腫瘤內(nèi)科

化療：組織學(xué)特征指導(dǎo)選擇根據(jù) NCCN 腫瘤學(xué) NSCLC 臨床實(shí)踐指南（NCCN 指南），許多化療藥物可有效用于治療晚期 NSCLC 患者。其中包括鉑類藥物（如，順鉑、卡鉑）、紫杉烷（例如，紫杉醇、白蛋白結(jié)合型紫杉醇、多西他賽）和新型藥物如培美曲塞和吉西他濱。Horn 博士指出，幾種不同的化療方案的總生存期無顯著性差異。然而，她補(bǔ)充道對于組織學(xué)無法精確分類的 NSCLC 患者還須進(jìn)行二次活檢，以獲得進(jìn)一步的腫瘤組織學(xué)分類信息。此外，應(yīng)對所有的腺癌患者進(jìn)行分子檢測，以獲取進(jìn)一步的信息，如腫瘤是否為表皮生長因子受體（EGFR）和間變性淋巴瘤激酶（ALK）基因突變陰性。組織學(xué)分類指導(dǎo)治療選擇，并且臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)也傾向于這種做法。例如，Scagliotti 博士等在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中比較了順鉑加吉西他濱 VS 順鉑加培美曲塞用于未曾化療的晚期 NSCLC 患者的療效。就總體無進(jìn)展生存期而言兩組無差異。然而，就總生存期的改善而言，順鉑 / 培美曲塞用于非鱗狀細(xì)胞癌有優(yōu)勢，順鉑 / 吉西他濱用于鱗狀細(xì)胞癌有優(yōu)勢。Horn 博士稱，這是關(guān)于組織學(xué)特征預(yù)示生存差異的第一個(gè)例子。Socinski 等評估了白蛋白結(jié)合型紫杉醇結(jié)合卡鉑 VS 以紫杉醇溶劑為基礎(chǔ)加卡鉑方案用于晚期 NSCLC 患者一線治療的療效。在這項(xiàng)大型 III 期臨床試驗(yàn)中，紫杉醇聯(lián)合治療似乎可顯著改善鱗狀細(xì)胞癌患者的客觀總緩解率；然而兩種治療方案間未見總生存期差異。NCCN NSCLC 專家組推薦紫杉醇、卡鉑作為有良好體力狀態(tài)的晚期 NSCLC 患者的一線治療。維持治療：特定患者的選項(xiàng)Horn 博士稱，在過去的 3 到 5 年，維持治療已成長為一種可潛在改善 NSCLC 患者總生存率的臨床路徑。2014 年 NCCN NSCLC 指南認(rèn)為，維持治療已有多種類型。其一，持續(xù)維持治療，以鉑類為基礎(chǔ)的雙藥聯(lián)合治療開始后，非鉑類藥物部分可一直持續(xù)使用到疾病進(jìn)展。其二，轉(zhuǎn)換維持化療，以鉑類為基礎(chǔ)的雙重治療啟動(dòng)后，可繼續(xù)使用其他方案治療直至疾病進(jìn)展?；谀[瘤組織學(xué)特征、基因突變或重排狀態(tài)和病人的體力狀態(tài)等選擇合適的維持治療。根據(jù) 2014 年指南，對于腫瘤緩解或穩(wěn)定的選擇性患者而言，維持治療是一種選擇，但不作為所有患者的標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理方案。持續(xù)維持治療的 1 級選擇包括單藥貝伐單抗和單藥西妥昔單抗治療，然而后者很少使用。Horn 博士稱，ECOG 4599 是第一個(gè)看到生存獲益的持續(xù)維持治療試驗(yàn)。Sandler 等發(fā)現(xiàn)，貝伐單抗加紫杉醇、卡鉑序貫治療晚期 NSCLC 可獲得顯著生存獲益。然而，根據(jù) PointBreak III 期研究的結(jié)果，培美曲塞、卡鉑和貝伐單抗序貫培美曲塞和貝伐單抗維持治療與紫杉醇、卡鉑和貝伐單抗序貫貝伐單抗治療相比并沒有改善總生存期。維持治療推薦小結(jié)持續(xù)維持治療指的是一線治療 4-6 周期后，疾病無進(jìn)展情況下，繼續(xù)使用至少其中一種藥物。換藥維持治療指一線治療 4-6 周期后，疾病無進(jìn)展情況下，開始一種與一線方案不同的藥物治療。轉(zhuǎn)換維持治療是指兩個(gè)研究顯示病人一線化療后疾病無進(jìn)展情況下，開始培美曲塞或厄洛替尼治療可帶來無進(jìn)展生存和總生存的獲益。持續(xù)維持治療：貝伐珠單抗和西妥昔單抗在與化療聯(lián)合時(shí)應(yīng)該持續(xù)使用直到疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可接受的毒性，因?yàn)楸姸嗯R床試驗(yàn)支持這種使用。在 4-6 個(gè)周期的鉑類雙藥化療和貝伐珠單抗治療后繼續(xù)貝伐珠單抗治療（證據(jù)等級 1）在 4-6 個(gè)周期的順鉑、長春瑞濱和西妥昔單抗治療后繼續(xù)西妥昔單抗治療（證據(jù)等級 1）在 4-6 個(gè)周期的順鉑和培美曲塞化療后繼續(xù)培美曲塞治療，針對的是組織學(xué)類型為鱗細(xì)胞癌以外的患者（證據(jù)等級 1）在 4-6 個(gè)周期的貝伐珠單抗、培美曲塞、順鉑 / 卡鉑治療后繼續(xù)貝伐珠單抗 + 培美曲塞治療，針對的是組織學(xué)類型為鱗細(xì)胞癌以外的患者在 4-6 個(gè)周期的鉑類雙藥化療后繼續(xù)吉西他濱治療（證據(jù)等級 2B）在 4-6 個(gè)周期的一線鉑類雙藥化療后開始培美曲塞治療，針對的是組織學(xué)類型鱗細(xì)胞癌以外的患者（證據(jù)等級 2B）在 4-6 個(gè)周期的一線鉑類雙藥化療后開始厄洛替尼治療（證據(jù)等級 2B）在 4-6 個(gè)周期的一線鉑類雙藥化療后開始多西他賽治療，針對鱗細(xì)胞癌患者（證據(jù)等級 2B）分子靶向治療Horn 博士指出，司機(jī)突變定義了肺癌的分子亞型。舉例而言，KRAS 突變似乎是最常見的，發(fā)生率約為 15% 至 25%，其次是 EGFR 突變，發(fā)生在 10% 到 35% 的 NSCLC 病例中，再其次是 ALK 重排，發(fā)生率約為 3% 到 7%。IPASS 研究選擇了臨床檢測攜帶 EGFR 突變的患者人群入組（從不或此前輕度吸煙的腺癌亞洲患者）。存在 EGFR 突變是吉非替尼治療取得良好預(yù)后的強(qiáng)預(yù)測因子。對于 EGFR 突變陽性患者人群而言，吉非替尼的反應(yīng)率比化療高 (71% vs 47%)。相反，對于 EGFR 突變陰性的患者人群而言，化療反應(yīng)率比吉非替尼高 (24% vs 1%)。此外，EGFR 陽性亞組人群中觀察到無進(jìn)展生存期出現(xiàn)治療相關(guān)性差異，但在總生存期方面差異不明顯。從 IPASS 試驗(yàn)開始，已經(jīng)有許多試驗(yàn)比較了 EGFR 酪氨酸激酶抑制劑 (TKIs) 加化療用于 EGFR 突變患者的一線治療的療效。 Horn 博士指出，所有試驗(yàn)均顯示無進(jìn)展生存期有改善，但總生存期差異則不顯著。EGFR TKIs 的獲得性耐藥機(jī)制有多種，大約有一半以 T790M 突變?yōu)橹行?。Horn 博士認(rèn)為疾病進(jìn)展的類型（單病灶、多病灶）可決定治療策略。當(dāng)疾病進(jìn)展時(shí)是否繼續(xù) TKIs 藥物治療是一個(gè)值得探討的問題。根據(jù) 2014 年指南，疾病進(jìn)展后使用厄洛替尼或吉西他濱治療或仍有獲益。2012 年 ASCO 會(huì)議上批露的數(shù)據(jù)支持疾病進(jìn)展后繼續(xù)使用 TKI 治療。該研究首次顯示與單一化療相比，EGFR TKI 加化療可顯著改善晚期 NSCLC 患者的緩解率以及獲得性 TKI 抵抗性。Horn 博士簡要闡述了新一代 TKIs 與靶向藥物聯(lián)合使用的療效，結(jié)果顯示在克服藥物抵抗性方面令人振奮。首先，基于 1B 期試驗(yàn)結(jié)果，阿法替尼和西妥昔單抗聯(lián)合用于 EGFR 突變型 NSCLC 可取得約 30% 的緩解率，疾病控制率幾乎達(dá)到 90%。Horn 博士表示，這是獲得性抵抗患者的一個(gè)好的選擇。總體無進(jìn)展生存期為 4.7 個(gè)月，而明確緩解的持續(xù)時(shí)間為 8 個(gè)月。迄今尚無 III 期試驗(yàn)數(shù)據(jù)出現(xiàn)，但有試驗(yàn)正在探究進(jìn)一步聯(lián)合治療的可能性。AZD9291 是一種不可逆的口服 EGFR 突變（包含 EGFR-TKI 致敏性和抵抗性突變 (T790M)）抑制劑，其早期數(shù)據(jù)令人鼓舞，更新內(nèi)容有望在 2014 年 ASCO 年會(huì)上報(bào)道。Horn 博士表示，關(guān)于第三代 TKI 藥物有一個(gè)有趣的問題，那就是厄洛替尼和阿法替尼不會(huì)作用于野生型 EGFR，因此使用此類藥物不會(huì)產(chǎn)生 3 級及以上皮疹或腹瀉。另一種新型第三代 EGFR TKI 藥物 CO01686 用于 T790M 突變型腫瘤也顯示出相似的活性和副作用。基于一項(xiàng) 1 期研究的早期數(shù)據(jù)，ALK/MET 抑制劑克里唑蒂尼用于 ALK 陽性肺癌可出現(xiàn)緩解。這項(xiàng)研究納入了接近 150 例 ALK 陽性晚期 NSCLC 患者，客觀緩解率接近 60%，中位無進(jìn)展生存期約為 9.7 個(gè)月。這些藥物用于一線化療后進(jìn)展的患者，其無進(jìn)展生存和緩解率方面明顯優(yōu)于多西他賽或培美曲塞二線治療。Horn 博士指出，克里唑蒂尼用于一線治療的試驗(yàn)正在進(jìn)行中，其更新數(shù)據(jù)在 2014 年 ASCO 年會(huì)上報(bào)道。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，另一款 ALK 抑制劑 ceritinib（LDK378）可使大部分晚期 ALK 陽性的 NSCLC 患者產(chǎn)生持久的反應(yīng)，包括那些對克里唑蒂尼產(chǎn)生抵抗的患者。大約有 70% 的患者可對 ceritinib 產(chǎn)生緩解，克里唑蒂尼抵抗性患者的總緩解率為 73%。Horn 認(rèn)為這一數(shù)字令人嘆為觀止。ceritinib 可穿越血腦屏障，因此在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者人群中也可觀察到緩解，”她補(bǔ)充道。ceritinib 最近得到了 FDA 的批準(zhǔn)。免疫治療再回顧：PD-1、PD-L1 靶向藥物程序性死亡 1（PD-1）蛋白及其配體 PD-L1 在腫瘤細(xì)胞逃避宿主的免疫系統(tǒng)攻擊中起著舉足輕重的作用，已成為癌癥治療的靶點(diǎn)。Horn 博士解釋道，T 細(xì)胞免疫受體 PD-1 是免疫檢查點(diǎn)，可通過抑制 T 細(xì)胞的增殖，細(xì)胞因子的產(chǎn)生和溶細(xì)胞功能抑制 T 細(xì)胞的活性，阻礙自身免疫功能并保護(hù)周圍組織。PD-L1 在 NSCLC 中廣泛表達(dá)，腺癌的 PD-L1 染色陽性率大約為 45%，鱗狀細(xì)胞癌約為 50%。 Horn 博士的注意力被兩款在研免疫治療藥物所吸引，它們的 1 期試驗(yàn)數(shù)據(jù)相當(dāng)搶眼：PD-1 抑制劑 nivolumab 和 PD-L1 抑制劑 MPDL3280A。nivolumab G4 是一種免疫球蛋白單克隆抗體，它用于 120 多例經(jīng)多次既往治療的晚期 NSCLC 患者，鱗狀細(xì)胞癌和非鱗狀細(xì)胞癌患者的中位總生存期分別為 9.2 個(gè)月和 10.1 個(gè)月。所有患者的總緩解率為 17%，Horn 博士稱許多患者的疾病趨于穩(wěn)定。不同年齡、性別、體力狀態(tài)、組織學(xué)和分子狀態(tài)特征的患者預(yù)后似乎沒有差異。疲勞是 nivolumab 所引起的最常見的不良事件，一些患者也經(jīng)常出現(xiàn)腹瀉，厭食癥。試驗(yàn)早期發(fā)生過兩例因藥物治療引起的肺炎死亡事件，全部人群中有 6% 的患者出現(xiàn)肺炎，治療時(shí)須針對這一嚴(yán)重的毒性事件進(jìn)行監(jiān)測，可使用類固醇類藥物治療。根據(jù)大型 1 期擴(kuò)展試驗(yàn)的近期結(jié)果，抗 PD-L1 藥物 MPDL3280A 也收到了可喜的效果。共有 85 例 NSCLC 患者入組該項(xiàng)試驗(yàn)。鱗狀上皮細(xì)胞癌和非鱗狀細(xì)胞癌 NSCLC 患者均可見快速和持久的緩解。 PD-L1 表達(dá)陽性的患者和有吸煙史的患者的緩解率更高，而不同分子狀態(tài)的患者緩解率未見差異。與 nivolumab 不同，使用該藥未見嚴(yán)重肺炎病例報(bào)道。

患者：張**，男，66歲；住院時(shí)間：2014-09-04至2019-04-01病情簡介及診療經(jīng)過：患者2014.07因“進(jìn)行性吞咽困難2月”赴復(fù)旦大學(xué)附屬**醫(yī)院就診，查胃鏡示“食管MT，（胃竇）慢性非萎縮性胃炎”，病理：“食管下段33-38cm：粘膜鱗狀上皮內(nèi)瘤變高級別，癌變”，診斷為“食管癌”，因患者手術(shù)局部完整切除難度大，未行手術(shù)，在該院于2014.7.13至2014.8.9行“多西他賽針130mg d1+奧沙利鉑針230mg d1，q3w”方案化療2次，病人癥狀無明顯改善，復(fù)查示：穩(wěn)定/SD。遂于2014.09.03入住我科。2014.9.4起行食管中下段腫瘤放療，擬總劑量為64GY/32FX， “順鉑針40mg d1，qw”同步增敏化療。放療22次，復(fù)查CT及食管造影提示腫瘤退縮明顯，可見潰瘍，遂停放療，請我院胸外科會(huì)診，認(rèn)為可行手術(shù)。于2014.11.13行“食管癌根治術(shù)”，手術(shù)過程順利。術(shù)后病理：“食管鱗狀細(xì)胞癌Ⅰ級，符合放療后改變，伴潰瘍及肉芽腫性炎反應(yīng)，病變最大徑4.0cm余；上、下切緣及基底剝離面及胃，胃周淋巴結(jié)3枚、另送“107”淋巴結(jié)9枚，“右101”淋巴結(jié)4枚均未見腫瘤。于2014.12.15、2015.1.24行“奈達(dá)鉑+氟尿嘧啶針”方案化療2個(gè)療程，化療過程順利，化療后出現(xiàn)骨髓抑制，予對癥治療后好轉(zhuǎn)。遂?；煟?015.8.13復(fù)查胃鏡，病理示“吻合口鱗癌”?；颊哂?015.08.20在我科行“食管癌術(shù)后吻合口復(fù)發(fā)部位”放療，處方劑量TD：PTV1=45Gy/25Fx，PGTV1=1504cGy/8Fx，放療結(jié)束后患者定期門診隨訪。2017.08.04在我院復(fù)查胸部CT示“食管Ca術(shù)后放療后改變，氣管左旁淋巴結(jié)增大，對照2017.2.2CT圖像，淋巴結(jié)稍增大”，考慮腫瘤進(jìn)展，2017.08.10開始行“吉西他濱+順鉑針”化療1次，化療后患者出現(xiàn)IV級骨髓抑制，遂?；煛?018.8.8復(fù)查胸腹部CT示：“氣管上段左旁增大淋巴結(jié)。對照2018.2.5增大”，2018.08.16行縱隔淋巴結(jié)姑息放療，劑量5824cGy/32Fx，過程順利。2019.04患者發(fā)現(xiàn)右頸部淋巴結(jié)腫大，穿刺病理：轉(zhuǎn)移性鱗癌。2019.04.03開始行右鎖骨上腫大淋巴結(jié)姑息放療，劑量48Gy/16F；放療過程順利，放療后腫瘤有明顯縮小。病人末次隨訪時(shí)間：2019.09.23，療效評價(jià)：PR。病人偶有干咳，無其它不適，生活狀況良好。病歷分析及經(jīng)驗(yàn)總結(jié)：病人初診為晚期食管癌，無手術(shù)指征。在外院行化療2周期，但療效不佳。來我院后，擬行同步放化療，劑量擬定根治量，但治療中期根據(jù)復(fù)查結(jié)果決定是否手術(shù)。放療1月腫瘤退縮明顯，成功施行手術(shù)。術(shù)后病人多次局部復(fù)發(fā)，本治療組針對病人情況，在遵循治療指南的情況下，逐個(gè)予以高姑息放療，取得了良好的治療效果。經(jīng)驗(yàn)總結(jié)：對于局部晚期食管癌，治療方向一定要朝手術(shù)方向發(fā)展，因?yàn)橹挥惺中g(shù)才有長期生存的可能。局部晚期食管癌的新輔助治療標(biāo)準(zhǔn)為：放療或放化療，本病例遵此標(biāo)準(zhǔn)，使病人得以手術(shù)。對于局部轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)病灶，局部放療可以很好的控制病灶。本例病人生存期已超過5年（晚期食管癌的中位生存期一般小于10月），應(yīng)該利益于個(gè)體化的綜合治療。

隨著癌癥的越來越常見，癌癥這個(gè)病逐漸走進(jìn)大家的視野。根據(jù)國家衛(wèi)生計(jì)生委的調(diào)查，目前我國每年新發(fā)癌癥病例約為312萬例，平均每天確診8550人。有的一個(gè)大單位體檢一年能發(fā)現(xiàn)幾個(gè)員工患有癌癥，有的哥哥得了肺癌，弟弟若干年后也發(fā)現(xiàn)肺癌，有的家庭丈夫發(fā)現(xiàn)癌癥，不久后，妻子也發(fā)現(xiàn)了癌，于是有的人就產(chǎn)生疑問，是不是癌癥真的可以傳染？還是有某種內(nèi)在的聯(lián)系？答案是否定的，癌癥不是傳染病，不能傳染！傳染病指的是某種病從一個(gè)人的身上傳染到另外一個(gè)人的身上，其傳染需要三個(gè)條件：傳染源、傳播途徑及易感人群，三者缺一不可。如肺結(jié)核通過咳嗽傳染，病毒性肝炎通過共同使用碗筷等傳染到其他人。在醫(yī)學(xué)臨床上，癌癥未被當(dāng)作傳染病看待，全世界也沒有哪一家醫(yī)院對癌癥病人進(jìn)行隔離治療。癌癥病人和其他病友，親人以及醫(yī)務(wù)人員的接觸中，也未發(fā)現(xiàn)相互傳染的報(bào)道，也未象傳染病一樣在同一地區(qū)同一時(shí)間大規(guī)模的發(fā)病流行。因此，癌癥不是傳染性疾病。那為什么會(huì)出現(xiàn)上述的兄弟癌，夫妻癌等奇怪的現(xiàn)象呢？原來，癌癥的發(fā)生主要有遺傳因素和環(huán)境因素的影響。近年來研究表明，人體存在一種控制癌細(xì)胞生長和分化的基因成為“抑癌基因”，如果它的功能發(fā)生變化，會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞無法控制生長，最終導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。還有一些基因?yàn)榘┌Y“易感基因”，父母有可能將這些基因遺傳給下一代，導(dǎo)致子女發(fā)生癌癥的幾率要比其他人群高。如乳腺癌 ,如果其母為乳腺癌患者 ,則她發(fā)生乳腺的機(jī)率是一般女性的 3-4倍。這還不能解釋為什么會(huì)出現(xiàn)夫妻癌等現(xiàn)象！那為什么生活在同一環(huán)境中而沒有血緣關(guān)系的兩個(gè)人為什么同時(shí)得癌癥呢？原來，癌癥不僅僅與遺傳因素有關(guān)，而且與環(huán)境影響也有關(guān)系。由于一個(gè)家庭的成員長期生活在相同的環(huán)境中，飲食習(xí)慣也一樣，受到環(huán)境的傷害也一樣。如大腸癌則可能是同一家庭飲食習(xí)慣、生活方式及遺傳素質(zhì)等方面相近，如高熱量飲食等，容易患同一種癌癥。還有肺癌，一個(gè)家庭成員吸煙，其他家庭成員也會(huì)被動(dòng)吸煙，同樣受到吸煙的危害，患肺癌的幾率也會(huì)增加。另外，原發(fā)性肝癌主要是由病毒性肝炎引起的，而病毒性肝炎主要是乙型肝炎病毒（HBV）所致。肝癌不傳染，但是乙型病毒性肝炎會(huì)傳染，因?yàn)殚L期生活在一起，可能共用碗筷等，造成家庭成員也感染乙肝，發(fā)生原發(fā)性肝癌可能性也就大；宮頸癌目前發(fā)現(xiàn)與人乳頭瘤病毒（HPV）有關(guān)，而人乳頭瘤病毒可以通過性接觸傳染；還有胃癌，世界衛(wèi)生組織的報(bào)告顯示，約50%的胃癌與幽門螺旋桿菌（HP）有關(guān)，幽門螺旋桿菌致病力強(qiáng)，可以引起胃潰瘍和胃癌。但要注意的是：一些癌癥同時(shí)伴有導(dǎo)致癌癥的傳染病如乙肝，家屬和陪護(hù)在接觸病人時(shí)需要防止傳染。同時(shí)，如果肝癌病人發(fā)現(xiàn)同時(shí)攜帶乙肝病毒，家庭成員應(yīng)該體檢檢查乙肝二對半，如果有攜帶，及時(shí)治療，如果未攜帶，需要打預(yù)防針預(yù)防；如果發(fā)現(xiàn)胃幽門螺桿菌感染，要盡早到醫(yī)院行正規(guī)抗幽門螺桿菌治療，徹底根治，防止誘發(fā)胃癌。另外，30歲以上的女性，建議定期篩查HPV,防止誘發(fā)宮頸癌！因此，癌癥是不會(huì)傳染的，不必?fù)?dān)心，但是當(dāng)癌癥合并一些導(dǎo)致相關(guān)癌癥發(fā)生的傳染病時(shí)，需要注意，咨詢醫(yī)生，做好相應(yīng)的預(yù)防工作！（轉(zhuǎn)載自：王銀華大夫）