胰島素瘤的診治現(xiàn)狀
胰腺內(nèi)分泌腫瘤（pancreatic endocrine tumor，PET）是一種很少見的疾病，由于胰島細(xì)胞的種類不同，分泌不同的肽激素而引起相應(yīng)的綜合征稱之為功能性胰島細(xì)胞瘤；或雖分泌激素而不引起任何內(nèi)分泌紊亂癥狀的，稱之為無(wú)或非功能性胰島細(xì)胞瘤。其中胰島素瘤最常見，其次是胃泌素瘤、血管活性腸肽瘤（VIP瘤）、胰高血糖素瘤、生長(zhǎng)抑素瘤和胰多肽瘤（PP瘤）等。1908年Lane將胰島細(xì)胞按其溶解度不同分成兩類：α及β細(xì)胞，1922年Banting和Best發(fā)現(xiàn)胰島素，1929年McClenahan和Norris報(bào)道了首例良性產(chǎn)生胰島素瘤的胰腺腫瘤，國(guó)內(nèi)劉士豪（1936）報(bào)道了首例胰島素瘤。1974年Stefanini等根據(jù)世界文獻(xiàn)報(bào)告，粗略統(tǒng)計(jì)可能已超過(guò)2000例。我國(guó)在1981年對(duì)全國(guó)70個(gè)大醫(yī)院的調(diào)查，收集到501例胰島素瘤。北京協(xié)和醫(yī)院自1953～1992年共收治胰島素瘤患者172例[2]。病理表現(xiàn)胰島素瘤（insulinorna）是一種起源于胰島B細(xì)胞的腫瘤，所以又稱B細(xì)胞瘤、β細(xì)胞瘤等。除β細(xì)胞外、胰島素瘤中還可以見到不等量的α、δ、ρρ、G及其它激素分泌細(xì)胞。腫瘤大多發(fā)生在胰腺內(nèi)，胰頭、胰體、分布大致相等部分胰島素瘤位于胰腺之外，如十二指腸壁內(nèi)等。胰島素細(xì)胞中胰島素分泌顆粒要比正常胰島細(xì)胞要少，且腫瘤中的免疫活性胰島素的含量亦下降，而類胰島素原物質(zhì)（PLC）在腫瘤漬出液中的含量卻比正常胰組織要高，這說(shuō)明了在胰島素瘤中胰島素的儲(chǔ)備能力下降可能是導(dǎo)致胰島素釋放的增加和高胰島素血癥及低血糖癥的因素。部分病例可以檢出胰高血糖素或胰多肽生成細(xì)胞；85%-99%的胰島素瘤生物學(xué)行為上為良性，常單發(fā)呈圓形或橢圓形，與周圍組織有清楚的界限，質(zhì)地較胰腺組織略硬。切面呈粉紅色或暗紅色，大的腫瘤可以有囊性變或出血。鏡下可見腫瘤細(xì)胞的形態(tài)及結(jié)構(gòu)與正常胰島相似，細(xì)胞呈高柱狀或多角形，排列成蜂窩狀或帶狀，間質(zhì)很少作者單位：黑龍江省雞東縣人民醫(yī)院外一科(158200)E-mail:chlwxf@sohu.com而淀粉樣物質(zhì)多見。良性腫瘤一般較小，直徑小于2.5cm。惡性胰島素瘤的直徑通常超過(guò)3cm,而且約1/3的患者在診斷時(shí)已發(fā)生轉(zhuǎn)移。同時(shí)或異時(shí)發(fā)生的多發(fā)性胰島素瘤為2%-7%。在一般情況下，腫瘤性胰島細(xì)胞與正常胰島細(xì)胞相似，僅體積較大而已。包括肉眼觀察或光鏡檢查都無(wú)法明確診斷胰島素瘤。有經(jīng)驗(yàn)的細(xì)胞病理學(xué)家可以通過(guò)細(xì)針吸取活檢（Fine needle aspiration cytodiagnosis,FNACD）的涂片中出現(xiàn)大量散在或成片成簇或成乳頭、腺樣、菊形團(tuán)等排列的胰島細(xì)胞來(lái)診斷胰島素瘤，但必須采用組化染色法、免疫標(biāo)記法及電鏡觀察腫瘤細(xì)胞的超微結(jié)構(gòu)才能最后確診。用Bouin液固定組織，醛復(fù)紅染色，胰島素瘤細(xì)胞多呈陽(yáng)性反應(yīng)；用免疫組化標(biāo)記法，胰島素抗血清標(biāo)記B細(xì)胞也能顯示陽(yáng)性反應(yīng)。電鏡下觀察瘤細(xì)胞的內(nèi)分泌顆?；蚨嗷蛏俣季哂械湫偷腂細(xì)胞分泌顆粒特征。B細(xì)胞內(nèi)分泌顆粒在電鏡下多呈圓形，即有電子密度高的晶體中心部可有長(zhǎng)方形結(jié)晶，外有單層包膜，膜與膜之間有一很寬的明顯亮?xí)?。（瘤?xì)胞呈巢狀、條索狀或花帶狀排列，通常不形成腺體，血竇豐富，偶爾有點(diǎn)狀鈣化。用免疫細(xì)胞化學(xué)法對(duì)所有胰島素瘤中產(chǎn)生的胰島素和原胰島素的細(xì)胞均可識(shí)別，胰島素（在細(xì)胞的基底部）和原胰島素（在核周圍區(qū)域）強(qiáng)陽(yáng)性，通常見于小梁狀型高分化胰島素瘤。相反，實(shí)體型胰島素中胰島素和原胰島素可呈弱的和不均勻的陽(yáng)性，幾乎所有胰島素瘤的細(xì)胞中均可表達(dá)IAPP（胰島淀粉樣多肽）。陜西省延安大學(xué)附屬醫(yī)院張春莉等報(bào)道一例發(fā)生于成人的胰體、尾部腫瘤，體積4cm×3cm×2cm，切面灰白灰黃、質(zhì)較硬，局部略呈膠凍狀。鏡下見導(dǎo)管腺癌和胰島細(xì)胞瘤兩種成分。免疫組化標(biāo)記腺癌細(xì)胞表達(dá)Ker、LCK。CEA:胰島細(xì)胞瘤細(xì)胞表達(dá)Cga、insulin[1-6]。臨床表現(xiàn)胰島素瘤典型的臨床表現(xiàn)為空腹血糖低于正常值3．9mmol/L。1938年Allen O ·Whipple提出了以他名字命名的診斷三聯(lián)癥,即典型的發(fā)作性低血糖或昏迷；急性發(fā)作時(shí)血糖低于2．78mmol/L；口服或靜脈注射葡萄糖后癥狀迅即消失恢復(fù)正常、但對(duì)發(fā)作時(shí)的情況往往不能回憶。低血糖或低血糖昏迷是由于血內(nèi)胰島素濃度升高所致。多于空腹、勞累、清晨或傍晚時(shí)情緒緊張時(shí)出現(xiàn)，也可因發(fā)熱或受精神刺激而誘發(fā)，胰島素瘤患者的病程長(zhǎng)，病情進(jìn)展緩慢。北京協(xié)和醫(yī)院的資料自初發(fā)癥狀至就診病程為3個(gè)月-11年,平均3.8年。早期發(fā)作時(shí)間短、癥狀輕，每個(gè)數(shù)日、數(shù)周或數(shù)月發(fā)作1-2次,似屬偶然，但后期則發(fā)作頻繁而癥狀日益增多和加重,重者可1日發(fā)作數(shù)次。血糖迅速下降時(shí)，引起的釋放大量?jī)翰璺影返拇鷥斝苑磻?yīng)而導(dǎo)致體內(nèi)腎上腺素分泌增加，交感神經(jīng)處于過(guò)渡興奮狀態(tài)，表現(xiàn)為發(fā)作性暈厥、心悸、出冷汗、面色蒼白、四肢發(fā)涼、饑餓無(wú)力、手足顫抖等進(jìn)食后緩解。若血糖持續(xù)下降，機(jī)體失代償而又無(wú)外源性葡萄糖補(bǔ)充時(shí)、可出現(xiàn)大腦功能障礙，如精力不集中、記憶力明顯減退、思維和言語(yǔ)反應(yīng)遲鈍、頭疼、頭暈、視力模糊、焦慮不安、步態(tài)不穩(wěn)；部分病人可出現(xiàn)行為異常、狂躁、易怒、幻覺(jué)、行為錯(cuò)亂怪異而易被誤診為精神分裂癥、癔病和癲癇等疾病。若低血糖進(jìn)一步加重，病人可出現(xiàn)喪失意識(shí)肌肉顫動(dòng)、癲癇樣抽搐、偏癱，并出現(xiàn)各種病理性神經(jīng)反射，瞳孔散大對(duì)光反射消失、牙關(guān)緊閉、大小便失禁、神智不清，反應(yīng)遲鈍、舉止失常、昏睡不起最后進(jìn)入昏迷。這是由于腦神經(jīng)系統(tǒng)主要依賴葡萄糖的代謝供給能源。低血糖時(shí)大腦皮質(zhì)最先受累。繼而中腦、橋腦和延髓相繼受到影響。因而最常見的是神經(jīng)精神方面的癥狀，少見的表現(xiàn)尚有周圍神經(jīng)病變和進(jìn)行性肌肉萎縮等。病人為了避免饑餓或緩解癥狀而多次加餐，因而約有半數(shù)病人出現(xiàn)“肥胖癥”。長(zhǎng)時(shí)期的低血糖癥可引起腦組織不可逆性的病理改變,使患者在緩解期間也表現(xiàn)為智力低下,行為異常而成癡呆,甚至喪失勞動(dòng)能力。2005年天津市黃河醫(yī)院沈新天報(bào)道一例以反復(fù)發(fā)作抽搐6年余，加重伴意識(shí)不清2d，以“癲癇持續(xù)狀態(tài)”收入神經(jīng)內(nèi)科的患者，發(fā)作時(shí)血糖為0．32mmol/L，推注50%葡萄糖100ml后癥狀緩解，行胰腺M(fèi)RI示：胰尾良性占位性病變術(shù)后病理確診為胰島細(xì)胞瘤[10]。3 生物化學(xué)由于放射免疫和免疫組織化學(xué)技術(shù)的發(fā)展，對(duì)胰島素腫瘤的分泌功能有了更深的理解。北京協(xié)和醫(yī)院曾對(duì)95例切除的胰島素瘤進(jìn)行了免疫組織化學(xué)染色。其中63%含有2重以上的內(nèi)分泌細(xì)胞并有近50%的腫瘤分泌多種激素,在一定情況下,雖然多數(shù)胰內(nèi)分泌腫瘤為多激素性的,但臨床上通常只出現(xiàn)一種主要激素所引起的綜合癥.這可能是與激素的活性和量有關(guān)。該組95例中只有一例切除單個(gè)胰島素瘤。幾年后又出現(xiàn)了胰腺胃泌素瘤。1967年Steiner首次闡述了胰島素瘤中胰島素及其前體的合成。胰島素原在腫瘤中的生物合成和加工過(guò)程的異常，可產(chǎn)生過(guò)多的分子量及生物活性各異的胰島素原。這些大分子量物質(zhì)包括胰島素原及其中介物，通常被稱為類胰島素原物質(zhì)（proinsulin-like component,PLC），在高爾基復(fù)合體的分泌顆粒內(nèi)PLC大量分解為胰島素及C肽，且腫瘤細(xì)胞的儲(chǔ)存胰島素能力有缺陷，使大量的胰島素和C肽不受控制地釋放入血，同時(shí)也較多地排除PLC。因此，腫瘤細(xì)胞所含的胰島素反而少于正常胰島組織。而90%的胰島素瘤患者血中的胰島素原含量卻有增高。胰島素瘤病人的胰島素仍具有正常的生物活性。目前所用的放射免疫方法測(cè)定的免疫活性胰島素（IRI）實(shí)際上包括了胰島素和類胰島素原物質(zhì)（PLC）的活性。因?yàn)樗靡葝u素抗體不但作用于A和B胰島素鏈，也能識(shí)別胰島素原。正常人血清胰島素原只占免疫活性胰島素的25%以下，而胰島素瘤患者的胰島素原活性的比例多有增高。有人認(rèn)為胰島素原超過(guò)IRI中總量的50%時(shí)可以是惡性胰島素瘤的診斷指標(biāo)。但由于胰島素原常因其結(jié)構(gòu)異常而活性不一，且良性和惡性胰島素瘤病人的血清胰島素原含量又有較大重疊，故不能簡(jiǎn)單地憑胰島素原活性在IRI中的比例來(lái)判斷良惡性。但是它可作為觀察惡性胰島素瘤病程的發(fā)展情況及監(jiān)察腫瘤術(shù)后是否復(fù)發(fā)的腫瘤標(biāo)記物。4 實(shí)驗(yàn)室檢查⑴血糖測(cè)定：90%的病人連續(xù)3次血糖測(cè)定，空腹血糖均在2．78mmol/L以下者，可確診為胰島素瘤。發(fā)作時(shí)則100%病人血糖低于2．78mmol/L，嚴(yán)重者可低于0．55mmol/L以下。秦寶明69例胰島素瘤病人，空腹血糖均在2．78mmol/L/l以下，最低為0．83mmol/L。最高為2.7mmol/L，發(fā)作時(shí)血糖最低為0．7mmol/L。 ⑵空腹周圍靜脈血中胰島素和血糖濃度的比值（SI/G）：在正常情況下，胰島素分泌量與血糖濃度之間存在著生理性恒定關(guān)系，即SI(pmol/L)/G(mmol/l)<39[SI(μU/ml)/G(mg/dl)<0.3]。在胰島素瘤病人，胰島素分泌量與血糖濃度之間的生理恒定關(guān)系失常，SI/G常＞39。凡有低血糖癥狀的病人，1次測(cè)定SI/G>39時(shí)，可重復(fù)測(cè)定，如仍＞39，即具有診斷意義。功能性低血糖時(shí)，血糖降低，血胰島素濃度也低，SI/G<39。為增加測(cè)定的敏感性，Truner(1977)將SI/G修正為SI/GX100/G-30(SI,μU/ml，mg/dl)。胰島素瘤病人，禁食12h后，其比值全部>50。⑶血漿前胰島素與胰島素的比值：正常人空腹血漿前胰島素與胰島素比值<22%，約85%胰島素瘤病人其比值>22%,有惡變時(shí)則更高。⑷正常人血糖如低于4．9mmol/L。胰島素的分泌即受到抑制，停止釋放胰島素。當(dāng)血糖在2．2 ～2．8mmol/L時(shí)，測(cè)血中的IRI測(cè)不到。胰島素瘤病人對(duì)血清中糖濃度的反應(yīng)要比正常的B細(xì)胞要小的多，當(dāng)降低血糖水平時(shí)，不能平行低降低血中的IRI，這是由于胰島素瘤不受控制地釋放胰島素。⑸饑餓運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)：空腹血糖無(wú)明顯降低者，可采用本試驗(yàn)誘發(fā)。病人于晚餐后禁食，次晨8時(shí)取血測(cè)血糖，在嚴(yán)密觀察下繼續(xù)禁食，但不禁水，每隔4h或出現(xiàn)癥狀時(shí)抽血測(cè)血糖，如不出現(xiàn)低血糖，則在禁食12h、24h、36h、48h、時(shí)加2h的運(yùn)動(dòng)，以促使發(fā)作。胰島素瘤病人多數(shù)在禁食12－36h出現(xiàn)低血糖；如在禁食后持續(xù)72h仍無(wú)發(fā)作，則此病的可能性小。必須指出，有典型癥狀的病人，不宜做此試驗(yàn)。若試驗(yàn)過(guò)程中出現(xiàn)低血糖昏迷癥狀，在抽取血標(biāo)本后，應(yīng)立即靜脈內(nèi)注射25%或50%葡萄糖溶液，以緩解癥狀。⑹胰島素測(cè)定：正常人空腹周圍血胰島素用放射免疫發(fā)測(cè)定（RIA）為35．88～143．50pmol/L。在胰島素瘤病人，不僅血胰島素的絕對(duì)值升高，可達(dá)717．5～1435pmol/L，更重要的是在低血糖狀態(tài)下胰島素的水平仍然很高。因此，在低血糖時(shí)測(cè)定血胰島素含量對(duì)診斷更有意義。⑺血漿胰島素測(cè)定：胰島素瘤患者外周靜脈血的免疫反應(yīng)性胰島素（IRI）水平是比血糖更為直接的診斷依據(jù)。正常人血漿IRI在25mU/L以下，而胰島素瘤患者的IRI水平往往升高。但外周血IRI含量往往受周身胰島素代謝及肝腎疾病等多種因素的影響，因此高胰島素血癥或其含量不高都不能作為絕對(duì)的診斷依據(jù)。測(cè)定門靜脈血的胰島素含量具有重要的診斷價(jià)值。⑻胰島素抑制試驗(yàn)：給予肌注胰島素。正常人內(nèi)源性胰島素分泌可被外援性胰島素的應(yīng)用所抑制。而胰島素瘤病人因瘤細(xì)胞的分泌不受抑制而持續(xù)釋放，所以血漿胰島素水平可升高，并出現(xiàn)低血糖。⑼C-肽抑制試驗(yàn)：B細(xì)胞分泌前胰島素，經(jīng)分解后成為等克分子量的胰島素和C－肽。由于C－肽在肝內(nèi)很少被降解而大部分進(jìn)入周圍循環(huán)血中，其濃度不受周身胰島素代謝的影響，可以反映B細(xì)胞的實(shí)際分泌功能，因而測(cè)定血中C－肽濃度就有助于診斷胰島素瘤，正常人空腹血清C－肽為1．0±0．23μg/L。胰島素瘤病人的空腹胰島素和C－肽均大量釋放。C－肽抑制試驗(yàn)為給病人注射外源性胰島素誘發(fā)低血糖。正常人在高胰島素血癥時(shí)，內(nèi)源性胰島素的分泌即被抑制，C－肽降低；而胰島素瘤病人因腫瘤自主地不斷分泌胰島素而不受抑制，血清C-肽含量不變。⑽促胰島素分泌物質(zhì)（ secretagogue）激發(fā)試驗(yàn):胰島素瘤病人的胰島素分泌雖對(duì)血漿低血糖水平不很敏感。但對(duì)有些促胰島素分泌的物質(zhì)較敏感。這些試驗(yàn)是基于胰島素瘤病人對(duì)這些物質(zhì)的刺激有分泌大量胰島素的反應(yīng)，從而引起血糖水平的下降。當(dāng)空腹試驗(yàn)結(jié)果模棱兩可難于診斷時(shí)，這些試驗(yàn)是有幫助的。①甲磺丁脲（D860）激發(fā)試驗(yàn)：正常人用甲磺丁脲后可刺激胰島B細(xì)胞釋放胰島素，產(chǎn)生3～5h的明顯低血糖。疑為胰島素瘤的病人，當(dāng)血糖不低病人又不能忍受饑餓試驗(yàn)時(shí)，可用此法激發(fā)低血糖。本法給藥途徑有靜脈法和口服法：①靜脈法：清晨空腹取血測(cè)定血糖后，靜脈內(nèi)注射甲磺丁脲鈉1g(溶于20ml蒸餾水中，1～2min注射完畢)。然后于1h內(nèi)，于注射完5min、15min、20min、30min、45min及60min各取血測(cè)定血糖1次，2h、3h內(nèi)每30min測(cè)定1次。正常人血糖于注射后30min內(nèi)達(dá)最低值,但不低于基礎(chǔ)值的50%，90～120min恢復(fù)正常。胰島素瘤病人注射后5～15min血糖即明顯降低，低于基礎(chǔ)值的50%以上,有時(shí)可達(dá)90%,且2～3h后仍不恢復(fù)，血清胰島素含量無(wú)明顯升高；②口服法：口服D860和碳酸氫鈉各2g，然后每30min測(cè)血糖1次，連續(xù)5h。正常人口服D860后血糖在1～3h內(nèi)達(dá)最低值，血清胰島素可短暫升高。胰島素病人早期出現(xiàn)血糖降低并持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)，一般在3～5h不回升。假陽(yáng)性結(jié)果有時(shí)見于嚴(yán)重肝病和嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良的病人；對(duì)D860不敏感者可出現(xiàn)假陰性。在試驗(yàn)過(guò)程中如出現(xiàn)嚴(yán)重的低血糖癥狀時(shí)，應(yīng)及時(shí)終止試驗(yàn)，靜脈內(nèi)注射25%或50%葡萄糖溶液，以免發(fā)生危險(xiǎn)。②胰高血糖素試驗(yàn)：靜脈內(nèi)緩慢注射胰膏血糖素1mg，于2min內(nèi)注射完畢。隨后30min內(nèi)側(cè)定血糖及血清胰島素，血糖可迅速升高，血清胰島素下降；60～90min血糖降至正常，2h后顯示低血糖，達(dá)2．2～2．78mmol/L,胰島素水平升高。若血糖<2．5mmol/L，血清胰島素>17．5/L，則可確定診斷。胰島素瘤病人此法陽(yáng)性率可達(dá)80%。本試驗(yàn)較D860試驗(yàn)安全、且準(zhǔn)確率高。正常人無(wú)低血糖表現(xiàn)。嚴(yán)重肝病的病人，血糖無(wú)升高，此點(diǎn)可與胰島素瘤作鑒別。③L-亮氨酸試驗(yàn)：胰島素瘤病人服用L－亮氨酸150mg/kg后，在1h內(nèi)血糖可降至空腹血糖的21%～76%，正常人和功能性低血糖者則無(wú)變化。④鈣劑激發(fā)試驗(yàn)：鈣劑是一種新的胰島素釋放激發(fā)劑，劑量為每小時(shí)4～10 mg/kg，由靜脈滴入，每10分鐘測(cè)血糖及胰島素，同時(shí)密切觀察病情。但結(jié)果不恒定，臨床少用。5 發(fā)病機(jī)理在正常生理情況下，血糖水平的維持主要靠胰島素和胰膏血糖素來(lái)調(diào)節(jié)。血糖濃度是控制胰島素釋放的重要因素，當(dāng)血糖濃度下降時(shí)，可直接刺激胰膏血糖素的分泌，抑制胰島素的分泌，當(dāng)血糖降至1．9mmol/L，時(shí)胰島素分泌幾乎完全停止?；加幸葝u素瘤的病人，胰島素的分泌缺乏血糖的反饋調(diào)節(jié)，瘤細(xì)胞自主地持續(xù)分泌胰島素，使血內(nèi)胰島素的水平升高，導(dǎo)致血糖過(guò)低，不足以維持腦細(xì)胞的能量需要，而引起一系列癥狀。任何因素引起組織對(duì)葡萄糖的需要量的增加或減少葡萄糖的來(lái)源均會(huì)加速低血糖的發(fā)生。腦組織幾乎單純利用葡萄糖作為能量來(lái)源。低血糖時(shí)，一般大腦皮質(zhì)最先受累，首先出現(xiàn)大腦皮質(zhì)活動(dòng)障礙，繼而順序波及間腦腦橋和延髓。當(dāng)累及中腦﹑腦橋和延髓時(shí)，可出現(xiàn)昏迷。但是低血糖昏迷也可突然發(fā)生，不一定均按此順序發(fā)生。血糖下降的快慢﹑程度﹑以及個(gè)體的反應(yīng)性和耐受性均會(huì)影響臨床的特征性表現(xiàn)。血糖迅速降低時(shí)，常先出現(xiàn)交感神經(jīng)過(guò)渡興奮；緩慢下降時(shí)，則以大腦功能障礙較為突出。如血糖迅速降低而又長(zhǎng)期維持在低水平，則先出現(xiàn)交感神經(jīng)過(guò)渡興奮，然后出現(xiàn)腦功能障礙。血糖下降越快，程度越深，則臨床癥狀越嚴(yán)重。長(zhǎng)期而頻繁的低血糖發(fā)作，腦組織氣質(zhì)性病變一旦發(fā)生后，即使注射葡萄糖，甚至腫瘤切除后腦功能亦很難改善。因此，早期診斷和早期作有效的治療對(duì)胰島素瘤病人甚為重要[8]。6 鑒別診斷胰島素瘤的主要癥狀是低血糖。鑒別診斷是要證實(shí)低血糖是由胰島素瘤引起的，因?yàn)閱螒{低血糖或各種試驗(yàn)誘發(fā)的低血糖不能排除其他原因引起的低血糖癥。血清中胰島素的濃度與血糖的高低密切相關(guān)，但是其濃度是受胰島素生成和廓清的影響，如生成不變，廓清下降或廓清不變，生成增多皆可導(dǎo)致 胰島素的增高而發(fā)生低血糖。另外，糖的攝入不變?nèi)贿^(guò)渡消耗可誘發(fā)低血糖，因此只有低血糖而無(wú)相應(yīng)的胰島素濃度，或只有高胰島素血癥而無(wú)相應(yīng)的低血糖皆需要慎重考慮診斷。除胰島素外引起低血糖的大致有3種情況需注意排除。1.內(nèi)源性胰島素生成或轉(zhuǎn)化異常:⑴胰島增生：可產(chǎn)生多量的胰島素而呈現(xiàn)高胰島素血癥。這是嬰兒低血糖常見的原因，成人少見，占總得胰源性低血糖的6%-7%。B細(xì)胞增生可以是局部的也可以是彌漫性的。癥狀主要是自發(fā)性低血糖引起的嗜睡，昏眠不醒，成長(zhǎng)緩慢及癲癇發(fā)作，檢查血糖低于40mg/dl,血胰島素高于 20μU/ml即可確定胰源性而一般不采用饑餓或激發(fā)等試驗(yàn)去鑒別胰島素瘤，更不必行入侵行的檢查而以直接手術(shù)為宜。成人胰島增生的診斷則作別論。⑵抗胰島素抗體及胰島素抗體的生成：由于這類抗體的生成使胰島素的代謝發(fā)生紊亂，雖然有正常的B細(xì)胞產(chǎn)生胰島素，但是它的廓清受到抵制而出現(xiàn)高胰島素血癥。測(cè)定這類自身抗體有助于確診。⑶非胰島素瘤性惡性腫瘤：有些胰外的惡性腫瘤可以刺激胰島素釋放和腫瘤本身能分泌胰島素樣物質(zhì)，加上巨大腫瘤對(duì)葡萄糖利用的增加，或?qū)Ω谓M織的破壞，或?qū)σ雀咛撬胤置诠δ艿母蓴_等等皆可引起低血糖癥狀，如巨大腹膜后纖維肉瘤﹑肝腫瘤﹑腎上腺腺癌﹑小細(xì)胞性肺癌等。這類引起低血糖的原因比較易于鑒別，因?yàn)橥悄[瘤已較大易于發(fā)現(xiàn)。2.糖德攝入不足或利用和丟失過(guò)多:⑴慢性酒精中毒和營(yíng)養(yǎng)不良：使葡萄糖射入不足而出現(xiàn)低血糖癥狀。⑵肝糖原合成或胰高糖素儲(chǔ)備有缺陷：如肝硬變，中毒性肝炎、病毒性肝炎、脂肪肝、肝癌晚期、進(jìn)行性感染性肝小管炎、暴發(fā)性肝炎，充血性心力衰竭使肝糖原的代謝紊亂。各種與糖代謝有關(guān)的酶或激素的缺乏，如胰高糖素合成酶﹑葡萄糖6－磷酸酶﹑丙酮酸羧華酶等的缺乏，或腎上腺素﹑甲狀腺素﹑雌性激素﹑兒茶酚胺﹑高胰島素血癥，測(cè)定血清胰島素及其比值，并仔細(xì)尋找病原是可以排除胰島素瘤診斷。⑶糖的過(guò)分損失：如糖尿病人（包括嬰幼兒低血糖）﹑敗血癥高熱﹑巨大腫瘤等，它們大量丟失或消耗葡萄糖而致出現(xiàn)低血糖癥狀。這類疾病的鑒別亦不困難。3．藥物性因素 外源性胰島素﹑磺胺類藥物（sulfonylureas）﹑降糖氨酸（hypoglycin）雙胍類等可以誘發(fā)低血糖。診斷的問(wèn)題在于病人是否隱瞞了用藥。欺詐性低血糖有時(shí)難以發(fā)現(xiàn)，需靠C肽和胰島素原測(cè)定來(lái)鑒別。4．其他因素：①垂體前葉功能低下如：垂體前葉破壞性病變、萎縮、變性、垂體切除術(shù)后等，也可影響血糖水平，但有垂體病變的原發(fā)表現(xiàn)，不難鑒別。②腎上腺皮質(zhì)機(jī)能減退、自發(fā)性皮質(zhì)萎縮，破壞性感染性肉芽腫等引起的低血糖反應(yīng)各具特點(diǎn)，與本病鑒別不難。③功能性病變：植物神經(jīng)系統(tǒng)失衡的胰島素過(guò)多、醫(yī)源性低血糖（注射胰島素劑量過(guò)大）、劇烈而持久的體力勞動(dòng)或饑餓、營(yíng)養(yǎng)性胰島素過(guò)多、腎性低血糖等，均可找到原因，不易同胰島素瘤混淆。④神經(jīng)、精神疾?。阂葝u素瘤的神經(jīng)精神方面的變化應(yīng)與精神病進(jìn)行鑒別；癲癇樣發(fā)作應(yīng)與其他原因引起的癲癇相鑒別。神經(jīng)、精神疾病有其固有的病因和臨床表現(xiàn)，依據(jù)低血糖和Whipple綜合癥可以鑒別[2]。7 定位診斷定位診斷的陽(yáng)性率取決于所用設(shè)備的性能和腫瘤的大小及操作人員的經(jīng)驗(yàn)。直徑1cm以內(nèi)的腫瘤發(fā)現(xiàn)的陽(yáng)性率很低，2cm以上者發(fā)現(xiàn)的陽(yáng)性率較高。過(guò)去文獻(xiàn)報(bào)道腫瘤發(fā)現(xiàn)的陽(yáng)性率很高，主要系病期較長(zhǎng)，腫瘤較大，易為影像診斷法查出。近年來(lái)影像診斷法陽(yáng)性率偏低的主要原因是醫(yī)師們提高了對(duì)腫瘤的認(rèn)識(shí)，利用測(cè)定血清激素的方法發(fā)現(xiàn)了腫瘤，但不一定能在影像診斷的方法中顯示出來(lái)。四川華西醫(yī)院關(guān)泉林等報(bào)道56例胰島素瘤術(shù)前B超、CT、MR、數(shù)字減影血管造影術(shù)和術(shù)中B超診斷準(zhǔn)確率分別為40.38%、43.24%、60.87%、77.78%和95.24%[5]。①選擇性血管造影（SAG）：選擇性胰動(dòng)脈造影，分別進(jìn)行胃、十二指腸、腸細(xì)膜上動(dòng)脈、脾動(dòng)脈和胰背動(dòng)脈插管造影，觀察腫瘤的毛細(xì)血管相，血管扭曲增多，其敏感度往往依腫瘤的體積和位置不同而異。應(yīng)用超選插管技術(shù)及消影設(shè)備除去干擾，可能提高對(duì)小腺瘤的確診率。由于腫瘤的血管豐富，造影劑可將直徑為0．5cm左右的腫瘤顯示出來(lái)，陽(yáng)性表現(xiàn)為腫瘤充盈染色。北京協(xié)和醫(yī)院亦曾報(bào)道陽(yáng)性率達(dá)72%。但有報(bào)道假陽(yáng)性率仍然很高，如副脾、腫大淋巴結(jié)、不透光的腸袢，或胰組織中的亮影皆可誤認(rèn)為是腫瘤而致誤導(dǎo)手術(shù)。而對(duì)較小的腫瘤或已經(jīng)手術(shù)探查的病人很難顯影。2007年9月第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院王倩等報(bào)道了1例術(shù)前B超、CT及MRI檢查均未發(fā)現(xiàn)病灶，僅行腹腔動(dòng)脈和腸系膜上動(dòng)脈造影發(fā)現(xiàn)胰尾部可疑病灶2枚，術(shù)中發(fā)現(xiàn)胰體尾部共有病灶4枚經(jīng)術(shù)中病理切片證實(shí)為胰島素瘤[4]。②B型超聲：常規(guī)B超聲檢查由于胰腺前方存在含有氣體的胃﹑腸等器官，B超影像常欠清晰，胰島素瘤表現(xiàn)為腫瘤呈圓形，邊界清晰，包膜較光整，內(nèi)部呈均勻、稀疏的低回聲。小于1．0cm的腫瘤內(nèi)部累似無(wú)回聲，后方回聲無(wú)增強(qiáng)，胰包膜下腫瘤常向胰包膜外隆起。少數(shù)胰島素瘤可惡變，腫瘤偏大，邊界欠清晰，包膜回聲局部失落，外形不規(guī)則。內(nèi)部呈以低回聲為主的混合回聲，伴不規(guī)則液化區(qū)。早期胰島素瘤惡變?nèi)杂型暾谋∧?，?nèi)部回聲均質(zhì)，與良性胰島素瘤很難鑒別。無(wú)功能性胰島素瘤較大，直徑多在5～10cm，呈圓形或橢圓形，形態(tài)規(guī)則，內(nèi)部回聲不均勻，可伴液性暗區(qū)面呈囊實(shí)性混合回聲[11]。在正常胰腺組織內(nèi)出現(xiàn)一弱回聲灶，一般是腫瘤的直徑小于1．5cmB超很難發(fā)現(xiàn)。由于其經(jīng)濟(jì)方便可多次重復(fù)，且是檢查肝轉(zhuǎn)移的有效方法，故一致認(rèn)為是必需的常規(guī)檢查；但其假陽(yáng)性及假陰性率偏高而陽(yáng)性率偏低。自開展術(shù)中B超以來(lái)，對(duì)觸摸不到的腫瘤也有可能發(fā)現(xiàn)。良性腫瘤邊界清楚，有一條高回聲帶；還可提供惡性腫瘤的影像學(xué)變化，如侵犯胰管等；有助于手術(shù)切除方式的選擇，避開胰管﹑膽總管﹑脾靜脈，減少手術(shù)合并癥；在第2次手術(shù)的病例還可以區(qū)別瘢痕及腫瘤。但術(shù)中應(yīng)用B超不能代替習(xí)用的手法檢查。③CT和MRI：腫瘤多見于胰體尾部，富血供，常規(guī)CT掃描因?yàn)槟[瘤與胰腺等密度，且體積小不引起胰腺輪廓的改變，故常不能發(fā)現(xiàn)。螺旋CT由于是容積掃描，且掃描速度快，能在動(dòng)脈期掃描取得滿意的圖像而作出診斷。腫瘤在動(dòng)脈期、門靜脈期均表現(xiàn)為明顯強(qiáng)化，且持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)。（螺旋CT診斷學(xué)）只有當(dāng)腫瘤直徑大于3～4cm改變了胰腺的正常輪廓時(shí)，和肝轉(zhuǎn)移灶時(shí)；一般的CT才能觀察到。較小的腫瘤很難發(fā)現(xiàn)。所以其確診率只有在30%左右。但增強(qiáng)CT掃描可以提高胰島素瘤的顯示率。因胰島素瘤是多血暈?zāi)[瘤，當(dāng)應(yīng)用碘化劑時(shí)可以在正常胰腺組織內(nèi)出現(xiàn)一個(gè)亮區(qū)。正確率亦只有40%左右。國(guó)外有應(yīng)用腹腔動(dòng)脈和腸系膜上動(dòng)脈插管注射造影劑與CT聯(lián)用?？擅黠@提高診斷率，但這一技術(shù)由于復(fù)雜而未能推廣應(yīng)用。中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院薛華丹等2004年9月～2005年5月采用16層螺旋CT對(duì)22例臨床懷疑胰島細(xì)胞瘤患者行腹部普通增強(qiáng)掃描＋腹部灌注（非離子造影劑歐乃派克或優(yōu)維顯）檢查結(jié)果1例CT結(jié)果為陽(yáng)性，但手術(shù)探察未發(fā)現(xiàn)病灶；21例患者CT結(jié)果與臨床病理結(jié)果相符，其中12例為胰島細(xì)胞瘤患者，2例患者灌注掃描失敗，結(jié)論：胰島細(xì)胞瘤顯示了膏血流量、膏血容量的灌注特征，但其達(dá)峰時(shí)間與正常胰腺實(shí)質(zhì)一致且有正常滲透性；采用多層螺旋CT灌注檢查可以更深入地了解正常胰腺及胰島素瘤的血流特征[7]。MRI發(fā)現(xiàn)是腫瘤往往僅1～2cm大小。如果腫瘤生長(zhǎng)靠近胰腺包膜，可見胰腺局限隆起。腫瘤多呈圓形或橢圓形，腫塊邊界清楚。T1WI上呈等信號(hào)或稍低信號(hào)，T2WI上呈高信號(hào)。由于血供豐富增強(qiáng)掃描明顯強(qiáng)化，環(huán)狀強(qiáng)化為特征性改變。有一些大的功能性或無(wú)功能性胰島細(xì)胞瘤，T2WI上可表現(xiàn)為非常明亮的高信號(hào)。除非腫瘤生長(zhǎng)在胰頭部而且體積較大，一般不引起胰管擴(kuò)張。如腫瘤侵犯血管，出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或肝臟轉(zhuǎn)移則為惡性的征象。MRI檢查的主要目的是確定腫瘤的位置。各種腫瘤MRI表現(xiàn)缺乏特征性，需要注意的是小的腫瘤的異常信號(hào)不明顯，動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描有助于顯示小的病灶[12]?？焖俪上瘛⒅疽种苹蛑撅柡图夹g(shù)及新對(duì)比劑MnDPDP(錳合成劑)等的應(yīng)用,使得確診率有明顯提高;在T1權(quán)重自旋（SE）中腫瘤比正常胰腺組織有輕度的減弱信號(hào)，而在T2權(quán)重相中為一較亮的高信號(hào)強(qiáng)度。如應(yīng)用脂肪抑制技術(shù)及對(duì)比增強(qiáng)劑，使腹膜后及周圍脂肪來(lái)的高信號(hào)受到抑制，而血運(yùn)豐富的腫瘤得到增強(qiáng)而使較小的腫瘤亦能清晰顯示，其敏感度比B超、CT及血管造影為高。④經(jīng)皮﹑肝門靜脈插管分段取血測(cè)定胰島素(PTPCS)：本法已有10余年應(yīng)用的歷史。胰島B細(xì)胞分泌的胰島素進(jìn)入門靜脈血流后，經(jīng)肝臟代謝，另有一部分還被肌肉﹑脂肪﹑腎等組織代謝。由于門靜脈血的胰島素水平不受上述因素的影響，故膏于周圍靜脈血水平，測(cè)定門靜脈血胰島素水平可更接近于胰島素瘤所分泌的胰島素水平；而且引流腫瘤部位的脾、門靜脈血胰島素水平必然高于脾、門靜脈其他部位的水平。因此，測(cè)定脾、門靜脈血不同部位的胰島素水平，根據(jù)其峰值的位置，可推斷胰島素瘤所在的大體部位。若以每隔5mm抽一次血標(biāo)本，可有助于發(fā)現(xiàn)小腫瘤。如分別行超選擇靜脈插管，收集上、下胰十二指腸靜脈和胰頭周圍的小靜脈、脾靜脈的小支血流測(cè)定胰島素，可發(fā)現(xiàn)更小的腫瘤。北京協(xié)和醫(yī)院自1981～1988年對(duì)52例診斷有困難的病例進(jìn)行了PTPC檢查，其中5例因門、脾靜脈血中胰島素含量不高而否定了胰島素瘤的診斷。47例有不同類型的峰值，手術(shù)證實(shí)腫瘤部位與高峰值完全相符者40例，4例惡性腫瘤病人的門、脾靜脈血胰島素值普遍增高。2例多發(fā)性腫瘤的曲線有2個(gè)以上的峰值。近年由于術(shù)中B超的應(yīng)用PTPCS臨床已少用[8]。⑤動(dòng)脈刺激靜脈取血（arrerial stimulation venous sampling,ASVS）近年來(lái)報(bào)道的一種新的定位胰島素瘤的方法，是在選擇性動(dòng)脈插管造影后注入促分泌胰島素的葡萄酸鈣（0．0125mmolCa2-/kg），在胰靜脈回流的終末端肝靜脈取血測(cè)定胰島素值。一般是在胰十二指腸、脾、腸系膜上及肝動(dòng)脈分別插入導(dǎo)管，于注藥前在肝靜脈先取血測(cè)定胰島素的基值，依次在各動(dòng)脈內(nèi)快速注入鈣劑后，在30、60、120秒后時(shí)由肝靜脈取血測(cè)定。當(dāng)供應(yīng)胰島素瘤的動(dòng)脈內(nèi)注鈣后腫瘤受到刺激短期內(nèi)粉筆大量胰島素，30～60秒鐘時(shí)胰島素水平達(dá)到高峰，高于基值的兩倍即有診斷價(jià)值，一般2分鐘時(shí)即迅速下降近基值。這一方法安全可靠，病人只感到一過(guò)性的腹部發(fā)熱，無(wú)任何毒性，而提供的信息要比PTPC測(cè)定可靠，因?yàn)閯?dòng)脈的解剖要比靜脈恒定，且置一股動(dòng)脈插管困難亦不大，要比PTPC的創(chuàng)傷小的多。Richard報(bào)道11例ASVS中10例陽(yáng)性（91%）,Doppman報(bào)道進(jìn)行了9例皆陽(yáng)性（100%）。因單獨(dú)的選擇性動(dòng)脈造影陽(yáng)性率不高，在不能顯示明確的腫瘤時(shí)都和動(dòng)脈內(nèi)鈣刺激肝靜脈取血測(cè)定胰島素相連用，其定位胰島素的價(jià)值就高得多。8 治療方式對(duì)有癥狀的胰島素瘤，一經(jīng)確診后均應(yīng)及早手術(shù)治療。因低血糖反復(fù)發(fā)作可造成不可逆性腦損害，有些晚期病人即使手術(shù)切除了腫瘤，解除了低血糖癥狀，但已經(jīng)出現(xiàn)的大腦的器質(zhì)性損害也不能改善。對(duì)癥狀輕，一時(shí)未能確診或胰島素瘤已有轉(zhuǎn)移不能手術(shù)切除者，可用藥物治療。⑴手術(shù)治療：①術(shù)前準(zhǔn)備，術(shù)前應(yīng)做血糖測(cè)定，術(shù)前12h靜脈輸入5%或10%葡萄糖1000ml，以維持正常血糖。②手術(shù)切口，為了探察整個(gè)胰腺組織及其周圍器官，可采取上腹部橫弧形切口、上腹部正中切口加左側(cè)橫切口或Mason切口，暴露均好。③探察，（a）術(shù)前經(jīng)各種檢查確定腫瘤部位者，術(shù)中除直接探查腫瘤外，還要仔細(xì)探察整個(gè)胰腺，以發(fā)現(xiàn)多發(fā)性腫瘤。此外，還應(yīng)探查肝臟有無(wú)轉(zhuǎn)移瘤、門靜脈、腹腔動(dòng)脈周圍區(qū)域有無(wú)腫瘤轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)。對(duì)可疑病變處或淋巴結(jié)應(yīng)做活檢，送快速病理學(xué)檢查。（b）術(shù)前未能明確定位者，術(shù)中應(yīng)仔細(xì)探察整個(gè)胰腺及其周圍組織。切開十二指腸外側(cè)腹膜，游離十二指腸和胰頭部，拇指在前，中、食指在后仔細(xì)捫查。胰頭、鉤突、十二指腸內(nèi)側(cè)壁應(yīng)仔細(xì)觸摸以發(fā)現(xiàn)位于深部的隱匿腫瘤，如在胰表面發(fā)現(xiàn)呈暗紅色比胰組織稍硬的小結(jié)節(jié)時(shí)，應(yīng)高度疑是腫瘤。對(duì)任何可疑結(jié)節(jié)必須先肯定是胰島素瘤才能作切除。細(xì)針穿刺吸引細(xì)胞學(xué)檢查是簡(jiǎn)單、安全而可靠的方法，準(zhǔn)確率在90%以上，且無(wú)假陽(yáng)性。雖然有經(jīng)驗(yàn)的外科醫(yī)生有很高的捫診正確率，但是仍有少數(shù)的病例難以定位。隨著術(shù)中B超的推廣及經(jīng)驗(yàn)的積累，作為一種術(shù)中定位的輔助手段、確是提高了確診率。德國(guó)的T．C.．Bottger統(tǒng)計(jì)應(yīng)用術(shù)中B超后其遺漏率不到3．5%。并對(duì)手術(shù)時(shí)避免損傷血管及主胰管有很大幫助。如果探察陰性，應(yīng)切開胃結(jié)腸韌帶，將胃向上、橫結(jié)腸向下牽開，仔細(xì)探察胰腺前面后，將胰體、尾部下緣腹膜切開，并游離胰體、尾部、這樣可將腸系膜上動(dòng)脈至脾門部的胰體、尾實(shí)質(zhì)仔細(xì)捫查。若經(jīng)上述探查，仍未能發(fā)現(xiàn)腫瘤，應(yīng)檢查異位胰腺的好發(fā)部位，如十二指腸壁內(nèi)、胰腺周圍腹膜后組織、脾門、胃竇部、胃結(jié)腸韌帶、空腸上段及Meckel憩室等處。手法探查完畢還未發(fā)現(xiàn)腫瘤時(shí)，可應(yīng)用術(shù)中B超或經(jīng)門、脾靜脈插管分段取血測(cè)定SI進(jìn)行定位及判斷胰島素瘤是否完全切除。朱預(yù)（1990）推薦對(duì)部位隱匿，病變不易辨認(rèn)者，術(shù)中在可疑部位行細(xì)針穿刺作細(xì)胞學(xué)檢查。在32例中29例獲陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)，且無(wú)假陽(yáng)性者[2]。④手術(shù)方式，（a）單純腫瘤切除術(shù)或摘除術(shù)：對(duì)腫瘤較小、單發(fā)、良性、淺表的胰島素瘤可采用腫瘤摘除術(shù)。目前采用腹腔鏡方法切除腫瘤，顯著降低了傳統(tǒng)開腹手術(shù)入路創(chuàng)傷大，術(shù)后恢復(fù)時(shí)間長(zhǎng)，腹腔感染機(jī)會(huì)多等諸多不利因素；具有很大的發(fā)展趨勢(shì)，使患者受益明顯。但對(duì)腹腔鏡胰島細(xì)胞瘤手術(shù)的適應(yīng)癥現(xiàn)尚無(wú)統(tǒng)一定論，臨床普遍認(rèn)為胰頭背部、鉤突處為腔鏡手術(shù)的禁忌（文獻(xiàn)曾有腹腔鏡輔助的鉤突處胰島素瘤的個(gè)案報(bào)道）。中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院劉榮報(bào)道了在完成16例腹腔鏡胰島素瘤切除的基礎(chǔ)上完成了對(duì)1例鉤突處腫瘤的患者進(jìn)行了完全腹腔鏡下切除的嘗試，術(shù)中使用超聲刀打開十二指腸側(cè)腹膜后，輕易地鈍性分離開胰十二指腸疏訟結(jié)締組織，顯露胰腺背部及鉤突進(jìn)行手術(shù)切除，相比而言，比分離切斷肥胖患者胃結(jié)腸韌帶更容易些。認(rèn)為胰島素瘤腹腔鏡手術(shù)的適應(yīng)癥是可以適度放寬的。但務(wù)必要求術(shù)者有豐富得手術(shù)經(jīng)驗(yàn)和技術(shù)的醫(yī)師，術(shù)中準(zhǔn)備好開腹器械。手術(shù)最好在腹腔鏡超聲配合下進(jìn)行，避免副損傷和盲目、過(guò)度分離顯露胰腺組織，如常規(guī)術(shù)前影像學(xué)檢查或腹腔鏡超聲檢查提示與主胰管距離過(guò)近時(shí)，為安全起見，還應(yīng)開腹手術(shù)。手術(shù)當(dāng)中對(duì)胰十二指腸后部盡量減少使用電刀或剪刀，超聲刀分離也不能保證百分之百安全。一旦發(fā)現(xiàn)可疑淋巴漏立即縫合結(jié)扎。術(shù)畢常規(guī)留置腹腔引流管，特殊部位留置引流管，例如胰十二指腸深部，不能早期拔除，建議7天后再拔除[9]。（b）胰腺體尾部切除術(shù)：當(dāng)腫瘤位于胰腺體、尾部邊界不清、較大且深、良性或惡性難以鑒別時(shí)，或?yàn)槎喟l(fā)腫瘤，宜行胰腺體、尾部切除術(shù)，在胰尾脾門區(qū)解剖關(guān)系特別復(fù)雜時(shí)，有人主張將脾臟一起整塊切除，便于徹底切除胰尾及減少出血。（c）腫瘤楔形切除、胰空腸 Roux-en-Y式吻合術(shù)或胰頭十二指腸切除術(shù)：當(dāng)腫瘤位于胰頭部，其部位較深且緊靠腸系膜上血管時(shí)，因該處解剖關(guān)系復(fù)雜，有時(shí)手術(shù)相當(dāng)困難。可先取腫瘤組織作快速切片，如為良性腫瘤，可采取楔形切除法。在距離腫瘤邊緣0．5～1cm處正常胰腺組織切取，但要特別注意避免損傷胰管和膽總管。如術(shù)中損傷胰管，可行保留膽總管的胰頭部切除。行胰腺遠(yuǎn)段空腸Roux-en-Y式吻合。如膽管與膽總管同時(shí)損傷或腫瘤為惡性但無(wú)轉(zhuǎn)移，可行胰頭十二指腸切除術(shù)。（d）漸進(jìn)式胰體、尾部切除術(shù)：對(duì)術(shù)中經(jīng)仔細(xì)探察而未找到腫瘤者，可采用自胰尾部開始行漸進(jìn)式胰體、尾部切除術(shù)。其方法是先從胰尾部開始，每切一次標(biāo)本作每1mm的多層次的冰凍切片送快速病理檢查及作血糖和血清胰島素含量測(cè)定。若病理切片證實(shí)為胰島素瘤，而血糖水平仍低，且血清胰島素含量不下降，可能系多發(fā)性腫瘤，應(yīng)繼續(xù)向胰頭方向切除部分胰體，直至再次病理切片證實(shí)第2個(gè)腫瘤，且血糖水平升高，血清胰島素含量下降，才停止繼續(xù)向前切除。如血糖仍不升，血清胰島素不降低，仍應(yīng)繼續(xù)切除，做病理切片檢查及測(cè)定血糖和血清胰島素，直至切除80%胰腺（腸細(xì)膜血管左側(cè)）。如血糖仍不上升，胰島素含量無(wú)明顯變化，則應(yīng)停止手術(shù)。秦寶明（1991）建議，如癥狀典型，實(shí)驗(yàn)室檢查明確支持胰島素瘤的診斷，在行80%胰、體尾切除后，且未發(fā)現(xiàn)異位腫瘤時(shí)，血糖和胰島素值仍未見改善者，可靠慮作保留靠近十二指腸的薄片胰組織后，切除胰頭的殘余組織，標(biāo)本作連續(xù)病理切片檢查。有時(shí)可發(fā)現(xiàn)較小的胰島素瘤或B細(xì)胞不典型增生。如果沒(méi)有進(jìn)行術(shù)前的入侵性定位檢查ASVS或PTPC，或者檢查的峰值在胰頭部位，然在術(shù)中又發(fā)現(xiàn)不了腫瘤時(shí)，如有快速測(cè)定胰島素的條件，可采取門脾靜脈血測(cè)定作為胰體尾切除的依據(jù)，但對(duì)胰頭部位的隱匿腫瘤仍無(wú)法解決。遇到這種情況宜多點(diǎn)取門脾靜脈血術(shù)后測(cè)定胰島素作為以后的參考，中止手術(shù)。(e)再手術(shù)問(wèn)題：胰島素瘤患者有時(shí)找不到腫瘤，或未切凈多發(fā)的腫瘤術(shù)后癥狀未緩解而需再次手術(shù)。對(duì)這類病人術(shù)前需做全面的檢查，包括ASVS或PTPC檢查。任何陽(yáng)性的發(fā)現(xiàn)，特別是靜脈血IRI測(cè)定有峰值時(shí)都是再次探查的有力指征。再次手術(shù)時(shí)要胰腺顯露良好，松解充分，反復(fù)仔細(xì)捫診，配合術(shù)中B超，尤其是在胰頭鉤及胰尾部，并在IRI峰值的部位仔細(xì)檢查，對(duì)任何可疑的結(jié)節(jié)進(jìn)行細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)檢查。并要考慮到有異位腫瘤的可能而探察胰周組織，如腸系膜根部、脾門附近、腹腔動(dòng)脈周圍、十二指腸后等部位。亦要考慮到胰島增生的問(wèn)題，必要時(shí)穿刺活檢或楔形切除小塊胰組織做冰凍切片以證實(shí)增生。(f)漸進(jìn)式胰體、尾部切除術(shù)的注意事項(xiàng)：①手術(shù)當(dāng)日麻醉前2h停止輸注葡萄糖；②開始麻醉時(shí)測(cè)血糖，以后每5min側(cè)1次血糖；③切除胰腺后每5min側(cè)1次血糖，連續(xù)6次，如血糖上升滿意，改為30min測(cè)血糖1次，直至血糖穩(wěn)定為止。一般切除腫瘤后30min血糖即開始上升，平均1h上升1．32mmol/L；④一般情況下胰腺切除量仍以80%為限度。⑤判斷胰島素瘤是否完全切除的方法：目前所應(yīng)用的手法捫診、術(shù)中監(jiān)測(cè)周圍血糖和胰島素、術(shù)中B超檢查、術(shù)中門靜脈分段采血測(cè)定胰島素含量被認(rèn)為是確定胰島素瘤是否完全切除的良好方法。因腫瘤切除后血糖升值正常范圍多需1h以上，且有些作者認(rèn)為切除腫瘤后1～2h血糖不升高或出現(xiàn)迅速升高等現(xiàn)象常不足以判斷腫瘤已切除或未切凈，故應(yīng)用徒手法觸摸加術(shù)中B超探察較為方便使用。此外，有人認(rèn)為術(shù)中用細(xì)針穿刺門靜脈采血，快速測(cè)定胰島素，用于判定胰島素瘤是否完全切除，明顯優(yōu)于術(shù)中外周血糖監(jiān)測(cè)的方法。因腫瘤切除后門靜脈血胰島素很快下降至正常范圍，切本法操作只需45min左右即可完成。⑥術(shù)后處理：術(shù)后5d內(nèi)每日測(cè)定血糖，部分病人可出現(xiàn)血糖暫時(shí)性反跳性升高，此系正?，F(xiàn)象。此種暫時(shí)性的高糖血癥可通過(guò)調(diào)整葡萄糖的輸入量或滴速，必要時(shí)也可應(yīng)用胰島素來(lái)控制之。若術(shù)后血糖仍持續(xù)處于低水平或與術(shù)前相似，提示腫瘤未曾切除或未完全切除。此時(shí)可補(bǔ)充足夠的葡萄糖控制癥狀、并審查原來(lái)診斷的正確性或手術(shù)失敗的原因，以便為第2次手術(shù)創(chuàng)造條件。⑦手術(shù)效果：胰島素瘤手術(shù)完全切除者效果良好，80%~90%的病人低血糖癥狀可消失，病死率較低。約5%～9%。部分后期病人術(shù)后雖低血糖癥狀的發(fā)作消失，但精神、神經(jīng)癥狀依然存在。對(duì)胰島細(xì)胞增生行胰腺體、尾部切除者，部分病人效果滿意 ，部分病人術(shù)后癥狀可重復(fù)出現(xiàn)，究其原因可能是為病變組織殘留或術(shù)后B細(xì)胞再度增生。秦寶明報(bào)道69例胰島素瘤，64例手術(shù)后低血糖癥狀立即消失，其中1例因初次手術(shù)時(shí)僅摘除胰體部腫瘤，術(shù)后仍有低血糖癥狀發(fā)作，在第2次手術(shù)時(shí)于胰腺鉤突部發(fā)現(xiàn)1個(gè)直徑約0．8cm腫瘤,切除后癥狀消失。⑧術(shù)后常見的継發(fā)癥及其處理：胰島素瘤手術(shù)后的継發(fā)癥主要是胰漏、假性胰腺囊腫、胰腺炎、膈下感染、出血、腹壁裂開、術(shù)后膏血堂等。其中前兩者最為常見，主要是由于胰管損傷或胰腺體、尾部切除時(shí)殘端處理不當(dāng)引起。胰漏經(jīng)引流等綜合治療多能治愈。假性囊腫一般在6周內(nèi)可自行縮小或消失，若不縮小，可擇期行內(nèi)引流術(shù)或切除術(shù)。術(shù)后反跳性高血糖多在腫瘤完全切除后30～60min開始出現(xiàn)，周圍血糖?？筛哂谡＃铱沙霈F(xiàn)糖尿，一般在15～20d內(nèi)下降，最短者可在2d內(nèi)降至正常，時(shí)間長(zhǎng)者可達(dá)1年。極少數(shù)病人需用胰島素控制。一般認(rèn)為術(shù)后反跳性高血糖癥系正常反映。但也有極少數(shù)病人系胰腺組織切除過(guò)多引起高糖血癥，需終生應(yīng)用胰島素治療，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院叢林等報(bào)道胰漏44例次（胰漏診斷標(biāo)準(zhǔn)為術(shù)后1周腹腔引流液>10/d,腹腔引流液淀粉酶濃度>1500/L）；胰漏繼發(fā)腹腔膿腫12例次；胸腔積液10例次；肺部感染7例次；胰腺假性囊腫3例次；急性水腫型胰腺炎2例次，胰體尾切除術(shù)后繼發(fā)糖尿病1例次[13]。⑵內(nèi)科治療：①飲食調(diào)節(jié) 調(diào)節(jié)飲食是胰島素瘤的基礎(chǔ)治療方法，低血糖可通過(guò)飲食制度的調(diào)節(jié)而避免發(fā)生。此應(yīng)根據(jù)每個(gè)病人能耐受的空腹時(shí)間制定飲食制度。②藥物治療：對(duì)胰島素瘤的術(shù)前病人手術(shù)未徹底或轉(zhuǎn)移的病人需用藥物治療。（a）苯氯甲嗪（diazoxide）：本藥能直接抑制B細(xì)胞釋放胰島素，減少周圍組織對(duì)葡萄糖的利用。用量為每次100mg，3～4次/d，但也有用至1000mg/d的報(bào)道。其副作用有惡心、由水、鈉潴留導(dǎo)致的水腫。皮膚紅斑、多毛癥，輕度白細(xì)胞和血小板降低，尿內(nèi)尿酸增多以及難以解釋的心動(dòng)過(guò)速等。本藥可使約50%的病人胰島素水平降低，血糖升高。若同時(shí)服用三氯甲噻嗪2～8mg/d，可克服苯氯甲嗪產(chǎn)生水腫的副作用，而且還有抑制胰島素分泌的協(xié)同作用。（b）苯妥英鈉：此系抗癲癇藥，也具有抑制胰島素分泌的作用，約對(duì)1/3的病人有效。其維持量為300－600mg/d.，但可引起共濟(jì)失調(diào)等副作用。（c）生長(zhǎng)抑素：近年來(lái)有用生長(zhǎng)抑素治療胰島素瘤的報(bào)道。生長(zhǎng)抑素理論上對(duì)所有消化道包括胰腺的內(nèi)分泌均有抑制作用。但自然的生長(zhǎng)抑素半衰期僅3min，應(yīng)用要連續(xù)滴注，有的病例一旦停藥即可出現(xiàn)反跳現(xiàn)象。由此，胰腺內(nèi)分泌腫瘤所引起的綜合癥可以更加惡化。近年來(lái)國(guó)外研究合成了生長(zhǎng)抑素的衍生物octreotide,商品名善得定（sandostatin）,又稱SMS-201-995，在體內(nèi)比自然的生長(zhǎng)抑素的作用強(qiáng)70倍，且作用時(shí)間長(zhǎng)，降解慢，符合臨床的要求。該藥有一定的副作用，但不嚴(yán)重，長(zhǎng)期應(yīng)用易發(fā)生膽石病，有些病人使用一定時(shí)間以后需要加大劑量。本藥并不能使腫瘤縮小。（d）對(duì)惡性胰島素瘤不能完全切除或已有轉(zhuǎn)移者可選用的藥物。(e)鏈脲霉素（streptozotocin） 此藥包含一個(gè)N－甲基亞硝脲成分，是一種烷化劑，它對(duì)胃腸道的APUD系統(tǒng)有特殊親和力。其分子的葡萄糖成分能引導(dǎo)此烷化劑到具有特殊親和力的胰島細(xì)胞上，損害胰島細(xì)胞DNA的正常代謝，從而觸發(fā)一系列變化，使細(xì)胞吡啶核苷酸耗杰，特別是NDA＋此作用是由核酶聚ADP－核糖合成激活所引起，該酶利用細(xì)胞NDA＋為底物，通過(guò)DNA雙股螺旋解體而激活。鏈脲霉素的劑量為20～30mg/kg體重或1～2g/m2體表面積。靜脈注射，每周1次，連續(xù)用8～10次，總量為8～10g.也可作選擇性腹腔動(dòng)脈灌注化療，5～10mg/kg體重，1次2d，連用5～10次。約有75%的病人腫瘤縮小，17%病人腫瘤消失。用藥期間應(yīng)注意對(duì)腎臟、造血系統(tǒng)損害的副作用。(f)5－FU 此藥能使核苷酸發(fā)生變異，阻撓核苷酸的生物合成，從而抑制腫瘤的生長(zhǎng)。劑量為500～750mg,靜脈注射，1次/d，1療程劑量為5～15g。主要副作用是胃腸道反應(yīng)及骨髓抑制。此藥也可用作局部注射。此外，也有應(yīng)用呋喃氟脲嘧啶、rubcrcidin、 chlozotocin、阿霉素、重組人α干擾素治療的報(bào)道。9 預(yù)后效果目前對(duì)胰島素瘤均主張手術(shù)切除，一方面防止腫瘤的惡性轉(zhuǎn)化，降低惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移率，另一方面可消除腫瘤分泌過(guò)多的激素引起靶器官病理?yè)p害。根據(jù)國(guó)內(nèi)大樣本資料治療情況來(lái)看，這是惟一有效的治療方法。應(yīng)根據(jù)腫瘤良惡性及腫瘤部位選擇手術(shù)方式。良性腫瘤采用腫瘤單純切除或胰腺部分切除，術(shù)中檢測(cè)胰島素水平防止多發(fā)腫瘤殘留。對(duì)惡性腫瘤應(yīng)擴(kuò)大手術(shù)切除范圍，小的腫瘤經(jīng)準(zhǔn)確定位后可在腹腔鏡下進(jìn)行。手術(shù)治療的關(guān)鍵是防止胰漏。對(duì)根治有困難的病人可作姑息性切除、動(dòng)脈栓塞化療、射頻消融及生長(zhǎng)抑素等治療，以緩解癥狀、延長(zhǎng)存活期。胰島細(xì)胞瘤若及時(shí)準(zhǔn)確的手術(shù)治療，預(yù)后相對(duì)較好。我國(guó)胰島素瘤治愈率達(dá)91．2%(989/1085)，病死率為2．4%(26/1085)，低于以前報(bào)道的6%。即使是惡性者，綜合治療預(yù)后比胰腺癌、胃腸道癌要好，一般5年存活率達(dá)50%左右。因此，對(duì)胰島素瘤應(yīng)采取積極的以手術(shù)為主的綜合治療，越早治療預(yù)后越好。參 考 文 獻(xiàn)[1] 秦寶明主編.現(xiàn)代胰腺外科學(xué)[M].開封:河南大學(xué)出版社.1995.333－341[2] 鐘守先主編.胰腺外科[M].長(zhǎng)沙:湖南科學(xué)技術(shù)出版社.1997.608-609[3] 田雨霖主編.胰腺外科手術(shù)學(xué)[M].沈陽(yáng):沈陽(yáng)出版社.1995.341-347[4] 王倩,王宇.多發(fā)胰島細(xì)胞瘤1例報(bào)道[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué),2007,15(7):953-954[5] 關(guān)泉林,李波,文天夫,等.胰島細(xì)胞瘤56例臨床分析[J].中國(guó)綜合臨床,2005,21(5):440-442[6] 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陳洪亮 雞東縣人民醫(yī)院 普外科
