乳腺疾病診療中心

高選擇性mTOR抑制劑的研究進(jìn)程作者：medicilon 上傳日期：2018-12-21閱讀次數(shù)：4016PI3K/AKT/mTOR是細(xì)胞內(nèi)重要的信號(hào)通路，與體內(nèi)代謝，細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖和存活等關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子相關(guān)，并且在癌癥和神經(jīng)退行性疾病中過(guò)度激活[1]。其信號(hào)通路具體過(guò)程為：PIP3與細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)蛋白AKT和PDK1結(jié)合, 促使PDK1磷酸化AKT蛋白導(dǎo)致其活化；活化的AKT通過(guò)磷酸化多種酶、激酶等信號(hào)通路下游因子，進(jìn)而參與細(xì)胞增殖、分化、凋亡和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)等多種細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)。mTOR（哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白）是PI3K/Akt信號(hào)通路下游的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，其C端與磷脂酰肌醇激酶（PI3K）催化域同源，屬于一個(gè)重要的真核細(xì)胞信號(hào)，能夠協(xié)調(diào)細(xì)胞生長(zhǎng)、代謝，影響轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)合成，調(diào)節(jié)細(xì)胞的凋亡、自噬等，目前已發(fā)現(xiàn)mTOR在各種細(xì)胞過(guò)程中被激活，比如腫瘤形成、血管生成、胰島素抵抗、脂肪形成及淋巴細(xì)胞活化，并在多種癌癥及2型糖尿病中表達(dá)失調(diào)。mTOR具體的定義組成和結(jié)構(gòu)mTORC1由mTOR、Raptor和mLST8以及非核心組件PRAS40和Deptor組成，其中mTOR是復(fù)合物的催化亞基；Raptor是mTOR的調(diào)控蛋白質(zhì)，與TOR信號(hào)基序結(jié)合促進(jìn)mTORC1的底物募集；mLST8與mTORC1催化結(jié)構(gòu)域相關(guān)，可以穩(wěn)定激酶活化。當(dāng)mTORC1的活性降低時(shí)，PRAS40和Deptor被招募，進(jìn)一步的抑制mTORC1表達(dá)；而當(dāng)mTORC1激活后，直接磷酸化PRAS40和Deptor，降低他們的抑制作用并進(jìn)一步激活mTORC1信號(hào)傳導(dǎo)。mTORC2的組成蛋白主要有Rictor、mSin1、mSLT8和Protor等，在真核生物中保守性較弱的Rictor可以與Protor-1相互作用；mLST8的功能是維持Rictor與mTOR的相互作用，還能與Rictor共同參與調(diào)節(jié)Akt和PKCa疏水基的磷酸化。mTOR作用效果和機(jī)制mTOR參與體內(nèi)多條信號(hào)通路，具體有：1，mTOR信號(hào)通路可影響基因轉(zhuǎn)錄及蛋白質(zhì)合成，在細(xì)胞生長(zhǎng)增殖過(guò)程中起重要作用。2，mTOR信號(hào)通路影響T細(xì)胞中細(xì)胞因子的表達(dá)，參與免疫抑制。3，mTOR信號(hào)通路可影響細(xì)胞增殖，使其成為抗腫瘤治療的新靶點(diǎn)。4，mTOR信號(hào)通路在運(yùn)動(dòng)代謝等疾病方面也有重要調(diào)節(jié)作用。mTOR包括mTORC1和mTORC2兩種不同的復(fù)合體，這兩種復(fù)合體均屬于磷脂酰肌醇3-激酶相關(guān)激酶(PIKK)蛋白家族，但因其定位于不同的亞細(xì)胞區(qū)，所以它們的活化和功能也不同，進(jìn)而可以調(diào)節(jié)不同的細(xì)胞進(jìn)程。mTORC1主要促進(jìn)蛋白質(zhì)合成、脂肪生成、能量代謝、抑制自噬作用和溶酶體形成；而mTORC2則在肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架、細(xì)胞存活及代謝等方面發(fā)揮重要作用。mTOR與疾病的相關(guān)性1，mTOR抑制劑雷帕霉素已被證實(shí)可延長(zhǎng)小鼠的壽命在一些飲食方案中，限制熱量和蛋氨酸，則mTOR活性降低，并抑制線粒體，導(dǎo)致壽命延長(zhǎng)。2， 激活mTOR信號(hào)傳導(dǎo)會(huì)促進(jìn)腫瘤的發(fā)生目前已在許多癌癥中發(fā)現(xiàn)mTOR活性失調(diào)，包括乳腺癌，前列腺癌，肺癌，黑素瘤，膀胱癌，腦癌和腎癌等。最常見(jiàn)的腫瘤抑制基因是PTEN基因的突變，PTEN磷酸酶通過(guò)干擾mTOR的上游效應(yīng)物PI3K的作用而負(fù)面影響mTOR信號(hào)傳導(dǎo)。3，阿爾茨海默氏病在阿爾茨海默病患者腦中，mTOR信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)度活躍，而mTOR信號(hào)與β-淀粉樣蛋白的存在密切相關(guān)。體外研究表明，β-淀粉樣蛋白是PI3K / AKT通路的激活劑，進(jìn)而可以激活mTOR。4，蛋白質(zhì)合成和細(xì)胞生長(zhǎng)mTORC1激活是人體肌肉蛋白質(zhì)合成和骨骼肌肥大所必需的，骨骼肌中mTORC1信號(hào)傳導(dǎo)的持續(xù)失活會(huì)造成老年人肌肉萎縮期間的肌肉質(zhì)量和力量喪失，以及癌癥和由于缺乏身體活動(dòng)導(dǎo)致的肌肉萎縮。5，溶酶體損傷抑制mTOR并誘導(dǎo)自噬mTOR對(duì)自噬的調(diào)節(jié)在本質(zhì)上也是生長(zhǎng)和代謝之間的調(diào)節(jié)，自噬是當(dāng)細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)或能量不足時(shí)，細(xì)胞為了維持自己的基本生存需要，就會(huì)通過(guò)溶酶體降解一些相對(duì)次要的蛋白，以及一些相對(duì)多余的細(xì)胞器，來(lái)供給機(jī)體物質(zhì)和能量?；钚詍TORC1位于溶酶體上，當(dāng)溶酶體膜被各種外源性或內(nèi)源性試劑（例如入侵細(xì)菌，膜滲透性化學(xué)物質(zhì)，產(chǎn)生滲透活性產(chǎn)物）損壞時(shí)，mTOR會(huì)被抑制。6，硬皮病硬皮病，也稱為系統(tǒng)性硬化癥，是一種慢性系統(tǒng)性自身免疫性疾病，其特征在于皮膚硬化，會(huì)嚴(yán)重影響內(nèi)臟器官。mTOR在纖維化疾病和自身免疫中發(fā)揮作用，目前正在研究通過(guò)阻斷mTORC信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑作為硬皮病的治療方法。mTOR治療的方向1，預(yù)防移植排斥mTOR抑制劑，例如，雷帕霉素，已被用于預(yù)防移植排斥反應(yīng)。2，糖原貯積病雷帕霉素可以抑制mTORC1，從而增加骨骼肌中GS（糖原合成酶）的磷酸化，這是一種潛在的新型糖原貯積病的治療方法，涉及肌肉中的糖原積累。3，抗癌mTOR抑制劑已被用于治療多種惡性腫瘤，包括腎細(xì)胞癌、和胰腺癌、乳腺癌，但這些藥物的具體作用機(jī)制尚不十分清楚，研究預(yù)測(cè)是通過(guò)影響腫瘤血管生成和G1 / S轉(zhuǎn)換來(lái)起作用。4，抗衰老mTOR抑制劑可用于治療和預(yù)防神經(jīng)退行性疾病等與年齡相關(guān)的疾病，在使用mTOR抑制劑短期治療后，在老年人（65歲及以上）中，接受治療的受試者在一年內(nèi)感染數(shù)量減少。mTOR抑制劑的發(fā)展史mTOR屬于PI3K相關(guān)的激酶家族，參與介導(dǎo)生長(zhǎng)、營(yíng)養(yǎng)、能量獲取等來(lái)調(diào)控細(xì)胞增殖、凋亡等，且mTOR處于腫瘤信號(hào)通路的關(guān)鍵位置，因此針對(duì)mTOR的抑制劑被廣泛應(yīng)用于腫瘤的靶向治療。西羅莫司（雷帕霉素）、依維莫司、替西羅莫司、Ridaforolimus是mTOR的第一代抑制劑，它們并稱為雷帕霉素及其衍生物。一代mTOR抑制劑，主要是抑制復(fù)合體mTORC1，這可能會(huì)導(dǎo)致對(duì)PI3K信號(hào)通路的負(fù)反饋受到影響，進(jìn)而增強(qiáng)了AKT的磷酸化活性，使得患者帶藥物易產(chǎn)生耐藥性。第二代mTOR抑制劑可以同時(shí)抑制復(fù)合物mTORC1和mTORC2，理論上可以通過(guò)阻斷mTORC2減少AKT的磷酸化。第二代的mTOR抑制劑現(xiàn)在正處在臨床試驗(yàn)階段，包含OSI027s、INK128、AZD8055、AZD2014等。第三代mTOR抑制劑Rapalink，是通過(guò)把雷帕霉素和MLN0128兩種藥物在分子結(jié)構(gòu)上連起來(lái)，形成一種更加強(qiáng)大的藥物。Rapalink能夠進(jìn)入癌細(xì)胞內(nèi)部，關(guān)閉mTOR信號(hào)，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中測(cè)試了Rapalink抑制腫瘤生長(zhǎng)的能力，發(fā)現(xiàn)其可以降低對(duì)第一代或第二代mTOR抑制劑產(chǎn)生耐藥性腫瘤的大小。mTOR抑制劑的最新研究進(jìn)展最近報(bào)道的PQR309（1）[2]，是一種具有腦滲透性和口服生物活性的PI3K / mTOR抑制劑，目前正處在治療淋巴瘤和實(shí)體瘤的II期臨床試驗(yàn)中。通過(guò)引入具有特定空間需求和確定的電子特性的取代基，開(kāi)發(fā)了高選擇性和高效的mTOR抑制劑PQR620（3）[3]。主要思路是通過(guò)用二氟甲基取代PQR309（1）中的三氟甲基來(lái)增加對(duì)mTOR激酶的結(jié)合親和力，然后用嗎啉基團(tuán)的引入來(lái)降低PI3K結(jié)合。mTOR能夠促進(jìn)細(xì)胞增殖，生長(zhǎng)和存活，并且在許多腫瘤和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中過(guò)度激活。PQR620（3）顯示出對(duì)mTOR優(yōu)于PI3K和蛋白激酶的選擇性，并且在66個(gè)癌細(xì)胞系組中有效地阻止了癌細(xì)胞生長(zhǎng)。在C57BL / 6J小鼠和Sprague Dawley中，30分鐘后達(dá)到血漿和腦中的最大濃度（Cmax），半衰期（t1 / 2）> 5小時(shí)；在卵巢癌小鼠異種移植模型（OVCAR-3）中，PQR620（3）每日給藥后，能夠明顯抑制腫瘤生長(zhǎng)，并在大鼠和小鼠中均具有良好的耐受性。言而總之，臨床前數(shù)據(jù)顯示PQR620（3）能夠有效和有選擇性地抑制mTOR激酶，在體外和體內(nèi)顯示出抗腫瘤作用，說(shuō)明該化合物值得進(jìn)一步的研究、測(cè)試。參考文獻(xiàn)：1, Saxton, R. A; Sabatini, D. M. mTOR signaling ingrowth, metabolism, and disease. Cell 2017, 168, 960– 976.2, Beaufils, F;Cmiljanovic, N; et al. 5-(4, 6-dimorpholino-1, 3, 5-triazin-2-yl)-4-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine (PQR309), a potent, brain-penetrant, orally bioavailable,pan-class I PI3K/mTOR inhibitor as clinical candidate in oncology. J. Med.Chem. 2017, 60, 7524-7538.3, Denise Rageot, Thomas Bohnacker, et al. Discoveryand Preclinical Characterization of 5-[4,6-Bis({3-oxa-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl})-1,3,5-triazin-2-yl]-4-(difluoromethyl)pyridin-2-amine(PQR620), a Highly Potent and Selective mTORC1/2 Inhibitor for Cancer andNeurological Disorders. J. Med. Chem. 2018, 61, 22, 10084-10105.

TROP2屬于TACSTD家族，是由TACSTD2基因編碼表達(dá)的細(xì)胞表面糖蛋白，又名腫瘤相關(guān)鈣離子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子2（TACSTD2）、表皮糖蛋白1（EGP-1）、胃腸腫瘤相關(guān)抗原（GA733-1）、表面標(biāo)志物1（M1S1）[1]。TROP-2在多種惡性腫瘤中過(guò)表達(dá)，是一種與惡性腫瘤發(fā)生、侵襲和轉(zhuǎn)移有關(guān)的癌基因。1. TROP2的發(fā)現(xiàn)TROP2最先是被單克隆抗體GA733-1所鑒別而分離到的一種膜抗原，因此被稱為GA733-1[2]。2. TROP2的結(jié)構(gòu)特征TROP2基因位于第1號(hào)染色體的短臂上，具體定位為1p32.1[3]。基因全長(zhǎng)為9072bp，無(wú)內(nèi)含子，只有1個(gè)外顯子。TROP2在腫瘤發(fā)生中的作用似乎在進(jìn)化上是保守的。小鼠Trop-2與人類同源基因序列相似度為87.4%。TROP2蛋白初級(jí)結(jié)構(gòu)是由323個(gè)氨基酸組成的36kD的多肽，是一種單次跨膜的表面糖蛋白。TROP2由疏水性前導(dǎo)肽（AA 1-26），細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域（AA 27-274），一個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域（AA 275-297）和一個(gè)胞質(zhì)尾部(AA 298-323)組成。TROP2蛋白N-端為胞外域（TROP2EC），該胞外域通過(guò)一個(gè)單向跨膜螺旋（TM）與胞內(nèi)短尾（TROP2IC）連接，從而固定于胞膜[4]。其細(xì)胞質(zhì)尾部有高度保守的磷脂酰肌醇4，5-二磷酸(PIP2)結(jié)合序列，表明PIP2在TROP2的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中起重要作用。除了PIP2結(jié)合基序外，它還含有保守的酪氨酸和絲氨酸磷酸化位點(diǎn)。303位絲氨酸殘基的突變消除了TROP2刺激腫瘤生長(zhǎng)的能力。該殘基的磷酸化由蛋白激酶C（PKC）負(fù)責(zé)。圖1 TROP2的結(jié)構(gòu)特征3. TROP2的表達(dá)TROP2 mRNA可在正常組織中檢測(cè)到，包括正常角質(zhì)形成細(xì)胞、腎臟、肺、卵巢和睪丸。正常情況下，TROP2主要表達(dá)于上皮細(xì)胞并在胚胎器官發(fā)育過(guò)程中起重要作用[5]。TROP2在正常組織中的表達(dá)量很低，在多種惡性腫瘤中過(guò)表達(dá)[6][7]。TROP2的表達(dá)依賴于多種轉(zhuǎn)錄因子。轉(zhuǎn)錄因子HNF4A是影響TACSTD2 (TROP2)轉(zhuǎn)錄的重要因素。與癌癥發(fā)展相關(guān)的其他轉(zhuǎn)錄因子如TP63/TP53L和Wilms tumor 1(WT1)，也參與了TACSTD2 (TROP2)的轉(zhuǎn)錄。此外，其他參與TACSTD2轉(zhuǎn)錄的轉(zhuǎn)錄因子包括ERG、HNF1A/TCF-1、自身免疫調(diào)節(jié)因子、FOXP3等。4. TROP2的功能TROP-2是人類細(xì)胞中的單拷貝基因，編碼Ｉ型跨膜糖蛋白，在多種惡性腫瘤中過(guò)表達(dá)。它是近年發(fā)現(xiàn)的與腫瘤密切相關(guān)的基因，是一種可以調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的信號(hào)傳導(dǎo)分子。TROP-2與血清IGF-II結(jié)合蛋白同源，并具有信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)功能。此外，TROP2作為上皮細(xì)胞膜表面糖蛋白受體，可作為細(xì)胞內(nèi)鈣信號(hào)的跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)子。TROP-2可能代表新的細(xì)胞表面受體，在腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)調(diào)節(jié)中起作用。TROP2在細(xì)胞自我更新、增殖和轉(zhuǎn)化中扮演調(diào)節(jié)者角色[8]。實(shí)驗(yàn)證明TROP2能促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)，當(dāng)TROP2基因被敲除后腫瘤細(xì)胞增殖受到干擾[9]。TROP2在胚胎發(fā)育的過(guò)程中具有重要意義，它有助于胚胎著床及胎盤(pán)組織形成，并且在胚胎干細(xì)胞增殖特性維持以及器官形成發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮重要作用。5. TROP2信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)TROP2是與腫瘤密切相關(guān)的基因。它主要通過(guò)調(diào)節(jié)鈣離子信號(hào)通路、細(xì)胞周期蛋白表達(dá)及降低纖黏蛋白黏附作用促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖和轉(zhuǎn)移。TROP2也可以與Wnt信號(hào)級(jí)聯(lián)中的-連環(huán)蛋白相互作用，因而對(duì)細(xì)胞核癌基因的轉(zhuǎn)錄、細(xì)胞的增殖起作用[8]。TROP2的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)包括以下幾種類型：在蛋白激酶C（PKC）作用下，TROP2蛋白的胞內(nèi)尾部絲氨酸殘基（S303）被磷酸化，從而促進(jìn)4,5-二磷酸磷脂酰肌醇（PIP2）水解為三磷酸肌醇（IP3）和二酰基甘油（DAG）。IP3與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)表面IP3受體相互作用并促進(jìn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中儲(chǔ)存鈣離子的釋放，激活絲裂原活化蛋白激酶途徑（MAPK），促進(jìn)細(xì)胞周期進(jìn)程。此外，胞內(nèi)鈣離子增加還可通過(guò)激活cyclin D1和ERK/MEK通路從而增強(qiáng)CREB1、c-Jun、NF-B、Rb、STAT1和STAT3的表達(dá)[10]，從而抑制腫瘤細(xì)胞凋亡。DAG通過(guò)激活PKC，從而反饋調(diào)節(jié)TROP2磷酸化[11]。圖2 由TROP2的PIP2結(jié)構(gòu)域介導(dǎo)的細(xì)胞周期進(jìn)展TROP2在腫瘤壞死因子-轉(zhuǎn)換酶（TACE）、y-分泌酶（y-secretase）、早老素1/2（PS-1、PS-2）共同作用下水解成胞內(nèi)區(qū)域（ICD），并與-連環(huán)蛋白共定位于核內(nèi)，上調(diào)下游cyclin D1和原癌基因c-myc表達(dá)，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖。圖3 TROP2通過(guò)細(xì)胞內(nèi)水解調(diào)節(jié)細(xì)胞周期TROP2的表達(dá)也增加了ERK1/2的磷酸化激活[12]，從而進(jìn)一步增強(qiáng)下游靶點(diǎn)AP-1轉(zhuǎn)錄因子活性，下調(diào)Bcl-2表達(dá)，抑制凋亡。AP-1可增加cyclin D1和cyclin E的表達(dá)，降低p27的表達(dá)而導(dǎo)致細(xì)胞周期加速。同時(shí)，TROP2可上調(diào)增殖標(biāo)志物Ki-67表達(dá)，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖[11]。圖4 TROP2介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡和增殖信號(hào)TROP2可促進(jìn)胞質(zhì)內(nèi)蛋白激酶C受體1（RACK1）富集于細(xì)胞膜，使其接近整合素-1（integrin -1），減少纖黏蛋白與integrin -1結(jié)合。TROP2與integrin -1、talin蛋白形成復(fù)合物，導(dǎo)致RACK1下游的Src和FAK激活。通過(guò)整合素-1-RACK1-Src和FAK信號(hào)傳遞軸而對(duì)細(xì)胞黏附進(jìn)行調(diào)節(jié)[13]，從而達(dá)到降低腫瘤細(xì)胞黏附作用，促進(jìn)其轉(zhuǎn)移擴(kuò)散的作用。圖5 TROP2促進(jìn)腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移6. TROP2與腫瘤的關(guān)系TROP2在多種腫瘤中都有高表達(dá)。6.1 生殖系統(tǒng)腫瘤目前女性生殖系統(tǒng)，尤其是子宮內(nèi)膜癌與TROP2之間的關(guān)系是研究較多的。 在子宮內(nèi)膜癌組織中[14]，TROP2的表達(dá)與病理分級(jí)存在正相關(guān)關(guān)系，即TROP2的表達(dá)程度與疾病的惡性程度相關(guān)。TROP2蛋白高表達(dá)者生存率明顯降低，因此TROP2表達(dá)可作為對(duì)那些生存期縮短患者的一項(xiàng)獨(dú)立的預(yù)后判斷指標(biāo)。TROP2蛋白的高表達(dá)與卵巢癌的高侵襲性相關(guān)?？傊琓ROP2的表達(dá)升高與女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤之間存在密切聯(lián)系，并與疾病的惡性程度相關(guān)。TROP2與男性生殖系統(tǒng)腫瘤同樣有密切的關(guān)系。對(duì)從前列腺癌動(dòng)物實(shí)體瘤組織分離得到的細(xì)胞進(jìn)行基因譜分析[15]，發(fā)現(xiàn)TROP2基因的異常表達(dá)，提示TROP2與前列腺癌的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)，且異常的TROP2表達(dá)對(duì)癌細(xì)胞的生物學(xué)行為起著重要作用。6.2 消化系統(tǒng)腫瘤在胰腺腺癌中存在TROP2的過(guò)表達(dá)，并與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤級(jí)別和患者差的存活率明顯相關(guān)，提示TROP2可作為一個(gè)獨(dú)特的胰腺癌預(yù)后判斷生物標(biāo)志物。在結(jié)腸癌中，TROP2蛋白在癌組織中的表達(dá)明顯高于正常組織。TROP2高表達(dá)增加患者發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的幾率和患者病死率，且轉(zhuǎn)移的深度也更深，伴有更多淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，預(yù)后差[16]。TROP2的表達(dá)對(duì)結(jié)腸癌細(xì)胞腫瘤形成和侵襲能力的獲得是必需的，使用RNA干擾手段抑制TROP2后，癌細(xì)胞腫瘤形成和侵襲能力均被抑制，而獲得外源表達(dá)TROP2的結(jié)腸癌細(xì)胞增殖能力增強(qiáng)。在胃癌中，TROP2同樣出現(xiàn)高表達(dá)。用針對(duì)TROP2抗原的凋亡激活劑2治療胃腺癌細(xì)胞系能明顯促進(jìn)細(xì)胞凋亡 [17]。此外，TROP2在食管癌組織和膽管癌中也存在高表達(dá)。6.3 頭頸部腫瘤在口腔癌患者腫瘤組織中TROP2過(guò)度表達(dá)。TROP2在咽喉鱗狀上皮細(xì)胞癌組織中的表達(dá)也升高，并與組織分化程度和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)系。TROP2的表達(dá)可作為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、分化程度、腫瘤大小和T分級(jí)的獨(dú)立預(yù)后因素[18]。6.4 神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤TROP2與腦膠質(zhì)瘤的惡性程度、增殖和血管發(fā)生有密切聯(lián)系，可能對(duì)腦膠質(zhì)瘤的靶向治療提供幫助。7. 抗腫瘤藥物靶點(diǎn)TROP2TROP2是一種跨膜蛋白，其細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域在多種腫瘤上過(guò)度表達(dá)，因此它是靶向治療發(fā)展的天然候選。TROP2的組織表達(dá)局限性使得治療的毒性降低，這也是靶向TROP2治療的優(yōu)勢(shì)所在。目前已經(jīng)針對(duì)TROP2的免疫治療進(jìn)行了嘗試[19][20]。此外，以TROP2為靶點(diǎn)的抗體、抗體偶聯(lián)物以及聯(lián)合用藥等多種形式的藥物正處于研發(fā)中?？筎ROP2抗體與其他化療藥物偶聯(lián)的效用已在各種臨床前研究中得到證實(shí)。用于治療TROP2過(guò)表達(dá)的上皮惡性腫瘤的抗體偶聯(lián)藥物（ADC）IMMU-132已處于II/III期臨床試驗(yàn)階段?？贵w偶聯(lián)藥物Sacituzumab govitecan（IMMU-132）：新型抗體偶聯(lián)藥物Sacituzumab govitecan（IMMU-132）以TROP2為靶點(diǎn)，它是利用人源化抗體hRS7作為靶向載體與伊立替康活性代謝產(chǎn)物SN38偶聯(lián)而成，可用于治療多種上皮惡性腫瘤如乳腺癌（三陰乳腺癌）、卵巢癌、小細(xì)胞肺癌等[21]。此外，其他人源化的抗TROP2 IgG-SN-38偶聯(lián)物，如抗TROP2 hRS7-CL2A-SN-38抗體偶聯(lián)藥物，已被證明在多種腫瘤細(xì)胞系(Calu-3、Capan-1、BxPC-3和COLO-205)的異種移植模型中具有顯著的特異性抗癌作用。類病毒顆粒(VLPs)是一種高度免疫原性和多用途的免疫刺激劑，通過(guò)修飾將外源性蛋白結(jié)合到它們的細(xì)胞膜上，可用作癌癥疫苗。比如，嵌合TROP2病毒樣顆?？勺鳛橐环N針對(duì)胰腺癌的潛在免疫治療方法[22]。8. 最新研究進(jìn)展Jinrong Liu[23]等人在雜志Biochemical and Biophysical Research Communications上發(fā)表的一篇TROP2相關(guān)文章。他們基于先前構(gòu)建的TROP2-Fab抗體，通過(guò)真核表達(dá)系統(tǒng)構(gòu)建TROP2-IgG抗體。并通過(guò)體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證明這種新的人單克隆TROP2-IgG抗體對(duì)腫瘤具有抑制作用。Lianhua Z等人[24]于2018年在International Journal of Oncology雜志上發(fā)表的文章，作者通過(guò)一系列體外實(shí)驗(yàn)證明，姜黃素通過(guò)抑制膀胱癌細(xì)胞中的TROP2抑制細(xì)胞增殖和運(yùn)動(dòng)。HOU等人[25]在2019年在Oncology Reports上發(fā)表的文章表明，通過(guò)激活JAK2/STAT3通路，可促進(jìn)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。這為進(jìn)一步了解TROP2在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中的作用提供了依據(jù)，表明TROP2是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者有希望的生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)。Reference:[1] Li X, Teng S, Zhang Y, et al. 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乳腺癌的診療水平逐年提高，5年生存率已高達(dá)90%[1]，遠(yuǎn)超其他癌種。乳腺癌的全身治療已初步形成包括化療、靶向治療、內(nèi)分泌治療和免疫治療在內(nèi)的成熟體系。近年來(lái)“精準(zhǔn)治療”逐漸受到重視，要進(jìn)一步改善乳腺癌患者的預(yù)后和提高患者生活質(zhì)量，需要制定更加個(gè)體化的治療策略。本文將總結(jié)乳腺癌化療、靶向治療、內(nèi)分泌治療和免疫治療在過(guò)去一年的重大進(jìn)展，并對(duì)乳腺癌未來(lái)治療的研究方向進(jìn)行展望，以便更好地指導(dǎo)乳腺癌個(gè)體化精準(zhǔn)治療。1.化療 化療作為乳腺癌治療中重要的組成部分，是改善患者生存和預(yù)后的主要手段之一，但化療容易發(fā)生耐藥，不良反應(yīng)較重，這是目前亟待解決的問(wèn)題。 卡培他濱用于新輔助化療后仍有腫瘤殘存的三陰性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）患者的術(shù)后強(qiáng)化治療已被國(guó)內(nèi)外所接受，而在單純術(shù)后輔助治療階段使用卡培他濱強(qiáng)化治療尚無(wú)定論。SYSUCC-001研究探索了TNBC術(shù)后標(biāo)準(zhǔn)輔助治療后卡培他濱節(jié)拍化療強(qiáng)化輔助治療1年的獲益情況，結(jié)果顯示，中位隨訪5年后，術(shù)后接受卡培他濱治療的患者5年無(wú)病生存（disease free survival，DFS）率顯著高于觀察組（82.8%∶73.0%），患者相對(duì)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低36.0%，尤其是肺轉(zhuǎn)移發(fā)生率降低50%[2]。研究結(jié)果充分說(shuō)明了早期TNBC患者在標(biāo)準(zhǔn)治療以后，進(jìn)行節(jié)拍化療強(qiáng)化輔助治療可帶來(lái)顯著的臨床獲益，為改善TNBC不良預(yù)后提供有價(jià)值的證據(jù)。 艾立布林是一種新型的微管抑制劑。Study-301研究針對(duì)經(jīng)蒽環(huán)類和紫杉類藥物治療后的晚期乳腺癌患者，在TNBC亞組中，與卡培他濱組比較，艾立布林組患者總生存（overall survival，OS）時(shí)間延長(zhǎng)5個(gè)月，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低29.8%[3]，為原本缺乏有效治療手段的轉(zhuǎn)移性TNBC提供了新的治療選擇。2020年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（American Society of Clinical Oncology，ASCO）會(huì)議公布了RU011201I研究的結(jié)果，艾立布林與紫杉醇一線或二線治療人表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）陰性晚期乳腺癌的臨床療效相當(dāng)，艾立布林血液學(xué)毒性重于紫杉醇，兩組患者外周神經(jīng)病變的性質(zhì)和嚴(yán)重程度相似，但艾立布林在發(fā)病時(shí)間、持續(xù)時(shí)間和對(duì)日常生活的干擾方面的數(shù)據(jù)更具優(yōu)勢(shì)，安全性更好[4]。在中國(guó)進(jìn)行的304研究的亞組分析顯示，與長(zhǎng)春瑞濱組相比，艾立布林組患者神經(jīng)毒性出現(xiàn)更晚，自主神經(jīng)病變發(fā)生比例更低[5]。更多以艾立布林為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案研究正在進(jìn)行中，為轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者提供更多優(yōu)效選擇。 GeparOcto的Ⅲ期臨床研究入組TNBC或HER2陽(yáng)性或高危的激素受體（hormone receptor，HR）陽(yáng)性、HER2陰性的患者，分別接受劑量密集表柔比星、紫杉醇和環(huán)磷酰胺（iddEPC）方案或周療紫杉醇聯(lián)合多柔比星脂質(zhì)體（PM）方案[TNBC需再聯(lián)合卡鉑（Cb）]新輔助治療，2020年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（European Society for Medical Oncology，ESMO）會(huì)議公布了該研究47個(gè)月的隨訪結(jié)果，新輔助化療iddEPC組和PM（Cb）組不論在整體隊(duì)列還是在HER2陽(yáng)性和TNBC亞組中的無(wú)浸潤(rùn)性疾病生存（invasive disease free survival，IDFS）和OS均無(wú)顯著差異，但HR陽(yáng)性、HER2陰性的患者應(yīng)用iddEPC方案有更好的IDFS和OS獲益[6]，這一結(jié)果也支持Luminal型中HER2陰性乳腺癌可以從新輔助化療中獲益。 優(yōu)替德隆（utidelone，UTD1）是一種基因工程埃博霉素類似物，也是一類新型的非紫杉類抗微管蛋白聚合類抗腫瘤藥物。BG01-1323L研究旨在評(píng)估優(yōu)替德隆聯(lián)合卡培他濱對(duì)比單藥卡培他濱對(duì)于蒽環(huán)類/紫杉類藥物治療失敗的晚期乳腺癌患者的有效性和安全性[7]，在意向性治療（intention to treatment，ITT）人群中，優(yōu)替德隆+卡培他濱組患者中位無(wú)進(jìn)展生存（progression free survival，PFS）時(shí)間（8.4個(gè)月∶4.1個(gè)月）、中位OS時(shí)間（19.8個(gè)月∶16.0個(gè)月）和客觀緩解率（objective response rate，ORR）（45.6%∶23.7%）均優(yōu)于卡培他濱組，為晚期乳腺癌患者提供了更有效的治療選擇。2.靶向治療 隨著對(duì)乳腺癌發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展，乳腺癌分子靶向治療不斷取得新的進(jìn)展。靶向治療能夠高效、有選擇性地殺傷腫瘤細(xì)胞，且不良反應(yīng)比化療更低。 2.1 HER2陽(yáng)性乳腺癌靶向治療 2.1.1 新輔助治療對(duì)于早期乳腺癌，如何在爭(zhēng)取治愈的前提下采用低毒的治療方案提高生活質(zhì)量是一個(gè)值得探索的方向。BCIRG-006研究結(jié)果證實(shí)，輔助治療多西他賽+卡鉑+曲妥珠單抗（TCH）方案和多柔比星+環(huán)磷酰胺序貫多西他賽+曲妥珠單抗（AC-TH）方案的10年DFS和OS相似，但是在新輔助治療階段，哪種方案可使患者獲得更大的病理完全緩解（pathologic complete response，pCR）率尚無(wú)定論[8]。2020年ASCO會(huì)議公布的NeoCARH研究首次對(duì)比了新輔助化療TCH方案與表柔比星+環(huán)磷酰胺序貫多西他賽+曲妥珠單抗（EC-TH）方案，研究結(jié)果顯示TCH組患者的pCR率顯著高于EC-TH組（56.1%∶38.5%），在安全性方面，二者不良反應(yīng)發(fā)生率相似，說(shuō)明TCH方案可能更適用于HER2陽(yáng)性乳腺癌的新輔助治療[9]。 TRAIN-2研究是第一項(xiàng)評(píng)估無(wú)蒽環(huán)類藥物化療聯(lián)合曲妥珠單抗、帕妥珠單抗用于HER2陽(yáng)性早期乳腺癌患者新輔助治療的Ⅲ期臨床研究。既往研究結(jié)果提示，雙靶治療是否聯(lián)合蒽環(huán)類藥物對(duì)患者pCR率并無(wú)影響，2020年ASCO會(huì)議更新了其3年的隨訪數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示在雙靶基礎(chǔ)上聯(lián)合蒽環(huán)類藥物并未使患者受益，無(wú)論是早期研究終點(diǎn)pCR，還是長(zhǎng)期研究終點(diǎn)無(wú)事件生存期和OS，無(wú)蒽環(huán)類藥物的方案均顯示出良好的療效及更好的安全性[10]。WSG-TP-II研究是首個(gè)評(píng)價(jià)在HR陽(yáng)性、HER2陽(yáng)性早期乳腺癌患者中進(jìn)行曲妥珠單抗+帕妥珠單抗聯(lián)合新輔助化療對(duì)比聯(lián)合內(nèi)分泌治療的前瞻性研究，結(jié)果顯示聯(lián)合化療組患者的pCR率明顯提高（56.8%∶23.9%），反映了雙靶聯(lián)合化療的優(yōu)勢(shì)[11]。 2.1.2 術(shù)后輔助治療化療聯(lián)合HER2靶向治療后繼續(xù)HER2靶向治療是HER2陽(yáng)性早期乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療，曲妥珠單抗-美坦新偶聯(lián)物（T-DM1）是新輔助治療后殘存浸潤(rùn)性病灶患者的標(biāo)準(zhǔn)輔助治療方案，然而對(duì)于高危人群，腫瘤復(fù)發(fā)及全身化療相關(guān)毒性帶來(lái)的困擾尚未解決。KAITLIN研究旨在探索通過(guò)T-DM1替代紫杉類藥物和曲妥珠單抗是否能夠提高輔助治療的療效并降低毒性[12]，研究納入術(shù)后HER2陽(yáng)性早期乳腺癌患者，將其分為T(mén)-DM1組（蒽環(huán)類藥物序貫T-DM1+帕妥珠單抗）和曲妥珠單抗組（蒽環(huán)類藥物序貫紫杉類藥物+曲妥珠單抗+帕妥珠單抗），目前該研究尚未達(dá)到主要終點(diǎn)IDFS，初步發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)陽(yáng)性的患者接受蒽環(huán)類藥物輔助化療后，使用T-DM1替代紫杉醇+曲妥珠單抗未能顯著改善療效，在安全性方面，T-DM1組比曲妥珠單抗組有更多的不良事件導(dǎo)致的停藥。 2.1.3 晚期解救治療對(duì)于HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者，最基本的治療原則是系統(tǒng)治療聯(lián)合抗HER2治療，對(duì)于抗HER2治療失敗的患者，持續(xù)抑制HER2通路可以給患者帶來(lái)生存獲益。吡咯替尼是中國(guó)研發(fā)的小分子泛ErbB受體酪氨酸激酶抑制劑，在2020年ASCO會(huì)議上公布的Ⅲ期PHOEBE研究結(jié)果顯示，與拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱相比，吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱可顯著延長(zhǎng)患者PFS時(shí)間（12.5個(gè)月∶6.8個(gè)月），吡咯替尼組患者的ORR和臨床獲益率均顯著高于拉帕替尼組，雖然目前OS結(jié)果尚未成熟，但是吡咯替尼組獲益趨勢(shì)明顯，1年OS率達(dá)91.3%[13]。考慮到藥物的安全性、有效性、可及性及患者經(jīng)濟(jì)狀況等因素，吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱在中國(guó)被批準(zhǔn)作為HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者二線治療的可選方案。 PRECIOUS研究是帕妥珠單抗作為三線或四線再治療用于既往接受過(guò)帕妥珠單抗（P）、曲妥珠單抗（T）和化療（C）的HER2陽(yáng)性乳腺癌患者的Ⅲ期臨床研究，2020年圣安東尼奧乳腺癌研討會(huì)（San Antonio Breast Cancer Symposium，SABCS）公布了其研究結(jié)果，PTC組的中位PFS時(shí)間明顯優(yōu)于TC組（5.3個(gè)月∶4.2個(gè)月）[14]，使帕妥珠單抗跨線治療成為可能。 HER2陽(yáng)性乳腺癌患者易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，但目前對(duì)于此類患者的治療選擇較少。tucatinib是一種具有高度選擇性的口服酪氨酸激酶抑制劑，對(duì)HER2具有較高的靶向選擇性。2020年ASCO會(huì)議更新了HER2CLIMB研究的數(shù)據(jù)，在曲妥珠單抗和卡培他濱的基礎(chǔ)上增加tucatinib用于經(jīng)曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、T-DM1治療后存在腦轉(zhuǎn)移的HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，可使顱內(nèi)緩解率提升至47.3%，中樞神經(jīng)系統(tǒng)PFS時(shí)間延長(zhǎng)5.7個(gè)月（9.9個(gè)月∶4.2個(gè)月），顱內(nèi)進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低2/3[15,16]。該研究提示tucatinib聯(lián)合曲妥珠單抗和卡培他濱可能成為經(jīng)曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、T-DM1治療后伴或不伴腦轉(zhuǎn)移的HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者新的治療方案。 trastuzumab deruxtecan（DS-8201）是由靶向HER2的人源化單克隆抗體、可切割的四肽連接物和有效的拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑組成的新型抗體藥物偶聯(lián)物（antibody drug conjugate，ADC）。2019年SABCS會(huì)上報(bào)道的DESTINY-Breast01研究結(jié)果顯示，經(jīng)過(guò)多線治療和T-DM1治療的HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者接受DS-8201治療，ORR可達(dá)60.9%，中位PFS時(shí)間達(dá)16.4個(gè)月[17]，其亞組分析結(jié)果顯示，各亞組ORR和中位PFS時(shí)間與既往總體結(jié)果相似[18]。2020年SABCS會(huì)議更新了其最新數(shù)據(jù)，隨著中位隨訪時(shí)間增加至20.5個(gè)月，ORR進(jìn)一步提高至61.4%，中位PFS時(shí)間為19.4個(gè)月，疾病控制率達(dá)97.3%，再次證實(shí)了DS-8201的療效[19]。 2.2 TNBC靶向治療 多腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly ADP ribose polymerase，PARP）抑制劑的問(wèn)世填補(bǔ)了TNBC靶向治療的空白。TBCRC048研究是一項(xiàng)針對(duì)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的Ⅱ期臨床研究，探索了PARP抑制劑奧拉帕利單藥治療同源重組通路基因胚系或體系突變的轉(zhuǎn)移性乳腺癌的療效，結(jié)果顯示，存在BRCA1/2體系突變的患者，ORR為50.0%，存在PALB2胚系突變的患者，ORR高達(dá)82.0%，但ATM或CHEK2基因突變的患者從奧拉帕利單藥治療中獲益不明顯[20]。該研究進(jìn)一步拓展了PARP抑制劑的應(yīng)用人群，使更多患者獲益，然而其樣本量較小，仍需大樣本的臨床研究來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證。 在BRCA野生型TNBC患者中，有近1/2人群表現(xiàn)出同源重組缺陷，導(dǎo)致BRCA樣表型可能使其對(duì)PARP抑制劑敏感。目前還沒(méi)有研究評(píng)價(jià)PARP抑制劑聯(lián)合鉑類治療BRCA野生型TNBC的療效。2020年ASCO會(huì)議報(bào)道的SWOGS1416研究針對(duì)順鉑聯(lián)合PARP抑制劑veliparib在BRCA基因相關(guān)晚期乳腺癌中的應(yīng)用進(jìn)行了探索，入組患者分為BRCA胚系突變、BRCA樣表型和非BRCA樣表型三類，結(jié)果顯示順鉑聯(lián)合veliparib可顯著改善BRCA樣表型晚期乳腺癌患者的PFS時(shí)間，并有延長(zhǎng)OS時(shí)間的趨勢(shì)，順鉑聯(lián)合veliparib或可成為此類患者新的治療選擇[21]。 sacituzumab govitecan（SG）是新型、首創(chuàng)的ADC藥物，由靶向TROP-2抗原的人源化IgG1抗體與化療藥物伊立替康的代謝活性產(chǎn)物SN-38偶聯(lián)而成，TROP-2是一種在90%以上的TNBC中表達(dá)的細(xì)胞表面糖蛋白。IMMU-132-01研究顯示[22]，SG在轉(zhuǎn)移性TNBC患者的ORR為33.3%，中位PFS時(shí)間為5.5個(gè)月，該研究結(jié)果使SG獲得美國(guó)食品藥品管理局加速批準(zhǔn)，用于治療既往已接受至少2種療法的轉(zhuǎn)移性TNBC。隨后展開(kāi)的ASCENT研究也進(jìn)一步證實(shí)，與醫(yī)生選擇的單藥標(biāo)準(zhǔn)化療方案相比，SG顯著改善患者中位PFS時(shí)間（1.7個(gè)月∶5.6個(gè)月）、OS時(shí)間（6.7個(gè)月∶12.1個(gè)月）及ORR（5.0%∶35.0%）[23]，提示SG或可考慮作為經(jīng)治轉(zhuǎn)移性TNBC患者新的治療選擇。3.內(nèi)分泌治療 乳腺癌患者中約80%為HR陽(yáng)性[24]，內(nèi)分泌治療已成為激素敏感型乳腺癌患者的主要且有效的治療方式，在HR陽(yáng)性、HER2陰性的早期乳腺癌患者中，接受新輔助化療較難達(dá)到pCR，因此，越來(lái)越多的臨床研究開(kāi)始探索新輔助內(nèi)分泌治療在此類患者中的療效。在晚期乳腺癌患者中，內(nèi)分泌治療耐藥依然是臨床研究關(guān)注的焦點(diǎn)，其與細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4/6（cyclin-dependent kinase 4 and 6，CDK4/6）、磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB/AKT）信號(hào)通路等多種作用機(jī)制相關(guān)[25]，對(duì)于相關(guān)靶向藥物的研究也取得了重大進(jìn)展。 3.1 早期乳腺癌 3.1.1 新輔助內(nèi)分泌治療對(duì)于HR陽(yáng)性乳腺癌，新輔助內(nèi)分泌治療可以有效評(píng)估內(nèi)分泌治療的敏感性，但是達(dá)到pCR的情況相對(duì)少見(jiàn)[26]。術(shù)前內(nèi)分泌治療預(yù)后指數(shù)（preoperative endocrine therapy prognosis index，PEPI）包括新輔助內(nèi)分泌治療后的腫塊大小、淋巴結(jié)狀態(tài)、Ki67水平和雌激素受體（estrogen receptor，ER）狀態(tài)，PEPI=0被認(rèn)為復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)低，不需要輔助化療[26]，改良PEPI（modified PEPI，mPEPI）則不考慮PEPI中的ER因素。 ALTERNATE研究發(fā)現(xiàn)，在絕經(jīng)后ER陽(yáng)性、HER2陰性的臨床Ⅱ期或Ⅲ期乳腺癌患者中，使用氟維司群或氟維司群+阿那曲唑與單用阿那曲唑進(jìn)行新輔助內(nèi)分泌治療，均未顯著提升其內(nèi)分泌治療的敏感率，即6個(gè)月的新輔助內(nèi)分泌治療后，達(dá)到pCR或mPEPI=0的患者比例并未顯著提高，其后期的生存數(shù)據(jù)仍需繼續(xù)觀察[27]。FELINE研究發(fā)現(xiàn)，在絕經(jīng)后ER陽(yáng)性、HER2陰性的臨床Ⅱ期或Ⅲ期乳腺癌患者中，單用來(lái)曲唑和來(lái)曲唑聯(lián)合ribociclib作為新輔助治療并沒(méi)有增加PEPI為0分患者的比例[28]，提高新輔助內(nèi)分泌治療療效的用藥方案還有待探索。 3.1.2 輔助內(nèi)分泌治療 約20%的HR陽(yáng)性、HER2陰性早期乳腺癌患者接受標(biāo)準(zhǔn)治療后，在前10年內(nèi)會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[29]，具有臨床或病理高危因素的患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)更高，尤其是輔助內(nèi)分泌治療中的前幾年[30]，臨床中亟需新的輔助內(nèi)分泌治療方案來(lái)預(yù)防早期復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。 monarchE研究發(fā)現(xiàn)，在HR陽(yáng)性、HER2陰性的高危早期乳腺癌患者中，與單用內(nèi)分泌治療相比，abemaciclib聯(lián)合內(nèi)分泌治療顯著改善了IDFS。2020年SABCS會(huì)議報(bào)道了monarchE研究結(jié)果，2年IDFS率絕對(duì)獲益為3.0%（92.3%∶89.3%），與對(duì)照組相比，abemaciclib組患者的無(wú)遠(yuǎn)距離復(fù)發(fā)生存率更優(yōu)，分別為93.8%和90.8%，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低31.3%[31]。PALLAS研究初步分析發(fā)現(xiàn)，在HR陽(yáng)性、HER2陰性早期乳腺癌患者中，與單純內(nèi)分泌治療相比，在輔助內(nèi)分泌治療中加入哌柏西利并沒(méi)有延長(zhǎng)IDFS[32]。PENELOPE-B研究納入了新輔助化療和腫瘤切除術(shù)后未能達(dá)到pCR且具有高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的HR陽(yáng)性、HER2陰性乳腺癌患者，患者按1∶1隨機(jī)分組接受哌柏西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療或安慰劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療，結(jié)果顯示哌柏西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療并沒(méi)有延長(zhǎng)IDFS[33]。與哌柏西利在晚期乳腺癌中獲益趨勢(shì)不同，其用于早期乳腺癌輔助治療并未顯著獲益，其中有多重潛在因素需要進(jìn)一步探索。 3.2 晚期乳腺癌 3.2.1 聯(lián)合CDK4/6抑制劑哌柏西利聯(lián)合來(lái)曲唑已成為HR陽(yáng)性、HER2陰性晚期乳腺癌患者的一線標(biāo)準(zhǔn)治療[34]，對(duì)于初始內(nèi)分泌治療后進(jìn)展或耐藥的患者，哌柏西利聯(lián)合氟維司群是標(biāo)準(zhǔn)治療[35]。PARSIFAL研究旨在探索內(nèi)分泌治療敏感的ER陽(yáng)性、HER2陰性晚期乳腺癌患者中，聯(lián)合哌柏西利的最佳內(nèi)分泌藥物。2020年ASCO會(huì)議報(bào)道了其研究結(jié)果，氟維司群+哌柏西利與來(lái)曲唑+哌柏西利相比，PFS未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)優(yōu)效性，兩組間OS亦無(wú)顯著差異[36]，因此，最終的治療決策須平衡患者和臨床醫(yī)生的選擇以及后續(xù)的治療策略。FLIPPER研究證實(shí)氟維司群+哌柏西利相較于氟維司群+安慰劑，可使內(nèi)分泌治療敏感的HR陽(yáng)性、HER2陰性晚期乳腺癌患者有更好的療效獲益，可顯著提高患者1年P(guān)FS率（83.5%∶71.9%），同時(shí)改善患者中位PFS時(shí)間（31.8個(gè)月∶22.0個(gè)月）和ORR（68.3%∶42.2%）[37]。 在MONALEESA-3和MONALEESA-7研究中，對(duì)于HR陽(yáng)性、HER2陰性晚期乳腺癌患者，ribociclib+內(nèi)分泌治療較安慰劑+內(nèi)分泌治療顯示出顯著的OS獲益[38,39]。內(nèi)臟轉(zhuǎn)移通常提示患者預(yù)后不良，生存率低，但在2020年ASCO會(huì)議報(bào)道的兩項(xiàng)研究中，接受ribociclib+內(nèi)分泌治療的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移亞組患者OS和PFS獲益與總體人群一致[40]。MONARCH 2研究發(fā)現(xiàn)，在內(nèi)分泌治療耐藥的HR陽(yáng)性、HER2陰性晚期乳腺癌患者中，與安慰劑+氟維司群相比，abemaciclib+氟維司群可顯著改善患者PFS和OS[41]，2020年ASCO會(huì)議報(bào)道，接受abemaciclib+氟維司群治療的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移亞組患者中，PFS和OS獲益與MONARCH 2研究的ITT人群一致[42]。 nextMONARCH研究探索了abemaciclib單藥或與他莫昔芬聯(lián)合對(duì)既往多線治療過(guò)的HR陽(yáng)性、HER2陰性晚期乳腺癌患者的效果，研究初步分析中，PFS和ORR結(jié)果顯示出abemaciclib穩(wěn)健的單藥活性，而聯(lián)用他莫昔芬后PFS無(wú)顯著改善。2020年ESMO會(huì)議報(bào)道了最終24個(gè)月的OS結(jié)果，與abemaciclib單藥治療相比，abemaciclib聯(lián)合他莫昔芬可顯著改善患者OS時(shí)間（24.2個(gè)月∶17.0個(gè)月），PFS結(jié)果與初步分析結(jié)果一致[43]，進(jìn)一步明確了abemaciclib單藥的療效。 3.2.2 聯(lián)合PI3Kα抑制劑 PIK3CA是乳腺癌中最常見(jiàn)的突變基因之一，約40%的HR陽(yáng)性、HER2陰性晚期乳腺癌患者存在PIK3CA突變[44]，其引起的PI3K通路高活化可促進(jìn)內(nèi)分泌耐藥，與預(yù)后不良相關(guān)[45]。 alpelisib是α選擇性PI3K抑制劑，在SOLAR-1研究中，對(duì)芳香化酶抑制劑（aromatase inhibitor，AI）治療中或治療后進(jìn)展的HR陽(yáng)性、HER2陰性、PIK3CA突變的晚期乳腺癌患者，alpelisib聯(lián)合氟維司群展現(xiàn)了臨床有效性，顯著改善患者PFS[46]。2020年ESMO會(huì)議報(bào)道了本研究的最終結(jié)果，alpelisib+氟維司群與安慰劑+氟維司群相比，中位OS時(shí)間延長(zhǎng)了7.9個(gè)月，但并未無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，亞組分析結(jié)果提示，在肝和/或肺轉(zhuǎn)移以及循環(huán)腫瘤DNA中存在PIK3CA突變的患者中，alpelisib聯(lián)合氟維司群可改善患者OS，OS數(shù)據(jù)顯示出alpelisib聯(lián)合氟維司群的治療優(yōu)勢(shì)，進(jìn)一步支持了前期該方案顯著延長(zhǎng)患者PFS的結(jié)果[47]。 BYLieve研究是第一個(gè)評(píng)估alpelisib聯(lián)合內(nèi)分泌治療用于CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療進(jìn)展的ER陽(yáng)性、HER2陰性、PIK3CA突變患者療效的前瞻性試驗(yàn)，2020年ASCO會(huì)議報(bào)道了隊(duì)列A（既往接受CDK4/6抑制劑+AI治療的患者，接受alpelisib+氟維司群治療）的結(jié)果，其6個(gè)月PFS率為50.4%，中位PFS時(shí)間為7.3個(gè)月[48]，2020年SABCS會(huì)議報(bào)道了隊(duì)列B（既往接受CDK4/6抑制劑+氟維司群治療的患者，接受alpelisib+來(lái)曲唑治療）的結(jié)果，其6個(gè)月PFS率為46.1%，中位PFS時(shí)間為5.7個(gè)月[49]。BYLieve研究的隨訪仍在進(jìn)行，alpelisib有望成為PIK3CA突變患者在CDK4/6抑制劑耐藥或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后的優(yōu)選方案。 3.2.3 聯(lián)合AKT抑制劑為原發(fā)或繼發(fā)CDK4/6抑制劑耐藥患者尋找治療策略是至關(guān)重要且未被滿足的需求，從患者活檢和臨床前分析得出的結(jié)論表明，AKT1激活可導(dǎo)致CDK4/6抑制劑耐藥。 TAKTIC研究評(píng)估了AKT1抑制劑ipatasertib+內(nèi)分泌治療±CDK4/6抑制劑哌柏西利治療HR陽(yáng)性、HER2陰性晚期乳腺癌患者的抗腫瘤活性、安全性和耐受性，三種藥物組合分別為A組（ipatasertib+AI）、B組（ipatasertib+氟維司群）、C組（ipatasertib+氟維司群+哌柏西利）。2020年ASCO會(huì)議報(bào)道了C組的中期分析，結(jié)果表明對(duì)既往CDK4/6抑制劑治療失敗的患者，AKT抑制劑+CDK4/6抑制劑+內(nèi)分泌治療在一部分患者中獲得較好的臨床療效，且耐受性良好[50]。AKT抑制劑可能成為CDK4/6抑制劑耐藥后的選擇，TAKTIC研究的后續(xù)研究結(jié)果尚待觀察。4.免疫治療 乳腺癌被認(rèn)為是弱或中等免疫原性的腫瘤[51]，而TNBC作為臨床上比較難治的一種亞型，具有免疫治療的潛在靶點(diǎn)。目前乳腺癌免疫治療主要集中在TNBC，其中研究最多的是靶向程序性死亡蛋白-1（programmed death-1，PD-1）和程序性死亡蛋白配體1（programmed death ligand-1，PD-L1）的抗體，隨著各種PD-1/PD-L1抗體的獲批，對(duì)乳腺癌免疫治療的研究也取得了較大進(jìn)展。 4.1 新輔助治療 Ⅰ～Ⅲ期TNBC在新診斷的早期乳腺癌中占10％～20％[52]，IMpassion130研究顯示，阿替利珠單抗聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇可為PD-L1陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性TNBC患者帶來(lái)PFS及OS獲益[53]。IMpassion031研究旨在評(píng)估阿替利珠單抗聯(lián)合化療在早期TNBC新輔助治療中的療效和安全性，結(jié)果顯示，阿替利珠單抗+化療與安慰劑+化療相比，ITT人群pCR率增加16.5%（57.6%∶41.1%），且不論P(yáng)D-L1狀態(tài)如何，均可觀察到臨床獲益[54]，阿替利珠單抗聯(lián)合新輔助化療治療早期TNBC患者，取得了具有臨床意義的pCR獲益，安全性可耐受，這種新的組合療法有望為早期TNBC患者提供一種更合適的治療選擇。 4.2 一線治療 IMpassion130研究是第一個(gè)證實(shí)免疫治療在晚期TNBC一線治療有效的Ⅲ期臨床研究，研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)初治不可手術(shù)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性TNBC患者，PD-L1陽(yáng)性人群存在PFS和OS獲益[53]，2020年ESMO會(huì)議報(bào)道了最終的OS分析，在PD-L1陽(yáng)性人群中，阿替利珠單抗+白蛋白結(jié)合型紫杉醇組患者的中位OS時(shí)間長(zhǎng)達(dá)25.4個(gè)月，較安慰劑+白蛋白結(jié)合型紫杉醇組患者中位OS時(shí)間延長(zhǎng)7.5個(gè)月[55]，進(jìn)一步支持了阿替利珠單抗+白蛋白結(jié)合型紫杉醇作為PD-L1陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性TNBC患者一線治療的有效性。IMpassion131研究評(píng)估了阿替利珠單抗聯(lián)合紫杉醇一線治療不可切除局部晚期或轉(zhuǎn)移性TNBC的療效，但I(xiàn)Mpassion131研究沒(méi)有達(dá)到首要研究終點(diǎn)，與安慰劑+紫杉醇相比，阿替利珠單抗+紫杉醇并未顯著延長(zhǎng)PD-L1陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性TNBC患者的PFS和OS[56]，與獲益的IMpassion130研究相比，IMpassion131研究失敗的潛在原因需要進(jìn)一步探索。 KEYNOTE-355研究探索了帕博利珠單抗聯(lián)合化療對(duì)比安慰劑聯(lián)合化療用于初治的局部復(fù)發(fā)且不可手術(shù)或轉(zhuǎn)移性TNBC的臨床療效，在PD-L1陽(yáng)性（聯(lián)合陽(yáng)性評(píng)分≥10）轉(zhuǎn)移性TNBC的一線治療中，帕博利珠單抗+化療與安慰劑+化療相比，顯著提高了患者PFS時(shí)間，絕對(duì)獲益達(dá)到4.1個(gè)月（9.7個(gè)月∶5.6個(gè)月），降低了35.0%的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[57]。2020年SABCS會(huì)議公布了其他療效終點(diǎn)數(shù)據(jù)，不同化療方案患者的PFS結(jié)果顯示，帕博利珠單抗聯(lián)合白蛋白紫杉醇（9.9個(gè)月∶5.5 個(gè)月）、紫杉醇（9.6個(gè)月∶3.6個(gè)月）、吉西他濱和卡鉑（8.0個(gè)月∶7.2個(gè)月）均可獲益[58]。KEYNOTE-355研究提示在轉(zhuǎn)移性TNBC的一線治療中，標(biāo)準(zhǔn)化療基礎(chǔ)上增加帕博利珠單抗可帶來(lái)顯著獲益，期待后續(xù)OS的隨訪結(jié)果。 4.3 多線治療 KEYNOTE-119研究發(fā)現(xiàn)帕博利珠單抗對(duì)比化療用于經(jīng)治的轉(zhuǎn)移性TNBC，并未顯著改善患者OS。2020年ASCO會(huì)議報(bào)道了該研究中接受帕博利珠單抗治療患者腫瘤突變負(fù)荷（tumor mutation burden，TMB）和臨床結(jié)局的相關(guān)性。在轉(zhuǎn)移性TNBC患者中，TMB與帕博利珠單抗治療臨床獲益呈正相關(guān)，而與化療無(wú)關(guān)。ORR和OS結(jié)果顯示，與化療相比，帕博利珠單抗治療TMB≥10 mut/Mb的患者有獲益趨勢(shì)[59]。 ENHANCE 1研究評(píng)估了艾立布林聯(lián)合帕博利珠單抗治療轉(zhuǎn)移性TNBC的Ⅰb/Ⅱ期研究，根據(jù)既往系統(tǒng)抗腫瘤治療線數(shù)進(jìn)行分層，艾立布林+帕博利珠單抗在接受過(guò)0～2線系統(tǒng)抗腫瘤治療的患者中具有抗腫瘤活性，整體ORR為23.4％，中位PFS時(shí)間為4.1個(gè)月，中位OS時(shí)間為16.1個(gè)月，初治患者中，與PD-L1陰性患者相比，PD-L1陽(yáng)性患者的療效更好[60]。研究結(jié)果表明，艾立布林聯(lián)合帕博利珠單抗有望成為轉(zhuǎn)移性TNBC患者的一種潛在治療選擇。5.挑戰(zhàn)與展望 中國(guó)乳腺癌患者5年生存率高達(dá)83.2%，在過(guò)去10年間提高了7.3%[1]，近年來(lái)個(gè)體化治療策略對(duì)乳腺癌患者越發(fā)重要，針對(duì)不同患者，選擇不同的治療藥物和治療方式，為患者帶來(lái)最大的獲益和最佳的預(yù)后，需要醫(yī)藥和臨床工作者的共同努力。 在化療方面，蒽環(huán)類、紫杉類藥物問(wèn)世20余年，研究人員仍致力于探索新作用機(jī)制的化療藥物，以期在有效延長(zhǎng)OS時(shí)間的同時(shí)減少藥物毒性，提高生活質(zhì)量，如艾立布林、優(yōu)替德隆等。而傳統(tǒng)的標(biāo)準(zhǔn)化療藥也在探索新的治療方式，節(jié)拍化療便是新的治療理念在臨床實(shí)踐應(yīng)用中的真實(shí)體現(xiàn)，卡培他濱、長(zhǎng)春瑞濱、環(huán)磷酰胺等口服化療制劑節(jié)拍化療的療效和安全性均已得到驗(yàn)證。 此外，越來(lái)越多的藥物從用于晚期解救治療，到早期輔助治療，再到新輔助治療，隨著各類臨床試驗(yàn)和新的治療理念不斷涌現(xiàn)，其治療模式也從單一的新輔助化療，轉(zhuǎn)變?yōu)楫?dāng)前基于不同分子亞型的新輔助化療、新輔助抗HER2靶向治療聯(lián)合化療、新輔助內(nèi)分泌治療等。其優(yōu)勢(shì)在于可評(píng)估病理緩解程度，進(jìn)行危險(xiǎn)度分層，在輔助治療中實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療[61,62]。新輔助治療是值得探索和研究的方向，同時(shí)也需要更多的研究去尋找評(píng)價(jià)治療療效的指標(biāo)和最佳的藥物組合。 在靶向治療方面，ADC是抗腫瘤治療的新興藥物，具有獨(dú)特的作用機(jī)制，是極具潛力的治療方式，T-DM1已經(jīng)在乳腺癌治療中顯示出良好療效，新開(kāi)發(fā)的ADC藥物DS-8201和SG都展現(xiàn)出這種抗體偶聯(lián)新模式的可行性和有效性。 在內(nèi)分泌治療中，耐藥問(wèn)題仍是治療的困境和亟待解決的主要難點(diǎn)之一，CDK4/6抑制劑是內(nèi)分泌治療的最佳搭檔，然而為原發(fā)或繼發(fā)CDK4/6抑制劑耐藥患者尋找新的治療策略是至關(guān)重要的且未被滿足的需求，PI3Kα抑制劑及AKT抑制劑或許可成為此類患者的選擇。免疫治療藥物阿替利珠單抗和帕博利珠單抗的陽(yáng)性結(jié)果為T(mén)NBC患者的治療帶來(lái)了曙光，但優(yōu)勢(shì)人群的選擇標(biāo)準(zhǔn)尚未成熟，缺乏能夠精準(zhǔn)預(yù)測(cè)療效及預(yù)后的免疫生物標(biāo)志物，最佳的藥物配伍方案仍待探索。 乳腺癌治療藥物在不斷開(kāi)發(fā)，越來(lái)越多的臨床試驗(yàn)在陸續(xù)開(kāi)展，期待有更多的陽(yáng)性結(jié)果為乳腺癌患者帶來(lái)獲益，以精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)為基礎(chǔ)，指導(dǎo)后續(xù)治療，為乳腺癌患者帶來(lái)療效及生活質(zhì)量的雙重改善！