呼吸內(nèi)科

17種用于腫瘤治療的抗血管生成藥物，一文盤點梅斯腫瘤新前沿?2022-01-0720:00以下文章來源于與愛共舞訂閱號?，作者與癌共舞論壇與愛共舞訂閱號.與癌共舞成立于2010年，是草根抗癌的大本營。雖自稱草根實則高手云集，我們密切跟蹤國外臨床最新藥物，潛心鉆研不同臨床方案的設(shè)計思路及實際效果，開創(chuàng)性的采用不同靶向藥聯(lián)用方案?？恐啦谎詶壍臎Q心，滿腔的熱情和探索精神，將親人的壽命不斷延長血管生成是已有血管形成新血管的過程。成年人是不會無緣無故長出新的血管，除非月經(jīng)、妊娠、傷口愈合，或者出現(xiàn)病理情況，如惡性腫瘤。有研究表明，當腫瘤處于缺氧環(huán)境時，就會釋放誘導(dǎo)因子刺激血管生成，通過新生血管提供氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)，以供腫瘤增殖或轉(zhuǎn)移。如果能夠搞清楚腫瘤誘導(dǎo)血管生成的過程并將其切斷，也就等于抑制了腫瘤的生長，抗血管生成藥物應(yīng)運而生。一、抗血管生成藥物目前的抗血管生成藥物可為小分子多靶點血管生成抑制劑、大分子單靶點血管生成抑制劑和內(nèi)源性泛靶點血管生成抑制劑三類。其中無論是單靶點還是多靶點抑制劑，都繞不開抗血管生成藥物中最重要的信號通路——VEGF及VEGFR通路。VEGF，即血管內(nèi)皮生長因子（vascularendothelialgrowthfactor），能夠控制內(nèi)皮細胞的增殖和生存。VEGFR（VEGFreceptor）是VEGF的受體，是一類位于內(nèi)皮細胞表面的酪氨酸激酶跨膜糖蛋白。在正常血管內(nèi)皮細胞中，VEGF和VEGFR表達較低，而在腫瘤血管內(nèi)皮細胞中高度表達，因此將其作為靶點，通過抑制VEGF通路而抑制腫瘤血管生成，從而抑制腫瘤的發(fā)展。除此之外，F(xiàn)GF（成纖維細胞生長因子）和FGF受體、PDGF（血小板衍生生長因子）和PDGF受體、ANG（血管生成素）和TIE2受體通路，也參與了惡性腫瘤的血管生成，同樣可以作為抗血管生成藥物的靶點。不過，雖然同樣是針對靶點起作用，抗血管生成藥與常說的腫瘤靶向治療不同，不需要檢測驅(qū)動基因陽性，也不依靠基因檢測來作為用藥依據(jù)。（一）小分子多靶點血管生成抑制劑1、索拉非尼（Sorafenib）索拉非尼是第一個多靶點激酶抑制劑，國內(nèi)已獲批上市，用于治療肝癌、腎癌、分化型甲狀腺癌。索拉非尼能同時抑制多種存在于細胞內(nèi)和細胞表面的激酶，包括RAF激酶、VEGF-2、VEGF-3、PDGFR-β、KIT和FLT-3。索拉非尼既可以通過KIT和FLT-3抑制RAF/MEK/ERK信號傳導(dǎo)通路直接抑制腫瘤生長，又可通過抑制VEGFR和PDGFR而阻斷腫瘤新生血管的形成，間接抑制腫瘤生長，具有雙重抗腫瘤效應(yīng)。2、舒尼替尼（Sunitinib）FDA批準用于治療胃腸道間質(zhì)瘤、轉(zhuǎn)移性腎細胞癌和晚期胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。抑制VEGFR、PDGFR、FLT3、KIT、RET等多種酪氨酸激酶。國內(nèi)已批準進口。3、培唑帕尼（Pazopanib）國內(nèi)批準用晚期腎細胞癌患者的一線治療和曾接受細胞因子治療的晚期腎細胞癌患者的治療，是第一個用于非胃腸間質(zhì)瘤和非脂肪細胞軟組織肉瘤的口服藥。通過抑制VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3、PDGFRα/β、FGFR1/3、c-Kit、c-Fms通路受體的配體誘導(dǎo)的自身磷酸化，抑制腫瘤血管生成信號通路傳導(dǎo)。4、凡德他尼（Vandetanib）是一種苯胺喹唑啉化合物類多靶點激酶抑制劑，F(xiàn)DA批準用于濾泡型、髓質(zhì)型、未分化型和局部復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移乳突型甲狀腺癌，也是首個治療甲狀腺髓樣癌的藥物。凡德他尼能有效抑制EGFR、VEGFR、RET和BRK靶點。5、卡博替尼（Cabozantinib）FDA批準卡博替尼用于治療轉(zhuǎn)移性甲狀腺髓樣癌、晚期腎細胞癌、經(jīng)索拉菲尼治療后疾病進展的肝細胞癌的二線治療?？ú┨婺釓娦б种芕EGFR和c-MET，對RET、c-Kit、TIE-2、FLT-3、GAS6靶點也有作用。6、瑞戈非尼（Regorafenib）第一個可用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的小分子多激酶抑制劑，F(xiàn)DA批準用于治療胃腸道間質(zhì)瘤、二線治療肝細胞癌（HCC），我國已批準上市。瑞戈替尼可抑制VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、TIE-2、c-Kit、RET、Raf-1、B-Raf、PDGFR、FGFR靶點，能夠直接抑制腫瘤生長和血管生成，并對腫瘤微環(huán)境有一定影響作用。7、阿昔替尼（Axitinib）FDA批準其用于經(jīng)其他全身治療無效的晚期腎細胞癌患者，國內(nèi)已批準進口。阿昔替尼尤其對VEGFR、PDGFRβ和c-Kit有較高的特異性。8、尼達尼布（Nintedanib）調(diào)控VEGFR1、2、3，F(xiàn)GFR1、2、3和PDGFRα/β三條血管生成通路的三聯(lián)血管激酶抑制劑，對RET、FLT3和SRC家族也有作用。尼達尼布為首個特發(fā)性肺纖維化突破性治療藥物，可顯著減少肺功能年下降率。歐盟還批準尼達尼布聯(lián)合多西他賽用于肺腺癌患者的二線治療。國內(nèi)已獲批上市。9、樂伐替尼（Lenvatinib）FDA批準臨床用于放射性碘難治性分化型甲狀腺癌的單藥治療、不可切除肝細胞癌患者的一線治療以及與依維莫司聯(lián)合治療晚期腎細胞癌。通過抑制VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、FGFR1-3、KIT、PDGFRα和RET的活性抑制血管生成。10、阿帕替尼（Apatinib）是我國研發(fā)的口服小分子抗血管生成酪氨酸激酶抑制劑，用于胃癌三線及三線以上治療，是首個被證實可用于晚期胃癌標準化療失敗后的安全有效的小分子抗血管生成靶向藥物，目前在研究其在肺癌、乳腺癌、肝癌的臨床藥效。11、安羅替尼（Anlotinib）是我國研發(fā)的抗血管生成抑制劑，強效抑制VEGFR2/3、FGFR1-4、PDGFRα/β、c-Kit和Ret等多個靶點?，F(xiàn)獲批用于軟組織肉瘤和小細胞肺癌的治療，另有多種實體瘤的臨床試驗正在進行中。12、呋喹替尼（Fruquintinib）我國研發(fā)的高選擇性VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3抑制劑，對其他激酶幾乎沒有活性。抑制血管與淋巴管的增生的作用顯著，獲批用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的治療。13、厄達替尼（Erdafitinib）全球首款FGFR抑制劑，對FGFR家族具有靶向作用，用于治療FGFR基因突變的膀胱癌及進展或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌。（二）大分子單靶點血管生成抑制劑1、貝伐珠單抗（Bevacizumab）貝伐珠單抗是一種抗血管內(nèi)皮生長因子單克隆抗體，特異性結(jié)合VEGF-A，阻斷血管生成細胞通路。是全球首個獲批的抗腫瘤血管生成靶向藥物，也是首個重組的人源化抗VEGF單克隆抗體。已獲批適應(yīng)證：貝伐珠單抗聯(lián)合以氟嘧啶為基礎(chǔ)的化療適用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的治療。貝伐珠單抗聯(lián)合以鉑類為基礎(chǔ)的化療用于不可切除的晚期、轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性非鱗狀細胞非小細胞肺癌患者的一線治療。貝伐珠單抗聯(lián)合阿替利珠單抗治療既往未接受過全身系統(tǒng)性治療的不可切除肝細胞癌患者。用于成人復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤患者的治療。2、雷莫蘆單抗（Ramuciruma）雷莫蘆單抗是完全人源化IgG1單克隆抗體，選擇性地與VEGFR2的胞外區(qū)域結(jié)合，阻止VEGFR2的磷酸化，是全球唯一已經(jīng)上市的VEGFR2單克隆抗體。FDA已批準雷莫蘆單抗治療胃癌、非小細胞肺癌、結(jié)直腸癌、甲胎蛋白≥400ng/ml的肝癌二線治療以及雷莫蘆單抗與厄洛替尼聯(lián)合用于EGFR19del/L858R突變的轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌一線治療。3、阿柏西普（Aflibercept）比較特殊，屬于融合蛋白，能與VEGF-A、VEGF-B和PLGF緊密結(jié)合，使之不能與原受體結(jié)合，降低血管生成活性。FDA批準其用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的治療。（三）內(nèi)源性泛靶點血管生成抑制劑1、恩度（Endostar）恩度是內(nèi)源性血管生成抑制因子內(nèi)皮抑素ES的改良蛋白。內(nèi)皮抑素是從內(nèi)皮細胞瘤中分離得到的，經(jīng)過蛋白改良修飾，開發(fā)出重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液，即恩度，屬于泛靶點血管內(nèi)皮細胞抑制劑。我國批準恩度與長春瑞濱/順鉑聯(lián)用治療晚期非小細胞肺癌。不過，內(nèi)源性泛靶點血管生成抑制劑這類藥物的研究還處于探索階段。二、不良反應(yīng)及處理?對于VEGF抑制劑，常見的不良反應(yīng)有高血壓、蛋白尿、傷口愈合延緩、出血/血栓、胃腸道瘺管或穿孔等。?對于VEGFR抑制劑，常見的不良反應(yīng)包括皮疹（HFSR）、高血壓、虛弱、肝毒性、聲音嘶啞、脫發(fā)/發(fā)質(zhì)改變等。?當使用VEGF抑制劑時，建議：定期監(jiān)測血壓；監(jiān)測尿蛋白，至少1次/月；大手術(shù)前后各停藥1個月。1、VEGFR抑制劑導(dǎo)致HFSR?手足皮膚反應(yīng)（HFSR，Hand-footskinreaction）是靶向藥物VEGFR抑制劑常見的毒副反應(yīng)。由多重激酶抑制劑引起，常常是劑量依賴，通常在治療的2-6周發(fā)生。表現(xiàn)為紅、腫、水泡、有明顯界限、可以進展為炎性、疼痛繭，一般在摩擦、壓力的部位發(fā)生。預(yù)防：開始用藥前去除過度角化的部分；盡量避免摩擦、加壓（例如，應(yīng)穿厚棉襪子、舒適的鞋）；避免接觸過熱的水；使用保濕霜、防曬霜治療：冷敷；保濕霜厚涂去角質(zhì)膏，僅用于傷口處用敷料以保護受壓力的部若引起疼痛可以考慮局部/口服止痛藥；；若存在炎癥可以考慮局部糖皮質(zhì)激素；若級別3+，暫停使用VEGFR抑制劑。2、VEGF/VEGFR抑制劑引起的高血壓開始治療前，測量血壓。若血壓>160/100,不要開始用藥；治療過程中定期監(jiān)測血壓；若血壓升高至>160/100，考慮減量或停藥；若血壓升高至>140/90，按照高血壓指南治療高血壓

在呼吸科門診，我常常會問患者一個問題：“家里有人吸煙嗎？”有時候會得到這樣一個回答:"我愛人吸煙，不過他只在衛(wèi)生間里面吸煙?！被蛘呤橇硪环N回答“他從來不在房間里吸煙，吸煙都到陽臺上去”。 很多人知道吸煙會影響他人的健康，所以在家庭這個小環(huán)境里也控制煙民吸煙，這些回答貌似看上去在家庭內(nèi)部進行了控煙，但實際上都有問題。今天我就來聊聊家庭控煙的的誤區(qū)與盲點。第一個誤區(qū)：躲在衛(wèi)生間里吸煙。很多煙民習慣于在上廁所的時候吸煙，在家里的時候每當煙癮上來就躲到衛(wèi)生間關(guān)上門去抽上一支。其實這么做并不會減少香煙煙霧對于家人的危害。因為，衛(wèi)生間是一個狹小封閉的空間，在里面點燃香煙以后，煙霧沒有辦法散發(fā)出去，下一個進去衛(wèi)生間的人勢必會受到二手煙的影響。而三手煙，也就是煙霧中的有害顆粒物，會依附在墻壁上，甚至是毛巾，牙刷等衛(wèi)生用品上面。曾近有家屬向我抱怨，家里的毛巾上總是有一股煙味兒。用這樣的三手煙毛巾洗臉，有害無益。所以一定要對衛(wèi)生間里吸煙說“NO”。第二個誤區(qū)：在陽臺吸煙。有一些煙民喜歡到陽臺上去吸煙，覺得陽臺是開放的環(huán)境，可以使得煙霧飄散出去。其實，陽臺是一個半開放的環(huán)境，是室內(nèi)與室外的連接點，是室外空氣進入室內(nèi)的一個途徑，在陽臺上吸煙時，隨著空氣流動，很容易把煙霧帶到室內(nèi)。其實在生活中常常有這樣的例子，一個煙民悄悄地去陽臺上吸煙了，屋子里的人馬上就能發(fā)現(xiàn)，因為煙味飄了進來。而且習慣上陽臺是晾曬衣物的地方，煙霧吸附在這些洗干凈的衣服上，成了害人的三手煙。所以陽臺也是吸煙的禁地！第三個誤區(qū)：廚房間，脫排油煙機下吸煙。這是煙民為了避免影響家人“發(fā)明”的另一種在家里吸煙的辦法。油煙機所起的作用，是去除一部分油煙，例如平時我們制作辣油，雖然把油煙機開到最大，還是會聞到濃重的辣椒味。所以當吸煙的時候雖然打開了油煙機，但吸除的僅僅是一部分的煙霧，還有許多煙霧會飄散在廚房里。國外已經(jīng)做過這方面的實驗，現(xiàn)常用的油煙機的功率根本達不到把香煙煙霧完全除去的效果。若要把煙霧完全吸除，必須安裝超大功率的排氣過濾裝置，這對于家庭來說顯然是不可能的。所以廚房間里堅決不能成為吸煙的“特殊空間”。除了前面說的三個誤區(qū)，還有一個盲點，那就是在樓道里吸煙。有些煙民家里確實不吸煙了，但是一出門就憋不住了，在樓道里就開始吸煙。或者，為了避免影響家人，刻意到樓道里去吸煙，殊不知這樣的行為會危害更多的人。樓道是個相對封閉的環(huán)境，煙霧不易散發(fā)出去，但是樓道里人來人往，會有更多的人接觸到二手、三手煙。我記得，有一次去親戚家，發(fā)現(xiàn)他家門口的樓道里白紙黑字貼了一條標語“請勿在樓道里吸煙”。原來，這棟樓里有好幾個煙民，習慣于叼著香煙上下樓，每次開門都有一股子煙味進來。所以樓道也不能成為吸煙的“避風港”。談到這里，煙民朋友要說了：“這里不準抽，哪里不準吸，你倒是說說哪里可以吸煙??？”其實，最好的辦法是戒煙，若是目前戒煙有困難，一定要吸煙，就必須到室外去吸煙，到空曠的，無人的環(huán)境中吸煙。去過國外的朋友都有體會，在許多發(fā)達國家，若要吸煙必須到?jīng)]有屋頂?shù)牡胤?，就是這個道理。上海目前正在推進控煙立法工作，相信不久的將來，能夠吸煙的場所會越來越少，所以奉勸煙民朋友趁早戒煙，因為不吸煙很完美！作者劉宏煒 男 上海市 奉賢區(qū)中心醫(yī)院呼吸內(nèi)科 副主任醫(yī)師，擅長戒煙、肺癌、咳嗽、哮喘、慢阻肺、等疾病的治療。關(guān)注環(huán)境與呼吸道疾病的關(guān)系。

盡管現(xiàn)在是春暖花開，但畢竟是春寒料峭、乍暖還寒的季節(jié)，天氣象過山車，忽冷忽熱，人們很容易感冒。而感冒帶來的威脅，除了發(fā)熱、鼻塞、流涕、咽痛外，還會引起許多諸如氣管炎、肺炎、心肌炎等并發(fā)癥，甚至會誘發(fā)慢性肺心病的急性發(fā)作，導(dǎo)致呼吸衰竭心力衰竭，所以，生活中對于感冒千萬不要掉以輕心。那又如何防治呢？1、適度運動鍛煉可以增強人的抵抗力，但不是一朝一夕的事，因此要持之以恒，項目可因人而異，如散步、跳繩、踢毽子、跑步、打球、做操、練太極拳、習劍、跳舞、游泳、騎車等。2、勤洗手除了呼吸道飛沫傳染外，接觸傳染也是感冒病毒傳播的一個重要途徑，因此要勤洗手，尤其接觸呼吸道分泌物后（如鼻涕）應(yīng)立即洗手。3、適時增減衣服俗話說"春天孩兒臉，一天變?nèi)?quot;，因此要適時增減衣服。過早的脫掉保暖衣服，一旦氣溫下降，就容易感冒，記住有名俗話叫春捂秋凍。4、定時通風每天(霧霾天除外)定時開窗通風，讓感冒病毒隨空氣流動排到室外，保持室內(nèi)空氣新鮮。5、均衡飲食平常不要偏食，要均衡地攝取蛋白質(zhì)、糖份、脂肪、礦物質(zhì)、維他命等營養(yǎng)素，特別要多吃新鮮的蔬菜、水果，可有助于增強體質(zhì)預(yù)防感冒。 6、避免到公共場所感冒流行時，盡量不到人多擁擠、空氣污濁的場所，這些地方空氣易被病毒污染，不得已必須去時，最好戴上口罩。7、充足休息，保持心情愉快疲勞與壓力會令身體變得虛弱，容易被病毒侵犯，保持心情愉快和充足的睡眠，可以增強體質(zhì)幫助預(yù)防感冒。8、避免通過空氣飛沫互相傳染感冒病毒是通過空氣飛沫傳播的，打噴嚏或咳嗽時應(yīng)用手帕或紙巾掩住口鼻，避免飛沫污染他人；遇到患感冒的人咳嗽和打噴嚏時，最好離他們1米以外，或轉(zhuǎn)過身去。9、多飲水感冒時多飲水，一是可以保持體內(nèi)水平衡，二是對排泄體內(nèi)的毒素也有一定的好處。10、適當藥物干預(yù)如果鼻塞、流涕等癥狀通過休息等措施不緩解時，則可服用百服寧、泰諾等抗感冒藥；如果有發(fā)熱、咳黃痰等細菌感染癥狀，則可服用抗生素。總而言之，通過煅煉身體等方法，我們完全可以做到不感冒或少感冒。