感染科

一、急性乙型肝炎病毒肝炎據(jù) 2010 年中國疾病預(yù)防控制中心 (CDC) 數(shù)據(jù)顯示，我國急性乙肝發(fā)病率從 2005 年的 7.5/10 萬下降到 2010 年的 5.6/10 萬：按照年齡組分析，15 歲以下急性乙肝發(fā)病率從 2005 年的 1.23/10 萬下降到 2010 年的 0.46/10 萬，急性乙肝發(fā)病率最高為 15-34 歲年齡組人群（4.84/10 萬 -15.86/10 萬）。急性乙肝癥狀及疾病轉(zhuǎn)歸急性乙肝潛伏期為 1-6 個(gè)月。臨床上急性乙肝可分為急性黃疸型和急性無黃疸型。（1）急性黃疸型乙肝：分為 3 期，病程 2-4 個(gè)月。黃疸前期：主要是胃腸道癥狀，如厭油、食欲減退、惡心、嘔吐、腹脹及右上腹不適等，常常疲乏無力，部分患者可有發(fā)熱，伴或不伴血清病樣表現(xiàn)，如關(guān)節(jié)痛、蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫、皮疹等。后期可以出現(xiàn)尿黃。黃疸期：此期的主要表現(xiàn)是黃疸，包括尿黃、鞏膜和皮膚黃染，消化道癥狀和乏力等表現(xiàn)繼續(xù)存在，但常?？蓽p輕。查體可有肝腫大伴觸壓痛，或肝區(qū)叩痛，也可出現(xiàn)脾腫大?；颊呖梢杂杏倌懶渣S疸的表現(xiàn)，如灰白色大便、皮膚瘙癢等。此期化驗(yàn)檢查 ALT 和 AST 明顯升高，膽紅素升高，尿膽紅素和尿膽原陽性?；謴?fù)期：癥狀逐漸緩解，黃疸逐漸消退。急性黃疸型乙肝癥狀相對(duì)較重，但其病情隨時(shí)間的推移和對(duì)癥治療而減輕，患者大多會(huì)完全康復(fù)，很少轉(zhuǎn)為慢性乙肝。約 1% 的患者發(fā)展為暴發(fā)型肝炎（急性重型肝炎，或急性肝衰竭）或亞急性重型肝炎（亞急性肝衰竭）。（2）急性無黃疸型乙肝癥狀：多數(shù)患者臨床癥狀和體征較輕，甚至完全沒有任何癥狀。無黃疸，病程較短。由于免疫應(yīng)答較弱，慢性化發(fā)生率相對(duì)高。急性乙肝的診斷急性乙肝診斷標(biāo)準(zhǔn)：①近期出現(xiàn)的、無其他原因可解釋的乏力、消化道癥狀，可有尿黃、眼黃和皮膚黃染；②肝生化檢查異常，主要是血清 ALT 和 AST 升高，可有血清膽紅素升高；③HBsAg 陽性；④有明確的證據(jù)表明 6 個(gè)月內(nèi)曾檢測(cè)血清 HBsAg 陰性；⑤抗 HBc, IgM 陽性 1：100 以上（標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)試劑）；⑥肝組織學(xué)檢查符合急性病毒性肝炎改變：⑦恢復(fù)期血清 HBsAg 陰轉(zhuǎn)，抗 HBs 陽轉(zhuǎn)。同時(shí)符合①、③項(xiàng)或②、③項(xiàng)可診斷為“疑似病例”，確診病例為“疑似病例”+④或⑤或⑥或⑦項(xiàng)。急性乙肝的治療主要是對(duì)癥和支持治療，強(qiáng)調(diào)臥床休息，給予清淡、易消化且營養(yǎng)豐富的飲食，充足的 B 族維生素及維生素 C。進(jìn)食過少及嘔吐者應(yīng)靜脈補(bǔ)充熱量，可以每日應(yīng)用 10% 葡萄糖 500-1500 mL，并根據(jù)病情加入水溶性維生素及 10% 氯化鉀等?？梢詰?yīng)用保肝藥物，如甘草酸制劑等。由于大部分患者（90% 以上）為自限過程，因此不需要常規(guī)抗病毒治療，但對(duì)于部分重度或遷延、有重癥傾向者，尤其是長期接受免疫抑制劑和／或腫瘤化療藥物治療等免疫功能低下者，若 HBV DNA 陽性，則可應(yīng)用核苷（酸）類似物抗病毒治療。二、慢性乙型病毒性肝炎HBV 感染呈世界性流行，但不同地區(qū) HBV 感染的流行強(qiáng)度差異很大。據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)道，全球約 20 億人曾感染過 HBV，其中 3.5 億人為慢性 HBV 感染者，每年約有 100 萬人死于 HBV 感染所致的肝衰竭、肝硬化和肝細(xì)胞癌 (HCC)。2006 年全國乙肝血清流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果表明，我國 1-59 歲一般人群 HBsAg 攜帶率為 7.18%，5 歲以下兒童的 HBsAg 攜帶率僅為 0. 96%。據(jù)此推算，我國現(xiàn)有的慢性 HBV 感染者約 9300 萬人，其中慢性乙肝患者約 2000 萬例。慢性乙肝癥狀和體征肝臟是沉默的器官，慢性乙肝可全無癥狀而發(fā)展為肝硬化，有些癥狀往往是非特異的。最常見的癥狀是疲乏，休息后也不恢復(fù)：食欲減退在輕中度慢性乙肝患者中并不普遍，程度也多輕微；肝區(qū)疼痛常見，尤其是顧慮較多的患者。上述癥狀只有在檢出 HBsAg 后才能賦予特定的意義。亞臨床黃疸雖無鞏膜黃染，但血清膽紅素可有輕度增高。典型癥狀如黃疸、食欲不振和惡心、嘔吐可見于肝炎惡化和失代償期肝硬化，一般慢性乙肝較少見。體征：部分患者存在肝大和／或脾大；初診時(shí)僅在少數(shù)患者發(fā)現(xiàn)蜘蛛痣，典型的蜘蛛痣常標(biāo)志慢性化的程度或病變的進(jìn)展。慢性乙肝的臨床診斷既往有乙肝病史或 HBsAg 陽性超過 6 個(gè)月，現(xiàn) HBsAg 和／或 HBV DNA 仍為陽性者，可診斷為慢性 HBV 感染。根據(jù) HBV 感染者的血清學(xué)、病毒學(xué)、生物化學(xué)試驗(yàn)及其他臨床和輔助檢查結(jié)果，可將慢性 HBV 感染分為：（1） HBeAg 陽性慢性乙肝：血清 HBsAg、HBeAg 陽性、抗一 HBe 陰性，HBV DNA 陽性，ALT 持續(xù)或反復(fù)升高，或肝組織學(xué)檢查有肝炎病變。（2）HBeAg 陰性慢性乙肝：血清 HBsAg 陽性，HBeAg 持續(xù)陰性，抗 - HBe 陽性或陰性，HBV DNA 陽性，ALT 持續(xù)或反復(fù)異常，或肝組織學(xué)檢查有肝炎病變。慢性乙肝生物化學(xué)檢查（1）血清 ALT 和 AST：血清 ALT 和 AST 水平一般可反映肝細(xì)胞損傷程度，最為常用。（2）血清膽紅素：通常血清膽紅素水平與肝細(xì)胞壞死程度有關(guān)，但需與肝內(nèi)和肝外膽汁淤積所引起的膽紅素升高鑒別。肝衰竭患者血清膽紅素可呈進(jìn)行性升高，每天上升≥1 倍正常值上限 (ULN)，可≥10×ULN; 也可出現(xiàn)膽紅素與 ALT 和 AST 分離現(xiàn)象。（3）血清白蛋白：反映肝臟合成功能，嚴(yán)重慢性乙肝、肝硬化和肝衰竭患者可有血清白蛋白下降。HBV血清學(xué)檢測(cè)HBV 血清學(xué)標(biāo)志包括 HBsAg、抗 -HBs、HBeAg、抗 -HBe、抗 -HBc 和抗 -HBC IgM。HBsAg 陽性表示 HBV 感染；抗 -HBs 為保護(hù)性抗體，其陽性表示對(duì) HBV 有免疫力，見于乙肝康復(fù)及接種乙肝疫苗者；HBsAg 轉(zhuǎn)陰且抗 -HBs 轉(zhuǎn)陽，稱為 HBsAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換；HBeAg 轉(zhuǎn)陰且抗 -HBe 轉(zhuǎn)陽，稱為 HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換；抗 -HBC IgM 陽性提示 HBV 復(fù)制，多見于乙肝急性期，但亦可見于慢性乙肝活動(dòng)期：抗 -HBc 總抗體主要是抗 -HBc IgG，只要感染過 HBV，無論病毒是否被清除，此抗體多為陽性。慢性乙肝的治療慢性乙肝治療主要包括抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、抗炎和抗氧化、抗纖維化和對(duì)癥治療，其中抗病毒治療是關(guān)鍵，只要有適應(yīng)證且條件允許，就應(yīng)進(jìn)行規(guī)范的抗病毒治療。目前被批準(zhǔn)治療慢性乙肝藥物的長期療效均不確定，因此，在決定抗病毒治療前，對(duì)患者的年齡、肝病的嚴(yán)重程度、持久應(yīng)答的概率、發(fā)生耐藥的可能性、毒副作用及并發(fā)癥的發(fā)生均需認(rèn)真考慮。干擾素、胸腺素 -α、拉米夫定（LAM）、阿德福韋酯（ ADV）、恩替卡韋（ETV）、替比夫定（LdT）、替諾福韋酯（TDF）均可用于無肝功能失代償患者的初始治療，以干擾素為基礎(chǔ)的治療通常應(yīng)用于年輕患者。使用核苷（酸）類似物（NAs）治療時(shí)，應(yīng)優(yōu)先選用 ETV 或 TDF 等抗病毒能力強(qiáng)、耐藥基因屏障高的藥物單藥治療。干擾素治療（1）普通 IFN a:3-5 MU，每周 3 次或隔日 1 次，皮下注射，一般療程為 6-12 個(gè)月。如有應(yīng)答，為提高療效亦可延長療程。可根據(jù)患者的應(yīng)答和耐受情況適當(dāng)調(diào)整劑量及療程；如治療 6 個(gè)月仍無應(yīng)答，可根據(jù) RGT（ response guided therapy）策略改用或聯(lián)合其他抗病毒藥物。（2）聚乙二醇干擾素（Peg IFN α- 2a 和 Peg IFN α-2h）：Peg IFN α -2a 180 ug（如用 Peg IFN d- 2h,1.0-1.5ug/kg 體重），每周 1 次，皮下注射，療程 1 年。劑量及療程可根據(jù)患者的應(yīng)答及耐受性等因素進(jìn)行調(diào)整，延長療程可減少停藥后復(fù)發(fā)的可能。核苷（酸）類似物（NAs）治療目前已應(yīng)用于臨床的抗 HBV 的 NAs 有 5 種，我國已上市 4 種，分別為：拉米夫定（ LAM）：100 mg，每日 1 次口服。阿德福韋酯（ADV）：10 mg，每日 1 次口服。恩替卡韋（ETV）：0.5 mg，每日 1 次口服。替比夫定（LdT）：600 mg，每日 1 次口服。（1）對(duì)既往未接受過 NAs 治療的患者，應(yīng)選擇抗病毒力強(qiáng)、耐藥基因屏障高的口服抗病毒藥物。亞太、歐洲和美國肝病學(xué)會(huì)的慢性乙肝診療共識(shí)或指南均推薦，NAs 初治患者應(yīng)選擇強(qiáng)效、高耐藥基因屏障的抗病毒藥物，即 ETV 和 TDF 作為優(yōu)選單藥治療。我國指南也建議：“如條件允許，初始治療時(shí)宜選用抗病毒作用強(qiáng)和耐藥發(fā)生率低的藥物?！背跏歼x擇高耐藥基因屏障藥物，不僅能降低耐藥的發(fā)生率，減少耐藥相關(guān)的并發(fā)癥，同時(shí)毋需在治療前進(jìn)行基因型耐藥檢測(cè)，減少治療監(jiān)測(cè)的次數(shù)，并降低挽救治療的需求和節(jié)省相關(guān)醫(yī)療成本。我國目前上市的高效、低耐藥藥物為 ETV，其用法為：0.5 mg，每日 1 次，空腹時(shí)口服。在達(dá)到 HBV DNA 低于檢測(cè)下限、ALT 復(fù)常，HBeAg 陽性患者需達(dá)到 HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換后，再鞏固至少 1 年（HBeAg 陰性患者需鞏固至少 1.5 年），經(jīng)過至少 2 次復(fù)查（HBeAg 陰性患者需經(jīng)過至少 3 次復(fù)查），每次間隔 6 個(gè)月，如仍保持不變且總療程至少已達(dá) 2 年者（HBeAg 陰性患者總療程至少需 2.5 年），可考慮停藥，但停藥后復(fù)發(fā)率仍較高，延長療程可減少復(fù)發(fā)。也可應(yīng)用替諾福韋酯（TDF），300 mg，每日 1 次口服，治療監(jiān)測(cè)同 ETV，但需要監(jiān)測(cè)腎功能及血磷等電解質(zhì)指標(biāo)。（2）對(duì)既往或正在接受 LAM、ADV 和 LdT 治療的患者，應(yīng)根據(jù)治療中應(yīng)答情況進(jìn)行個(gè)體化治療。NAs 治療過程中早期病毒學(xué)指標(biāo)可預(yù)測(cè)遠(yuǎn)期療效，特別是 24 周 HBV DNA 的水平可以預(yù)測(cè)治療 2-4 年的療效。因此，國內(nèi)外專家提出有關(guān) NAs 治療的“路線圖概念”，根據(jù)治療 24 周 HBV DNA 水平優(yōu)化治療方案，以提高遠(yuǎn)期療效，減少耐藥的發(fā)生。我國專家的前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（EFFORT 研究，NIH 注冊(cè)號(hào)：NCT00962533）在國際上首次驗(yàn)證了“路線圖概念”，該研究結(jié)果顯示：經(jīng)過 76 周抗病毒治療后，優(yōu)化治療組的療效顯著優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)治療組（病毒學(xué)應(yīng)答率：74.0% vs.61. 1%，P=0.001：耐藥發(fā)生率：1.4% vs.11.4% ,P<0.001）。“路線圖概念”的主要優(yōu)點(diǎn)是為接受低耐藥屏障藥物治療的患者的監(jiān)測(cè)和管理提供了綜合指導(dǎo)，但其臨床長期治療的耐藥發(fā)生率仍高于一線使用抗病毒藥物 ETV 和 TDF。（3）考慮到目前 LAM、ADV 和 LdT 抗乙肝病毒單藥治療的總體療效不佳，有專家認(rèn)為應(yīng)借鑒艾滋病及丙肝聯(lián)合抗病毒治療的成功經(jīng)驗(yàn)，對(duì)于慢性乙肝患者采用初始聯(lián)合治療的方案，以減少耐藥性產(chǎn)生和提高抗病毒治療療效。然而，目前對(duì)于初始聯(lián)合治療是否優(yōu)于單藥治療仍無確切的高級(jí)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實(shí)，且與單藥治療相比，目前的研究顯示，聯(lián)合治療在增加療效或改善臨床預(yù)后方面并未表現(xiàn)出期望的優(yōu)勢(shì)。尤其是考慮到近年來高效低耐藥藥物的相繼上市，使用 ETV 和 TDF 單藥治療即可達(dá)到持續(xù)抑制病毒復(fù)制、耐藥發(fā)生率低的目的。目前，初始聯(lián)合治療在歐美主要治療指南中并不被推薦作為一線治療方案，在中國也存在較多的學(xué)術(shù)爭(zhēng)論。（4）耐藥患者的處理：見相應(yīng)主要指南。三、乙型肝炎相關(guān)肝硬化乙肝相關(guān)性肝硬化的病因比較明確，主要由 HBV 感染所致。肝硬化形態(tài)學(xué)診斷和評(píng)估（1）影像學(xué)：如 B 超、CT、MRI，可發(fā)現(xiàn)肝臟表面輪廓不規(guī)則、肝裂增寬、各葉比例失調(diào)、肝實(shí)質(zhì)回聲不均勻、肝內(nèi)結(jié)節(jié)狀等肝硬化特征性改變。此外，還可發(fā)現(xiàn)腹水、食管胃底靜脈曲張、門靜脈增寬、脾大等肝外表現(xiàn)。然而，其對(duì)早期肝硬化不夠敏感，且對(duì)纖維化的診斷難以定量。（2）瞬時(shí)彈性成像檢測(cè)：肝臟彈性測(cè)定是最近幾年發(fā)展起來的技術(shù)，其利用超聲技術(shù)、通過肝臟組織對(duì)低頻超聲震動(dòng)波反射而來的彈性數(shù)值來評(píng)估肝臟的硬度，彈性數(shù)值越大，表示肝組織質(zhì)地越硬，纖維化程度越嚴(yán)重。與肝組織活檢相比，其優(yōu)點(diǎn)是覆蓋面積大，降低了取樣誤差，然而對(duì)早期肝纖維化的診斷準(zhǔn)確性有待進(jìn)一步評(píng)估，且易受 ALT、肝臟炎癥、肥胖、腹水、肋間隙狹窄等影響。此外，肝臟彈性測(cè)定對(duì)于肝硬化時(shí)門靜脈高壓和大的食管靜脈曲張也有診斷價(jià)值。（3）組織病理學(xué)：經(jīng)皮肝穿刺活檢術(shù)是臨床最常用的肝組織活檢技術(shù)。肝組織活檢被認(rèn)為是診斷肝硬化的金標(biāo)準(zhǔn)，能對(duì)肝臟炎癥、纖維化程度進(jìn)行半定量分析，且有助于不明原因肝硬化確定病因。肝組織活檢的缺點(diǎn)是可能導(dǎo)致取樣誤差。研究顯示，肝組織活檢標(biāo)本長度為 15 mm 或 25 mm 時(shí)，組織學(xué)分級(jí)的準(zhǔn)確性為 65% 和 75%。然而對(duì)于原因不明、肝功能代償期及肝纖維化程度尚未明確的患者，肝組織活檢是必要的。對(duì)于已經(jīng)出現(xiàn)明顯肝硬化表現(xiàn)，如腹水、影像學(xué)提示肝臟縮小且呈結(jié)節(jié)狀改變時(shí)，肝組織活檢并不必需。行肝穿刺活檢術(shù)的患者需警惕并發(fā)癥的發(fā)生，其主要為疼痛和低血壓，一般發(fā)生于穿刺后 24 h 內(nèi)。嚴(yán)重出血的病死率為 1/10 000 至 1/12 000，在肝硬化者中可能陛更高。對(duì)于凝血功能障礙或血小板計(jì)數(shù) < 70×l09/L 時(shí)，如要行肝穿刺活檢，最好補(bǔ)充血液制品。另外，行肝穿刺前 1 周應(yīng)停用阿司匹林或其他抗血小板凝集藥物。肝硬化肝功能評(píng)估對(duì)肝功能評(píng)估目前最常用且重要的方法是 Child-Pugh 分級(jí)和終末期肝病模型。CP A、B、C 級(jí)的生存預(yù)期分別為 15-20 年、4-14 年、1-3 年，其 1 年生存率分別為 100%、80%、45%。隨著 CP 分級(jí)的加重，其圍手術(shù)期病死率明顯增高，分別為 10%、30%、80%。（2）終末期肝病模型 (MELD) 評(píng)分：用于預(yù)測(cè)終末期肝病患者在等待肝移植過程中的 3 個(gè)月病死率，現(xiàn)已被 UNOS 用作肝臟分配的量化指標(biāo)。MELD 評(píng)分 =9.57×log（肌酐，mVdl）+3. 78×log（膽紅素，mg/dl）+11.2×log（INR)+6.43。MELD 積分范圍從 6（較輕）到 40（極差）范圍對(duì)應(yīng)于 90% 至 7% 的 3 個(gè)月生存率。MELD 指數(shù)大于 12，就應(yīng)被列入肝移植名單；MELD 積分越高，手術(shù)緊迫性愈高，愈應(yīng)提前。代償期肝硬化的治療代償期乙肝相關(guān)性肝硬化的治療目標(biāo)是：最大限度地長期抑制 HBV，延緩或降低肝功能失代償和 HCC 的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長存活時(shí)間。抗病毒治療是關(guān)鍵，只要有適應(yīng)證且條件允許，就應(yīng)進(jìn)行規(guī)范的抗病毒治療。持久及充分抑制 HBV DNA 可使患者病情穩(wěn)定，預(yù)防進(jìn)展為失代償肝病，部分患者可出現(xiàn)肝纖維化消退甚至肝硬化逆轉(zhuǎn)。抗病毒治療藥物包括干擾素 (IFN) 和核苷（酸）類似物(NAs)。IFNs 同時(shí)具有免疫調(diào)節(jié)和抗病毒效應(yīng)。IFN 治療代償期肝硬化患者能增加 HBeAg 血清轉(zhuǎn)換和 HBsAg 清除，降低發(fā)生失代償或 HCC 風(fēng)險(xiǎn)。因 IFN 有導(dǎo)致肝功能失代償?shù)炔l(fā)癥的可能，使用時(shí)應(yīng)十分慎重。如認(rèn)為有必要，宜從小劑量開始，根據(jù)患者的耐受情況逐漸增加到預(yù)定的治療劑量。PegIFN 比普通干擾素在持續(xù)病毒應(yīng)答方面有著更好的效果。在無任何類型的肝功能失代償史、無食管胃底靜脈曲張，且預(yù)期有利于應(yīng)答并排除禁忌證的代償期肝硬化患者中可以謹(jǐn)慎使用，但需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)，防止發(fā)生急性重型肝炎。在 NAs 中，優(yōu)先選擇恩替卡韋 (ETV) 或替諾福韋酯 (TDF) 單藥治療，這是由于其療效好、耐藥風(fēng)險(xiǎn)低。臨床研究表明，持久及充分抑制 HBV DNA 可使患者病情穩(wěn)定，降低肝功能失代償?shù)陌l(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。然而，即使在長期有效的 NAs 治療下，患者發(fā)生 HCC 的風(fēng)險(xiǎn)仍然存在，仍必須長期監(jiān)測(cè) HCC。肝硬化患者通常應(yīng)終身持續(xù)口服 NAs 抗病毒治療。在至少 12 個(gè)月的鞏固治療之后，患者如達(dá)到明確的 HBsAg 消失和抗 HBs 血清學(xué)轉(zhuǎn)換，亦可停止治療。當(dāng)存在肝臟生化學(xué)指標(biāo)異常時(shí)，可使用甘草酸制劑、水飛薊素制劑、多不飽和卵磷脂制劑以及雙環(huán)醇等保護(hù)肝細(xì)胞藥物。對(duì)于 ALT 明顯升高者或肝組織學(xué)明顯炎癥壞死者，在抗病毒治療的基礎(chǔ)上可適當(dāng)選用抗炎保肝藥物。不宜同時(shí)應(yīng)用多種抗炎保肝藥物，以免加重肝臟負(fù)擔(dān)及因藥物間相互作用而引起不良反應(yīng)。多個(gè)抗肝纖維化中藥方劑在實(shí)驗(yàn)和臨床研究中顯示出一定療效，但需要進(jìn)一步進(jìn)行大樣本、隨機(jī)、雙盲臨床試驗(yàn)，并重視肝組織學(xué)檢查結(jié)果，以進(jìn)一步驗(yàn)證其療效。失代償期肝硬化的治療失代償期肝硬化患者一般屬 Child-PughB 或 C 級(jí)，患者已發(fā)生食管胃底曲張靜脈破裂出血、肝性腦病、腹水等嚴(yán)重并發(fā)癥。因此，乙肝相關(guān)失代償期肝硬化患者在進(jìn)行一般治療、抗病毒治療的基礎(chǔ)上，還需要重點(diǎn)預(yù)防及糾正肝硬化的相關(guān)并發(fā)癥，以期改善患者生活質(zhì)量，延長生存時(shí)間。一般治療：失代償期肝硬化尤其是出現(xiàn)并發(fā)癥的患者應(yīng)臥床休息。有食管胃底靜脈曲張者，應(yīng)避免進(jìn)食堅(jiān)硬、粗糙的食物。有腹水者，應(yīng)限制鈉鹽攝入。存在高容量性低鈉血癥的患者，應(yīng)限制水的攝入。抗病毒治療：對(duì)失代償期肝硬化患者，只要血清 HBV DNA 檢測(cè)為陽性，即應(yīng)盡早給予口服 NAs 終身抗病毒治療，優(yōu)先選擇可快速抑制病毒且病毒耐藥率低的藥物如 ETV 或 TDF。失代償期肝硬化患者一旦出現(xiàn) HBV 耐藥或因無指征隨意停藥后出現(xiàn)病毒學(xué)反彈 / 復(fù)發(fā)，如不及時(shí)發(fā)現(xiàn)并挽救治療，極易出現(xiàn)短期內(nèi)肝損害加重，甚至快速進(jìn)展為肝功能衰竭而危及生命，這在臨床上應(yīng)引起高度重視。如選用拉米夫定（ LAM）或替比夫定（LdT）等低耐藥基因屏障 NAs，應(yīng)聯(lián)合使用阿德福韋酯（ ADV），以減少病毒耐藥的發(fā)生，但即使采用聯(lián)合治療，其療效亦不優(yōu)于 ETV 或 TDV 初始單藥治療。失代償期肝硬化患者應(yīng)禁用 IFNo 或 PegIFNα。肝硬化并發(fā)癥的治療（1）食管胃底曲張靜脈破裂出血食管胃底曲張靜脈破裂出血是肝硬化的常見并發(fā)癥之一，也是引起肝硬化患者死亡的最常見原因。約 50% 的肝硬化患者存在食管胃底靜脈曲張。因此，所有診斷為肝硬化的患者都應(yīng)該進(jìn)行胃鏡篩查。內(nèi)鏡下食管靜脈曲張程度可分為 3 度：輕度曲張指曲張靜脈略高出于食管粘膜表面：中度曲張指靜脈迂曲，但占據(jù)食管管腔不到 1/3；重度曲張指曲張靜脈占據(jù)食管管腔超過 1/3。對(duì)未發(fā)生過食管胃底曲張靜脈破裂出血的失代償期肝硬化患者，若胃鏡下未見食管胃底靜脈曲張，應(yīng)每年復(fù)查 1 次胃鏡。若胃鏡下見到輕度靜脈曲張，應(yīng)給予口服非選擇性β受體阻滯劑（普萘洛爾或納多洛爾）預(yù)防出血。若胃鏡下見到中重度靜脈曲張，可給予口服非選擇性 B 受體阻滯劑（普萘洛爾或納多洛爾）或行套扎治療預(yù)防出血。肝硬化患者發(fā)生消化道出血時(shí)需進(jìn)行緊急處理，應(yīng)轉(zhuǎn)入 ICU 病房，給予靜脈補(bǔ)液或輸血，維持血紅蛋白在 8g/dL 左右。存在嚴(yán)重凝血障礙或血小板顯著降低的患者可給予輸注新鮮血漿和血小板。所有患者應(yīng)預(yù)防性使用抗生素，可選用喹諾酮類抗菌藥或第三代頭孢菌素。預(yù)防性使用抗生素時(shí)間最長不超過 7 天。對(duì)可疑食管胃底靜脈曲張破裂出血的患者應(yīng)立即給予藥物治療。常用藥物包括生長抑素及其類似物奧曲肽、特利加壓素。生長抑素和奧曲肽可通過收縮內(nèi)臟血管降低門靜脈壓，從而控制出血，其優(yōu)勢(shì)在于安全性高，可連續(xù)使用 5 天甚至更長的時(shí)間。生長抑素用法為：首劑 250ug 靜脈推注，繼以 250ug/h 持續(xù)靜脈輸注。奧曲肽常規(guī)用法為首劑 50ug 靜脈推注，繼以 50ug/h 持續(xù)靜脈輸注。特利加壓素是血管加壓素的人工合成類似物，可以顯著降低所有內(nèi)臟器官的血流，從而降低門靜脈壓。與血管加壓素相比，其生物效應(yīng)持續(xù)時(shí)間更長，不良反應(yīng)更少。特利加壓素起始劑量為 2 mg 每 4h 靜脈推注， 出血控制后，可逐漸減量到 1mg 每 4h 靜脈推注。對(duì)于確診食管胃底曲張靜脈破裂出血的患者，藥物治療應(yīng)持續(xù) 3-5 天?？梢墒彻芪傅嘴o脈曲張破裂出血的患者應(yīng)盡早行急診胃鏡檢查，以明確出血原因。若出血原因?yàn)槭彻芮鷱堨o脈破裂，應(yīng)給予內(nèi)鏡下套扎治療或注射硬化劑。對(duì)接受藥物治療和內(nèi)鏡下治療后出血仍未停止或發(fā)生再次出血的患者，應(yīng)考慮行經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)（TIPS）。氣囊壓迫術(shù)可作為出血未控制患者的臨時(shí)止血手段，為進(jìn)一步的內(nèi)鏡治療或 TIPS 治療爭(zhēng)取時(shí)間，壓迫時(shí)間不宜超過 24h。胃底曲張靜脈破裂出血患者應(yīng)優(yōu)先采取內(nèi)鏡下注射組織粘合劑治療，如無條件，也可嘗試行內(nèi)鏡下套扎治療。對(duì)接受藥物治療和內(nèi)鏡下治療后出血仍未停止或發(fā)生再次出血的患者，亦應(yīng)考慮行 TIPS 術(shù)。已發(fā)生食管胃底曲張靜脈破裂出血的患者應(yīng)采取措施預(yù)防再次出血。非選擇性 B 受體阻滯劑聯(lián)合內(nèi)鏡下套扎治療是預(yù)防再次出血的最佳方法。非選擇性 B 受體阻滯劑應(yīng)逐步增加到可耐受的最大劑量。內(nèi)鏡下套扎治療應(yīng)每 1-2 周進(jìn)行 1 次，直至曲張靜脈消失。1-3 個(gè)月后應(yīng)復(fù)查胃鏡，之后每 6-12 個(gè)月復(fù)查胃鏡以監(jiān)測(cè)靜脈曲張復(fù)發(fā)。一部分患者經(jīng)藥物及內(nèi)鏡下治療后仍再次發(fā)生出血，Child A 級(jí)或 B 級(jí)的患者可考慮 TIPS 術(shù),Child A 級(jí)的患者還可考慮外科分流手術(shù)。（2）腹水和白發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎腹水是肝硬化三大并發(fā)癥中最常見的一個(gè)，也是導(dǎo)致肝硬化患者住院的首要原因。出現(xiàn)腹水的肝硬化患者 1 年病死率為 15%，5 年病死率為 44%。有臨床癥狀的腹水患者應(yīng)進(jìn)行診斷性腹腔穿刺術(shù)，采集的腹水標(biāo)本應(yīng)常規(guī)檢測(cè)腹水細(xì)胞分類計(jì)數(shù)、腹水總蛋白以及腹水一血清白蛋白梯度（SAAG）。SAAG< 1.1g/dl 的患者常不存在門靜脈高壓，限鈉和利尿劑治療無效。相反，SAAG≥1.1g/dl 的患者一般存在門靜脈高壓，限鈉和利尿劑治療有效。若可疑腹水感染，應(yīng)在開始抗生素治療前用血培養(yǎng)瓶在床邊采集腹水進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)。肝硬化腹水患者的一線治療包括限制鈉鹽攝人和利尿劑治療。腹水患者的鈉鹽攝人量應(yīng)限制在 88 mmol/d（2g/d），利尿治療可單用口服螺內(nèi)酯或口服螺內(nèi)酯聯(lián)合呋塞米。螺內(nèi)酯起始劑量為 60-100mg/d，呋塞米起始劑量為 20-40mg/d。如果體重減輕或尿量增加的速度不足，可每 3-5 天按照 100mg:40mg 的比例增加利尿劑的劑量?？诜輧?nèi)酯最大劑量為 400mg/d，口服呋塞米最大劑量為 160mg/d。利尿劑清晨頓服可提高患者的依從性。如出現(xiàn)未控制的或反復(fù)發(fā)作的肝性腦病、限液后血鈉仍低于 120 mmol/L、血肌酐 >2mg/dl（177 umol/L），應(yīng)停用利尿藥。當(dāng)血鈉水平不低于 120- 125 mmol/L 時(shí)，液體攝入量并不需要限制。同時(shí)，肝硬化腹水患者應(yīng)考慮肝移植治療。張力性腹水患者應(yīng)首先進(jìn)行治療性腹腔穿刺放液，繼而開始限鈉及利尿劑治療。對(duì)利尿劑敏感的患者，應(yīng)首選限鈉及口服利尿劑治療，避免反復(fù)行腹腔穿刺術(shù)。頑固性腹水指腹腔積液對(duì)限鈉及大劑量利尿藥（螺內(nèi)酯 400mg/d 聯(lián)合呋塞米 160mg/d）治療無反應(yīng)或治療性腹腔穿刺放液后迅速復(fù)發(fā)。這些患者可反復(fù)進(jìn)行治療性腹腔穿刺放液。大量腹腔放液時(shí)，可考慮每放出 1L 液體補(bǔ)充白蛋白 6-8g。一次放液量少于 4-5 L 時(shí)，腹腔穿刺術(shù)后通常不需要補(bǔ)充白蛋白。頑固性腹水患者應(yīng)積極考慮肝移植治療。另外，TIPS 術(shù)也是一個(gè)治療選擇。當(dāng)腹水細(xì)菌培養(yǎng)陽性和腹水中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≥250×l06/L，且不存在可外科治療的腹腔內(nèi)感染灶時(shí)，可診斷為白發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎。一部分患者腹水中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)升高 (≥250 x106/L)，但細(xì)菌培養(yǎng)陰性，這種情況被稱作培養(yǎng)陰性的中性粒細(xì)胞腹水。腹水患者只要腹水中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≥250×106/L，就應(yīng)該經(jīng)驗(yàn)性使用抗生素，推薦靜脈輸注第三代頭孢類抗生素，優(yōu)先選擇的藥物為頭孢噻肟 2g，每 8h 靜脈輸注。對(duì)于未接受過喹諾酮類藥物治療，未出現(xiàn)嘔吐、休克、Ⅱ級(jí)以上的肝性腦病，以及血肌酐水平 >3mg/dl（265umol/L）的患者，也可以考慮口服氧氟沙星（400mg，每日 2 次）。腹水中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<250×l06/L 的患者，如有發(fā)熱、腹痛、腹部壓痛陽性等提示腹腔感染的癥狀或體征，在等待腹水細(xì)菌培養(yǎng)期間也應(yīng)該給予經(jīng)驗(yàn)性使用抗生素，如頭孢噻肟 2g 每 8h 靜脈輸注。出現(xiàn)過白發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎的患者應(yīng)長期每日口服諾氟沙星或甲氧芐啶 / 磺胺甲惡唑預(yù)防感染。（3）肝性腦病肝性腦病是肝功能衰竭和 / 或門體分流引起的復(fù)雜的神經(jīng)精神綜合征，主要表現(xiàn)為人格改變、行為異常、意識(shí)及認(rèn)知功能障礙。肝性腦病治療的第一步是要識(shí)別并糾正誘因，包括消化道出血，感染，高蛋白飲食，使用苯二氮卓類、抗抑郁藥及麻醉藥物，低鉀血癥，使用利尿劑，便秘，手術(shù)，急性肝炎及氮質(zhì)血癥等。過去常主張肝性腦病患者應(yīng)限制蛋白質(zhì)攝入，但目前的臨床研究并未證實(shí)其有效性。植物性和奶制品蛋白優(yōu)于動(dòng)物蛋白。清潔腸道可迅速有效地清除腸道內(nèi)的產(chǎn)氨物質(zhì)。研究表明，20% 乳果糖或乳糖醇 1-3 L 灌腸治療肝性腦病有效。口服不吸收雙糖是目前肝性腦病的主要治療手段之一。口服乳果糖有導(dǎo)瀉作用，同時(shí)可以降低腸道 pH，從而減少氨的吸收。乳果糖常見副作用有腹痛、飽脹感、腹瀉和電解質(zhì)紊亂。口服乳糖醇與乳果糖效果類似，且不良反應(yīng)更少。利福昔明是一種口服幾乎不吸收的抗生素，目前的研究表明，其用于治療急性及慢性肝性腦病與口服不吸收雙糖效果類似，我國批準(zhǔn)劑量為每次 400 mg，每 8h 口服 1 次。新霉素、甲硝唑等其他抗生素治療肝性腦病尚缺乏足夠的研究證據(jù)。鳥氨酸門冬氨酸可提供生產(chǎn)尿素和合成谷氨酰胺的底物鳥氨酸和門冬氨酸，從而加快氨的排出。研究表明，其可以改善肝性腦病患者的癥狀。氟馬西尼為苯二氮卓受體阻滯劑，可改善重度肝性腦病患者的臨床癥狀及腦電圖異常。利用分子吸附循環(huán)再循環(huán)系統(tǒng)進(jìn)行體外白蛋白透析可以降低肝衰竭患者的血氨水平，改善肝性腦病癥狀，但其對(duì)肝性腦病患者的長期療效尚待進(jìn)一步研究。許多肝硬化患者雖然沒有肝性腦病的癥狀及體征，但神經(jīng)生理學(xué)測(cè)試可發(fā)現(xiàn)異常，這種情況被稱為輕微肝性腦病。輕微肝性腦病患者駕車時(shí)的反應(yīng)力常降低，應(yīng)告知患者及家屬。目前被證實(shí)可改善這些患者神經(jīng)生理學(xué)測(cè)試結(jié)果的藥物有乳果糖、腸道益生菌、門冬氨酸鳥氨酸以及口服支鏈氨基酸等。（4）肝腎綜合征肝腎綜合征是終末期肝病患者出現(xiàn)的功能性腎衰竭，其診斷標(biāo)準(zhǔn)包括：①肝硬化腹水：②血肌酐 >1.5mg/dl（133umol/L）；③停用利尿劑 2 天后血肌酐水平未下降至 1.5mg/dl（133mmol/L）以下；④不存在休克；⑤近期無腎毒性藥物使用史；⑥無腎實(shí)質(zhì)性疾病的表現(xiàn)，如蛋白尿 >500mg/d、血尿（每高倍鏡視野 >50 個(gè)紅細(xì)胞）、腎超聲改變等。肝腎綜合征患者應(yīng)停用所有腎毒性藥物，包括血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素受體拮抗劑（ARB）、非甾體類抗炎藥以及保鉀類利尿劑等。對(duì)于存在感染的患者應(yīng)使用抗生素控制感染。靜脈輸注白蛋白可增加患者的有效循環(huán)血量，第一天用量為 1g/kg，最多不超過 100g，之后每天靜脈輸注 20-60g，將中心靜脈壓維持在 10-15 cmH2O。在輸注白蛋白的基礎(chǔ)上，應(yīng)用縮血管藥物可糾正內(nèi)臟血管擴(kuò)張狀態(tài)。目前常采用的治療方案有兩種：一是特利加壓素，用法為 1 mg 每 4h1 次靜脈注射，如果治療 3 天后血肌酐水平下降程度不到 25%，可逐漸加量至 2mg 每 4hl 次靜脈注射；二是米多君聯(lián)合奧曲肽，米多君起始劑量為 2.5-5mg 每日 3 次口服，調(diào)整劑量使平均動(dòng)脈壓升高至少 15mmHg，最大劑量為 15mg/d。奧曲肽起始量為 100ug 每日 3 次皮下注射或者起始 25ug 靜脈注射，之后 25ug/h 持續(xù)靜脈輸注。所有肝腎綜合征患者都應(yīng)考慮肝移植治療。血液透析或連續(xù)性靜脈一靜脈血液濾過治療可以用來糾正嚴(yán)重的氮質(zhì)血癥，穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境，但如不能行肝移植治療，患者死亡率仍極高。一些研究發(fā)現(xiàn)，TIPS 術(shù)可降低患者血肌酐水平、增加鈉排出量和改善血管激素的反應(yīng)性，但同時(shí)可引起肝功能惡化。（5）肝肺綜合征肝肺綜合征指在校正年齡因素后，存在肝功能不全或門靜脈高壓的患者呼吸室內(nèi)空氣時(shí)肺泡一動(dòng)脈血氧濃度增加（>15-20 mmHg），伴或不伴有低氧血癥（<70 mmHg）。肝肺綜合征缺乏有效的內(nèi)科治療藥物，TIPS 術(shù)的治療效果尚不明確。肝移植是目前唯一證實(shí)對(duì)肝肺綜合征有確切療效的治療手段，術(shù)后超過 85% 的患者換氣功能恢復(fù)正常或明顯改善。特殊人群的治療（1）乙肝相關(guān)性肝衰竭患者的治療在中國，HBV 感染是引起肝衰竭的主要原因。HBV 相關(guān)肝衰竭可進(jìn)一步分為急性肝衰竭、亞急性肝衰竭、慢加急性肝衰竭和慢性肝衰竭。原則上強(qiáng)調(diào)早期診斷、早期治療，并及時(shí)進(jìn)行病情評(píng)估和重癥監(jiān)護(hù)治療。有條件者可根據(jù)適應(yīng)癥進(jìn)行人工肝支持治療，視病情進(jìn)展情況進(jìn)行肝移植前準(zhǔn)備。核苷（酸）類似物 (NAs) 可安全應(yīng)用于 HBV 相關(guān)肝衰竭患者的治療，并可改善患者的預(yù)后，延長肝衰竭的生存期并有可能避免肝移植。NAs 用于 HBV 相關(guān)的急性、亞急性肝衰竭患者可改善其生存率，降低肝衰竭相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率，對(duì) HBsAg 陽性或 HBVDNA 陽性的急性、亞急性肝衰竭患者應(yīng)考慮盡早應(yīng)用 NAs 抗病毒治療。慢加急性、慢性肝衰竭患者應(yīng)用 NAs 進(jìn)行抗病毒治療亦可改善病情，提高生存率并可降低肝移植后乙肝復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于早、中期 HBV 相關(guān)慢加急性肝衰竭患者，如果 HBV DNA 陽性，即可考慮抗病毒治療；晚期慢加急性肝衰竭患者、慢性肝衰竭患者往往需要進(jìn)行肝移植，只要 HBsAg 或 HBV DNA 陽性，就應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療。對(duì)于各類肝衰竭患者均建議應(yīng)用恩替卡韋（ETV）、替諾福韋酯（TDF）、拉米夫定（LAM）或者替比夫定（LdT）等抑制病毒作用迅速的 NAs，長期應(yīng)用則應(yīng)注意監(jiān)測(cè)耐藥的發(fā)生，建議優(yōu)先選用高效、低耐藥的抗病毒藥物（如 ETV 與 TDF）。若采用高耐藥風(fēng)險(xiǎn)的藥物（如 LAM），則應(yīng)密切監(jiān)測(cè) HBV DNA，一旦發(fā)現(xiàn)應(yīng)答不佳或病毒反彈，應(yīng)及早聯(lián)合一種無交叉耐藥的抗病毒藥物 [ 如阿德福韋酯（ADV）?？共《具^程中出現(xiàn) HBsAg 及 HBV DNA 低于檢測(cè)下限時(shí)，不能完全排除體內(nèi)仍殘存 HBV，因此抗病毒治療應(yīng)持續(xù)至發(fā)生 HBsAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換。NAs 治療過程中發(fā)生病毒變異可導(dǎo)致病情加重，應(yīng)盡早聯(lián)合應(yīng)用無交叉耐藥的 NAs 進(jìn)行治療。（2）乙肝相關(guān)性肝移植患者的治療肝移植已經(jīng)成為肝衰竭和早期 HCC 患者一種有效的治療方案。然而，移植后 HBV 感染復(fù)發(fā)一直是影響移植后生存的重要問題。所有出現(xiàn) HBV 相關(guān)終末期肝病或 HCC 等待肝移植的 HBsAg 陽性患者，在移植前均應(yīng)接受 NAs 治療，在移植前達(dá)到盡可能低的血清 HBV DNA 水平。NAs/ 高效價(jià)乙肝免疫球蛋白（HBIG）聯(lián)合治療可有效預(yù)防移植肝的再感染，可以將移植肝的感染風(fēng)險(xiǎn)降低至 10% 以下。我國指南建議擬接受肝移植手術(shù)的 HBV 相關(guān)肝病患者，最好于肝移植術(shù)前 1-3 個(gè)月開始服用 NAs; 術(shù)中無肝期給予 HBIG；術(shù)后長期使用 NAs 和小劑量 HBIG（第 1 周每日 800 IU，以后每周 800 IU 至每月應(yīng)用 800 IU）。此外，對(duì)于復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較低的患者（肝移植術(shù)前 HBV DNA 陰性，移植后 2 年未復(fù)發(fā)），可考慮采用 NAs 單一長期治療。盡管 LAM 安全性較好，移植前后都可被患者較好地耐受，但長期 LAM 單藥治療可能導(dǎo)致 LAM 耐藥的出現(xiàn)，從而引起移植后晚期 HBV 復(fù)發(fā)，故對(duì)療效不佳的患者應(yīng)早期采用聯(lián)合另外一種無交叉耐藥性的 NAs 治療。近來，已有研究表明，ETV 和 TDF 單藥治療可以安全有效地預(yù)防 HBV 復(fù)發(fā)。因此，可采用 ETV 或者 LAM 加 ADV 聯(lián)合治療作為預(yù)防 HBV 再感染的長期用藥選擇。未感染過 HBV 的患者若接受抗 -HBc 陽性供體的肝臟，有極大的風(fēng)險(xiǎn)感染 HBV，因此也應(yīng)當(dāng)接受長期 NAs 治療或 HBIG 預(yù)防性治療。（3）接受免疫抑制劑或細(xì)胞毒性藥物治療的患者20%-50% 的 HBV 攜帶者在接受免疫抑制劑或細(xì)胞毒性藥物時(shí)，會(huì)出現(xiàn) HBV 復(fù)制的再活動(dòng)，表現(xiàn)為血清 HBV DNA 和 ALT 水平升高。其中部分患者可出現(xiàn)黃疸，重者可出現(xiàn)肝功能失代償甚至死亡。如果治療方案中包括有糖皮質(zhì)激素或利妥昔單抗，更易引起 HBV 再活動(dòng)。此外，在 HBsAg 陽性接受動(dòng)脈內(nèi)灌注化療的肝癌患者和接受其他免疫抑制劑（如英夫利昔單抗等抗腫瘤壞死因子藥物）的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或炎癥性腸病患者中也有 HBV 再活動(dòng)的報(bào)道。NAs 預(yù)防性治療能降低 HBV 再激活的發(fā)生率、肝臟炎性壞死的程度及因 HBV 再活動(dòng)所導(dǎo)致的病死率。對(duì) HBV 感染高?；颊?，在開始化療或免疫抑制治療前應(yīng)當(dāng)監(jiān)測(cè) HBsAg 和抗 -HBc。建議 HBV 病毒學(xué)標(biāo)志物陰性的患者接種乙肝疫苗。對(duì)于 HBV 攜帶者（不論其基線血清 HBVDNA 水平如何），在接受免疫抑制劑或細(xì)胞毒性藥物治療前 2-4 周，均應(yīng)進(jìn)行 NAs 預(yù)防性治療。在免疫抑制劑和細(xì)胞毒性藥物治療停止后，應(yīng)根據(jù)患者基線 HBV DNA 載量及免疫抑制劑和細(xì)胞毒性藥物預(yù)期療程選擇藥物和療程：對(duì)基線 HBV DNA<2000>2000 IU/ml) 的患者，應(yīng)當(dāng)持續(xù)治療直至達(dá)到和免疫功能正常的慢性乙肝患者同樣的治療終點(diǎn)。對(duì)于預(yù)期療程較短（≤12 個(gè)月）、基線 HBV DNA 低于檢測(cè)下限的患者，可以選用抑制 HBV DNA 作用迅速的藥物，如 ETV、LAM 或 LdT。如果預(yù)期療程較長（>12 個(gè)月），首選耐藥發(fā)生率較低的藥物，如 ETV 或 TDF。HBsAg 陰性、抗 - HBc 陽性的患者也存在發(fā)生 HBV 再活動(dòng)的風(fēng)險(xiǎn)，目前對(duì)是否需要對(duì)這類人群進(jìn)行預(yù)防性治療尚無統(tǒng)一意見?？紤]到接受利妥昔單抗和／或激素聯(lián)合治療的血液系統(tǒng)惡性腫瘤的患者，如果乙肝標(biāo)志物檢測(cè)為 HBsAg 陰性、抗一 HBs 陰性、抗 - HBc 陽性，仍有發(fā)生 HBV 復(fù)制再活動(dòng)的高風(fēng)險(xiǎn)，建議均需接受 NAs 治療。預(yù)防性 NAs 治療也推薦用于接受骨髓或干細(xì)胞移植的抗 - HBc 陽性患者中。所有 HBsAg 陰性、抗 - HBc 陽性患者在治療期間，均應(yīng)密切監(jiān)測(cè) HBV 病毒學(xué)標(biāo)志物以及 HBV DNA 載量。（4）合并自身免疫性甲狀腺疾病患者自身免疫性甲狀腺疾病是慢性乙肝常合并的自身免疫功能異常。HBV 感染本身與甲狀腺功能異常無明確相關(guān)性。合并白身免疫性甲狀腺疾病的慢性乙肝患者需要抗病毒治療時(shí)，NAs 治療一般不影響甲狀腺疾病的進(jìn)程。若使用 IFN -α作為慢性乙肝抗病毒治療的藥物，則需考慮其免疫調(diào)節(jié)活性和直接甲狀腺毒性作用，部分患者原有自身免疫性甲狀腺疾病可出現(xiàn)惡化或出現(xiàn)新的甲狀腺疾病。在慢性乙肝患者接受 IFN -α抗病毒治療的前瞻性研究中，治療前 3.6%-3.9% 的患者表現(xiàn)為臨床和 / 或生物化學(xué)甲狀腺功能異常，10.2%-12.3% 的患者甲狀腺自身抗體（抗甲狀腺過氧化物酶抗體 TPOAb、抗甲狀腺球蛋白抗體 TgAb）陽性而甲狀腺功能正常。在抗病毒治療期間可出現(xiàn)無癥狀的原有甲狀腺自身抗體滴度增加。治療前白身抗體為陰性而治療期間新出現(xiàn)甲狀腺白身抗體水平升高的患者不足 10%。治療期間只有少數(shù)患者 (2%-4.2%) 由甲狀腺功能正常發(fā)展為甲狀腺功能異常。治療前高滴度的甲狀腺自身抗體（IPOAb 滴度>18 IU/ml）與治療期間新出現(xiàn)甲狀腺功能異常有相關(guān)性。IFN -α治療結(jié)束后，甲狀腺功能異常多數(shù)是可逆轉(zhuǎn)的。因此，未經(jīng)控制的甲狀腺功能異?；颊卟粦?yīng)使用 IFN -α進(jìn)行抗病毒治療，若必須進(jìn)行抗病毒治療，則首選 NAs。既往甲狀腺功能異?；蛑委熐凹谞钕僮陨砜贵w滴度高（TPOAb 滴度 >18 IU/ml）的患者，在應(yīng)用 IFN -α抗病毒治療期間應(yīng)監(jiān)測(cè)甲狀腺功能，治療期間出現(xiàn)甲狀腺功能異常的患者必要時(shí)應(yīng)停止 IFN -α治療，換為 NAs 進(jìn)行治療。（5）合并腎臟疾病的患者慢性乙肝合并腎臟疾病患者須考慮兩種情況：一為 HBV 相關(guān)腎損害，主要為 HBV 相關(guān)腎小球腎炎 (HBV - AG)；二為合并其他腎病，如高血壓或糖尿病腎病，主要為慢性腎功能不全患者?？共《局委熓侵委?HBV-AG 的關(guān)鍵。多項(xiàng)臨床研究報(bào)道，LAM 治療 HBV-AG，隨著 HBV DNA 抑制、HBeAg 清除，患者腎臟疾病亦可明顯緩解。一些臨床試驗(yàn)已經(jīng)表明，NAs 可在部分患者導(dǎo)致血肌酐水平升高，因此，應(yīng)慎重選擇 ADV 或 TDF 用于 HBV-AG 患者治療。LdT 與 ETV 亦可用于 HBV-AG 患者的治療。NAs 治療 HBV-AG 患者的指征為：確診的 HBV-AG 患者、HBV DNA 可檢出患者均應(yīng)考慮 NAs 抗病毒治療。普通 IFN 或 PegIFN 用于治療 HBV-AG 的確切證據(jù)較少。我國終末期腎病患者中 HBV 感染者比例較高。建議對(duì)腎病患者進(jìn)行 HBV 篩查。盡管這類患者可能對(duì)乙肝疫苗應(yīng)答不良，但 HBV 病毒學(xué)標(biāo)志物陰性患者仍應(yīng)當(dāng)接受疫苗接種。慢性乙肝伴腎功能不全的患者可以接受 NAs 或 IFN 治療。所有的藥物，特別是 NAs，需要根據(jù)患者腎功能情況調(diào)整劑量并謹(jǐn)慎用藥。避免使用有腎潛在毒性的藥物。抗病毒治療期間應(yīng)當(dāng)監(jiān)測(cè)患者的腎功能，如果患者突發(fā)腎功能惡化，則有必要改變治療或進(jìn)一步調(diào)整藥物劑量。同時(shí)還需積極控制患者的高血壓和糖尿病。IFN 有導(dǎo)致排異的風(fēng)險(xiǎn)，因此禁用于腎移植受者。每例接受免疫抑制劑的 HBsAg 陽性腎移植受者需要接受一種 NAs 的抗 HBV 治療。抗病毒預(yù)防性治療的必要性還需要不斷且頻繁地在所有 HBV 陽性腎移植受者中進(jìn)行評(píng)估。值得引起重視的是，考慮到 ADV 的潛在腎毒性，在腎功能不全和腎移植患者中尤其應(yīng)該慎重選用 LAM 或 LdT 等低耐藥基因屏障的 NAs 進(jìn)行抗病毒治療，一旦發(fā)生病毒學(xué)應(yīng)答不良甚至耐藥，可能無法常規(guī)加用 ADV 作為挽救治療措施。（6）妊娠患者的治療HBV 母嬰傳播是我國 HBV 感染的主要傳播途徑，妊娠患者抗病毒治療顯得尤為重要。育齡期婦女在開始抗 HBV 治療前，有生育要求的患者應(yīng)被充分告知抗病毒藥物的妊娠安全性。IFN 禁用于妊娠患者。FDA 將 LdT 和 TDF 列為妊娠 B 級(jí)藥物（動(dòng)物實(shí)驗(yàn)無致畸風(fēng)險(xiǎn)，但人類不確定），將 LAM、ADV 和 ETV 列為妊娠 C 級(jí)藥物（動(dòng)物實(shí)驗(yàn)有致畸風(fēng)險(xiǎn)，但人類不確定）?？鼓孓D(zhuǎn)錄病毒藥物妊娠登記處的大量數(shù)據(jù)表明，應(yīng)用 TDF 加／或 LAM 或恩曲他濱治療 HIV 陽性的妊娠患者具有安全性。這些藥物中應(yīng)當(dāng)優(yōu)先選擇 TDF，因?yàn)樗哂懈叩哪退幓蚱琳?，并有充分的?shù)據(jù)表明，它對(duì) HBV 陽性的妊娠患者具有安全性。由于妊娠的特殊性，需要根據(jù)不同的妊娠狀態(tài)進(jìn)行相應(yīng)的治療。處于孕期的慢性乙肝患者進(jìn)行抗病毒治療需要考慮抗病毒藥物的妊娠安全性，有生育要求的患者應(yīng)盡量在孕前進(jìn)行有效的抗病毒治療，以期在孕前 6 個(gè)月完成抗病毒治療。對(duì)計(jì)劃近期懷孕、無進(jìn)展性肝纖維化的育齡期婦女，可在分娩后再進(jìn)行抗病毒治療。對(duì)計(jì)劃近期懷孕、肝臟病變較重的患者，在經(jīng)充分協(xié)商并簽署知情同意書后，可考慮應(yīng)用抗病毒治療。由于 IFN 的療程有限，可以考慮接受干擾素治療。但需要注意的是，IFN 治療期間必須采取可靠的避孕措施。如果 IFN 治療失敗，則開始 NAs 治療并且在妊娠期間繼續(xù)維持抗病毒治療。對(duì)妊娠患者而言，TDF 和 LdT 是較為理想的治療選擇。在抗病毒治療期間意外妊娠的患者，需要對(duì)其重新評(píng)估治療適應(yīng)證。妊娠期間首次診斷為慢性乙肝的妊娠患者治療適應(yīng)證不變。發(fā)生進(jìn)行性肝纖維化或肝硬化患者必須繼續(xù)治療，然后需要重新考慮治療藥物。IFN 存在妊娠毒性，采用 IFN 抗病毒治療期間意外妊娠的患者需終止妊娠。采用 NAs 抗病毒治療期間意外妊娠的患者，在充分告知風(fēng)險(xiǎn)、權(quán)衡利弊、患者簽署知情同意書的情況下，可繼續(xù)治療，但需將妊娠 C 級(jí) NAs，如 ADV 和 ETV，換成 B 級(jí) NAs 類藥物。妊娠 B 級(jí) NAs 中，由于 TDF 能有效抗病毒并有高耐藥基因屏障，同時(shí)有充分?jǐn)?shù)據(jù)表明其對(duì)妊娠患者的安全性，因此首選 TDF 治療。HBV 的母嬰傳播常發(fā)生在分娩時(shí)，妊娠患者血清 HBV DNA 載量是母嬰傳播的關(guān)鍵因素之一，有效的抗病毒治療可顯著降低 HBV 母嬰傳播的發(fā)生率。一般情況下，采用乙肝免疫球蛋白 (HBIG) 被動(dòng)免疫和 HBV 疫苗主動(dòng)免疫來預(yù)防 HBV 的母嬰傳播。然而，使用該方案的高病毒血癥（血清 HBV DNA> 107IU/ml）的母親的胎兒仍有可能發(fā)生 HBV 感染。在這些母嬰傳播阻斷失敗患兒中，約 90% 患兒的母親為 HBeAg 陽性患者，這些母親即使接受了 HBIG 和乙肝疫苗的預(yù)防性接種，仍有發(fā)生 HBV 垂直傳播的風(fēng)險(xiǎn)。HBV DNA 載量高的妊娠患者可接受 NAs 治療以降低病毒載量，從而增加 HBIG 和乙肝疫苗的預(yù)防效果。如果妊娠患者未接受任何抗 HBV 治療，或是在妊娠期間中斷抗 HBV 治療，或是因任何原因而早產(chǎn)，由于存在發(fā)生肝炎突發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是在分娩后，必須密切監(jiān)測(cè)患者的病情。NAs 治療在哺乳期的安全性還不明確。乳汁中可測(cè)得 HBsAg，然而 HBsAg 陽性的母親并未被禁止進(jìn)行母乳喂養(yǎng)。已有研究報(bào)道了 TDF 在乳汁中的濃度，但由于口服用藥的生物利用度十分有限，因此嬰兒實(shí)際上所暴露的藥物濃度非常低。對(duì)于應(yīng)用 IFN 抗病毒治療的男性患者，應(yīng)在停藥后 6 個(gè)月方可考慮其妻子妊娠。對(duì)于應(yīng)用 NAs 抗病毒治療的男性患者，目前尚無證據(jù)表明 NAs 治療對(duì)精子以及胎兒有不良影響，可在與患者充分溝通的前提下考慮生育。（7）合并 HCV 或 HIV 感染者的治療慢性乙肝患者可合并 HCV 感染。HBV/HCV 合并感染會(huì)加速肝病進(jìn)展，增加患者肝硬化和肝癌的發(fā)生率。對(duì)此類患者應(yīng)先確定是哪種病毒占優(yōu)勢(shì)，然后決定如何治療。HBV 和 HCV 可互不干擾地在同一個(gè)肝細(xì)胞內(nèi)復(fù)制。HCV 感染對(duì) HBV 感染呈抑制作用，大多數(shù)患者的 HBV DNA 水平較低。有研究表明，HCV 的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率在合并感染患者中與 HCV 單感染患者中具有可比性。在 HCV 治療過程中或當(dāng) HCV 清除后，由于 HCV 對(duì) HBV 感染的抑制作用解除，患者有發(fā)生 HBV 再活動(dòng)的風(fēng)險(xiǎn)。因此，必須在治療過程中監(jiān)測(cè) HBVDNA 水平。一旦發(fā)生 HBV 再激活，必須接受 NAs 治療。我國慢性乙肝特殊患者抗病毒治療專家共識(shí)提出了 HBV/HCV 合并感染患者抗病毒治療參考方案（表 1）。對(duì)合并感染患者的治療，要綜合患者 HBV DNA 載量、HCV RNA 載量以及 ALT 情況而采取不同的治療方案。約 6%-13% HIV 感染者可合并 HBV 感染。HIV 合并感染可增加 HBV 感染 HBV DNA 載量，降低白發(fā)性 HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換率，加重肝臟病變并升高患者肝臟疾病相關(guān)病死率。合并感染患者抗 HBV 的治療適應(yīng)證與 HIV 陰性患者相同，取決于患者 HBV DNA 水平、血清 ALT 水平和組織學(xué)改變，并需要結(jié)合患者高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法 (HAART) 治療情況。對(duì)于符合慢性乙肝治療標(biāo)準(zhǔn)的患者應(yīng)當(dāng)實(shí)施治療。對(duì)于一過性或輕微 ALT 升高 [（1-2）×UNL] 的患者應(yīng)當(dāng)考慮肝組織活檢。對(duì)于未進(jìn)行 HAART 治療或近期不需要 HAART 治療的患者，應(yīng)當(dāng)選用無抗 HIV 活性藥物的治療方案進(jìn)行抗 HBV 治療，例如 PegIFN-α或 ADV。由于 LAM、TDF 和 ETV 單藥治療有誘導(dǎo) HIV 耐藥的風(fēng)險(xiǎn)，此類患者不建議采用 LAM、TDF 和 ETV 治療。對(duì)于需要同時(shí)進(jìn)行抗 HBV 和 HIV 治療的患者，應(yīng)當(dāng)選擇對(duì)兩種病毒皆有抑制作用的治療方案：首選 LAM 加 TDF，或恩曲他濱加 TDF。對(duì)于已經(jīng)接受了有效的 HAART 治療的患者，如果治療方案中無抗 HBV 活性的藥物，可選擇 PegIFN-α或 ADV 治療。對(duì)于出現(xiàn) LAM 耐藥的患者，應(yīng)當(dāng)加用 TDF 治療。當(dāng)需要改變 HAART 治療方案時(shí)，在無其他有效藥物可替代的情況下不應(yīng)停止現(xiàn)有的有效抗 HBV 藥物，除非患者已實(shí)現(xiàn)了 HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換并完成了足夠的鞏固治療時(shí)間。本文節(jié)選自臨床肝膽病雜志第 30 卷第 3 期。編委名單（按姓氏拼音首字母排列）：蔡兆斌 陳安民 陳成偉 陳士俊 陳永平 成軍 戴煒 丁世斌 竇曉光 杜智 樊嘉 范學(xué)工 高月求 高志良 郭啟勇 韓濤 韓英 侯金林 胡耀仁 黃祖瑚 賈繼東 李寧 李成忠 李用國 林明華 劉景豐 陸偉 陸倫根 馬昕 毛青 茅益民 繆曉輝 倪武 寧琴 ?？∑?任紅 尚佳 邵建國 沈錫中 孫虹 孫萬里 唐紅 唐小平 王貴強(qiáng) 王介非 王興鵬 魏來 翁心華 謝青 許敏 熊利澤 楊永峰 尹熾標(biāo) 尤紅 袁克儉 曾義嵐 張建良 張文宏 張永利 張躍新 鐘海忠 周伯平 莊輝。