)間的推移逐漸降低，甚至轉(zhuǎn)為陰性。但是，我們身體的特異性免疫包括體液免疫和細(xì)胞免疫，打了乙肝疫苗后，除了會(huì)產(chǎn)生乙肝表面抗體（體液免疫），還會(huì)產(chǎn)生針對(duì)乙肝的免疫記憶細(xì)胞（細(xì)胞免疫）。隨著時(shí)間的推移，即使乙肝表面抗體逐漸減弱（乙肝表面抗體滴度下降到＜10mIU/ml）或者消失（陰性），針對(duì)乙肝的細(xì)胞免疫功能大多數(shù)依然存在。如果有病毒攻擊身體，絕大多數(shù)人依然擁有對(duì)乙肝的抵抗力，通過激活免疫記憶細(xì)胞，迅速引發(fā)回憶應(yīng)答，保護(hù)我們不得乙肝。根據(jù)新近的研究，接種乙肝疫苗后的保護(hù)效應(yīng)可持續(xù)長達(dá)30年。因此，只要曾經(jīng)產(chǎn)生過足夠的乙肝表面抗體，普通人群是不需要常規(guī)接種加強(qiáng)疫苗的。

常規(guī)的乙肝疫苗需要接種三針，接種程序是0-1-6月，比如3月1日接種第一針乙肝疫苗，4月1日接種第二針疫苗，9月1日接種第三針疫苗。一般在第三針疫苗接種完成后1～2月檢測乙肝表面抗體滴度，當(dāng)乙肝表面抗體滴度≥10mIU/ml則表示產(chǎn)生了足夠的免疫應(yīng)答?。?健康的兒童和青年人接種三針乙肝疫苗后95%可以產(chǎn)生足夠的乙肝表面抗體，但隨著年齡的增長，應(yīng)答率會(huì)逐漸下降，30～39歲時(shí)有86%的應(yīng)答率，50～59歲時(shí)只有47%的人可以產(chǎn)生≥10mIU/ml的乙肝表面抗體。

8月24日，《中國慢性乙型肝炎防治指南》(2019年版)（以下簡稱《指南》）于“第十九次全國病毒性肝炎及肝病學(xué)術(shù)會(huì)議暨2019年中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)年會(huì)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)年會(huì)”期間發(fā)布（非終稿）?！吨改稀穲?zhí)筆人之一、中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)主任委員、北京大學(xué)第一醫(yī)院王貴強(qiáng)教授對(duì)最新版《指南》進(jìn)行了解讀。相關(guān)內(nèi)容如下。該版《指南》由中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)和中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)共同制定，在《慢性乙型肝炎防治指南》（2015年版）基礎(chǔ)上進(jìn)行了更新和修訂，共提出27條推薦意見。推薦意見1：新生兒乙肝疫苗預(yù)防（1）對(duì)HBsAg陰性母親的新生兒，應(yīng)在出生后12h內(nèi)盡早接種10μg重組酵母乙肝疫苗，在1和6個(gè)月齡時(shí)分別接種第2和第3針乙肝疫苗（A1）。（2）對(duì)HBsAg陽性母親的新生兒，應(yīng)在出生后12h內(nèi)盡早接種10μg重組酵母乙肝疫苗，同時(shí)在不同部位注射100 IU乙肝免疫球蛋白（HBIG），在1和6個(gè)月齡時(shí)分別接種第2和第3針乙肝疫苗。建議對(duì)HBsAg陽性母親所生兒童，于接種第3針乙肝疫苗后1-2個(gè)月進(jìn)行HBsAg和抗-HBs檢測。若HBsAg陰性、抗-HBs＜10mIU/mL，可按0、1、6月免疫程序再接種3針乙肝疫苗（A1）。（3）HBsAg不詳母親所生早產(chǎn)兒、低體重兒也應(yīng)在出生后12h內(nèi)盡早接種第1針乙肝疫苗和HBIG。早產(chǎn)兒或低體重兒滿1月齡后，再按0、1、6月程序完成3針乙肝疫苗免疫（A1）。（4）新生兒在出生12h內(nèi)接種了乙肝疫苗和HBIG后，可接受HBsAg陽性母親的哺乳（B1）。推薦意見2：·對(duì)于未接種或未完成全程乙肝疫苗的兒童，應(yīng)及時(shí)進(jìn)行補(bǔ)種。·第1針與第2針間隔應(yīng)≥28天，第2劑與第3劑間隔應(yīng)≥60天。推薦意見3：·對(duì)免疫功能低下或無應(yīng)答的成人，應(yīng)增加疫苗的接種劑量（如60μg）和針次；·對(duì)3針免疫程序無應(yīng)答者，可再接種1針60μg或3針20μg乙肝疫苗，并于第2次接種乙肝疫苗后1—2個(gè)月檢測血清抗-HBs，如仍無應(yīng)答，可再接種1針60μg重組酵母乙肝疫苗（A1）。推薦意見4:意外暴露HBV者可按照以下方法處理：（1）在傷口周圍輕輕擠壓，排出傷口中的血液，再對(duì)傷口進(jìn)行生理鹽水沖洗，然后用消毒液處理。（2）如已接種過乙肝疫苗，且已知抗-HBs陽性者（抗-HBs≥10mIU/ml），可不進(jìn)行特殊處理。如未接種過乙肝疫苗，或雖接種過乙肝疫苗，但抗-HBs<10mIU/ml或抗-HBs水平不詳者，應(yīng)立即注射HBIG 200~400 IU，同時(shí)在不同部位接種1針乙肝疫苗（20μg），于1和6個(gè)月分別接種第2和第3針乙肝疫苗（20μg）。（3）應(yīng)立即檢測HBV DNA、HBsAg，3～6個(gè)月后復(fù)查推薦意見5：·鼓勵(lì)一般人群在常規(guī)體檢或就診時(shí)進(jìn)行HBsAg、抗-HBc和抗-HBs篩查；·對(duì)高危人群、孕婦、接受抗腫瘤（化療或放射治療）、免疫抑制劑和直接抗丙肝炎病毒藥物（DAA）治療，以及感染人類免疫缺陷病毒（HIV）患者進(jìn)行HBsAg、抗-HBc和抗-HBs篩查?！?duì)HBsAg、抗-HBc和抗-HBs均陰性者，建議接種乙肝疫苗推薦意見7：血清HBV DNA 陽性、ALT持續(xù)異常（>1xULN）且排除其他原因所致者，建議抗病毒治療。推薦意見8:血清HBV DNA陽性代償期乙肝肝硬化患者，HBsAg陽性失代償期乙肝肝硬化患者，建議抗病毒治療。推薦意見9：血清HBV DNA陽性、ALT正常，有下列情況建議抗病毒治療：（1）肝組織學(xué)顯示顯著炎癥和/或纖維化（G≥2和/或S≥2）(A1)；（2）有乙肝肝硬化或乙肝肝癌家族史且年齡30歲以上（B2）;（3）ALT持續(xù)正常，年齡大于30歲，建議無創(chuàng)肝纖維化評(píng)估或肝組織學(xué)檢查，存在明顯肝臟炎癥或纖維化；（4）乙肝相關(guān)肝外表現(xiàn)（B1）推薦意見10：HBeAg陽性慢性感染者：應(yīng)用ETV、TDF或TAF在治療，總療程至少4年。在達(dá)到HBV DNA低于檢測下限、ALT復(fù)常、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后，再鞏固治療至少3年（每隔6個(gè)月復(fù)查一次）仍保持不變，可考慮停藥，延長療程可減少復(fù)發(fā)（B1）。推薦意見11:HBeAg陽性CHB應(yīng)用Peg-IFN-α抗病毒治療。治療24周時(shí)，若HBsAg定量 > 20000 IU/ml，建議停用Peg-IFN-α治療，改為NAs長期治療（B1）。有效患者治療療程48周，可以根據(jù)病情需要延長療程，但不宜超過72周。推薦意見12：HBeAg陰性慢性感染者：應(yīng)用ETV、TDF或TAF治療，建議HBsAg消失且HBV DNA檢測不到，停藥隨訪（B1）。推薦意見13：HBeAg陰性CHB應(yīng)用Peg-IFN-α抗病毒治療。治療12周時(shí)，若HBV DNA下降< 2log10IU/ml，或HBsAg定量下降<1 log10IU/ml，建議停用Peg-IFN-α治療，改為NAs長期治療（B1）。有效患者治療療程48周，可以根據(jù)病情需要延長療程，但不宜超過72周。推薦意見14：代償期乙肝肝硬化患者：推薦應(yīng)用ETV、TDF、TAF長期抗病毒治療，或應(yīng)用Peg-IFN-α治療，但需密切監(jiān)測相關(guān)副作用（A1）。推薦意見15：失代償期乙肝肝硬化患者；推薦應(yīng)用ETV 、TDF或TAF治療，長期治療（A1）。禁用干擾素治療。推薦意見16:應(yīng)用ETV、TDF或TAF治療48周，若HBV DNA > 2000 IU/ml，建議調(diào)整NAs治療，也可以換用Peg-IFN治療。乙肝肝硬化等進(jìn)展期肝病患者，應(yīng)用ETV、TDF或TAF治療24周，若HBV DNA > 2000 IU/ml，建議換用或聯(lián)合治療（C2）。推薦意見17：所有接受化療、免疫抑制劑治療的患者，起始治療前都應(yīng)常規(guī)篩查HBsAg、抗HBc（A1）。對(duì)于HBsAg陽性者，在開始免疫抑制劑及化療藥物前一周，或至少同時(shí)應(yīng)用抗病毒治療（A1）,優(yōu)先選用ETV、TDF或TAF（B1）。對(duì)HBsAg陰性、抗-HBc陽性者，若使用B細(xì)胞單克隆抗體或進(jìn)行造血干細(xì)胞移植，應(yīng)預(yù)防使用抗病毒藥物（B1）推薦意見18：·慢性乙型肝炎準(zhǔn)備妊娠患者，或妊娠期間診斷CHB者，存在抗病毒指證時(shí)，在充分溝通并權(quán)衡利弊后，可以使用TDF治療。推薦意見19：·抗病毒治療期間意外妊娠的患者，若使用TDF或LdT或LAM中，建議繼續(xù)妊娠；·若使用ADV或ETV，可繼續(xù)妊娠，并換用TDF（B1）；·若應(yīng)用干擾素治療，建議向孕婦和家屬充分告知風(fēng)險(xiǎn)，由其決定是否繼續(xù)妊娠，若繼續(xù)妊娠應(yīng)換用TDF（C2）推薦意見20:·妊娠中后期HBV DNA > 2 x 105IU/ml，在充分溝通知情同意基礎(chǔ)上，可于妊娠第24～28周開始應(yīng)用TDF或LdT抗病毒治療（A1）?！っ庖吣褪芷谠袐D建議于產(chǎn)后即刻或1～3個(gè)月停藥。·TDF在母乳中濃度極低，母乳喂養(yǎng)不是禁忌癥（C2）?！ねＫ幒髴?yīng)至少每三個(gè)月檢測肝功能，直至產(chǎn)后6個(gè)月，肝炎活動(dòng)者應(yīng)該抗病毒治療（A2）。推薦意見22：·慢性腎病患者、腎功能不全或接受腎臟替代治療的患者，推薦ETV、TAF或LdT作為一線抗HBV治療藥物，盡可能避免應(yīng)用ADV或TDF（B1）?！?duì)于存在腎臟損害高危風(fēng)險(xiǎn)的CHB患者，應(yīng)用任何NAs抗病毒過程中均需監(jiān)測腎功能變化?！ひ褢?yīng)用ADV或TDF的患者發(fā)生腎臟或骨骼疾病、或存在其他高危風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，應(yīng)考慮改用ETV或TAF（B1）。推薦意見23：·HCV/HBV合并感染者應(yīng)用DAA治療HCV時(shí)，需給予NAs治療可以預(yù)防HBV再激活，DAA治療結(jié)束12周后，可考慮停止NAs治療（B2）；·HBsAg(-)、抗-HBc(+)者應(yīng)用DAA期間，需密切監(jiān)測，如ALT異常升高應(yīng)進(jìn)一步檢測HBsAg和HBV DNA定量，如陽性應(yīng)加用NA治療（B2）。推薦意見24：HBV/HIV合并感染者，建議選擇對(duì)HIV和HBV均有效的抗病毒藥物組合。推薦意見25：HBV相關(guān)急性、亞急性、慢加急性和慢性肝衰竭病死率高。若HBsAg陽性建議應(yīng)用ETV、TAF或TDF抗病毒治療（A1）推薦意見26：HBV相關(guān)HCC（肝細(xì)胞癌）患者，若HBsAg陽性，推薦應(yīng)用ETV、TDF或TAF抗病毒治療。