呼吸內(nèi)科

2010年，英國(guó)胸科學(xué)會(huì)出版了非囊性纖維化（非CF）性支氣管擴(kuò)張癥患者的診治指南。2012年，大量的研究為非CF性支氣管擴(kuò)張癥的抗生素應(yīng)用提供了依據(jù)，包括大環(huán)內(nèi)酯類、吸入氨基糖苷類和吸入的氟喹諾酮類抗生素。但是，這些研究尚處于初始階段，多項(xiàng)3期臨床研究正在對(duì)相關(guān)的抗生素在非CF性支擴(kuò)中的應(yīng)用的療效和安全性進(jìn)行進(jìn)一步的評(píng)價(jià)。來自美國(guó)華盛頓Georgetown大學(xué)的Donnell教授撰寫了一篇綜述，對(duì)近期支擴(kuò)抗生素治療的用藥指征和藥物選擇相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行全面總結(jié)，發(fā)表在Curr Opin Pulm Med雜志上。概述非囊性纖維化性支氣管擴(kuò)張癥（簡(jiǎn)稱支擴(kuò)），患病率日漸增高，據(jù)統(tǒng)計(jì)，在美國(guó)，每10萬名美國(guó)人中就有52人患有此病。盡管支擴(kuò)在所有年齡段、各種族和不同性別中均可發(fā)病，但其發(fā)病率隨著年齡的增長(zhǎng)而增加，且多見于女性，帶來了巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。支擴(kuò)的發(fā)病機(jī)制被認(rèn)為是氣道感染和炎癥之間的惡性循環(huán)，從而引起氣道結(jié)構(gòu)性破壞，甚至?xí)奂胺螌?shí)質(zhì)。全身性疾病也會(huì)引發(fā)支擴(kuò)，但更多時(shí)候是由于患者早前的肺部感染導(dǎo)致的結(jié)構(gòu)性改變或不明原因引起。部分慢性阻塞性肺疾?。–OPD）患者行影像學(xué)檢查可發(fā)現(xiàn)支擴(kuò)的影像學(xué)改變。支擴(kuò)診斷主要依據(jù)為高分辨CT的典型影像學(xué)改變，其自然病程差異較大。提示預(yù)后較差的指標(biāo)包括年齡較大、低BMI和出現(xiàn)銅綠假單胞菌感染。近期，Chalmers等制定了支擴(kuò)嚴(yán)重程度指數(shù)并對(duì)其效力進(jìn)行了驗(yàn)證，這一方法有助識(shí)別患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)、判斷是否需要住院治療和/或是否需要頻繁治療急性加重。無論是病情穩(wěn)定還是急性加重，支擴(kuò)患者肺部感染的微生物種類繁多。Tunney等證實(shí)，無論是穩(wěn)定期、急性加重還是急性加重緩解后，采用分子學(xué)檢測(cè)方法，均可在支擴(kuò)患者的痰中檢測(cè)到厭氧菌和需氧菌感染，其中主要細(xì)菌為銅綠假單胞菌、流感嗜血桿菌、普雷沃菌和韋榮球菌。而采用傳統(tǒng)的細(xì)菌培養(yǎng)方法則可發(fā)現(xiàn)卡他莫拉菌、肺炎球菌和金黃葡萄球菌。支擴(kuò)治療英國(guó)胸科學(xué)會(huì)的指南中推薦常規(guī)療法治療支氣管擴(kuò)張：患者教育，氣道分泌物清除（包括運(yùn)動(dòng)、理療和藥物治療），氣道藥物治療（支氣管舒張劑和抗炎治療），抗感染治療，必要時(shí)行手術(shù)切除。應(yīng)依據(jù)疾病的嚴(yán)重程度、感染的病原菌種類、癥狀的發(fā)生頻率、以及是否有能夠治療的合并癥來實(shí)施個(gè)體化治療。通常采用階梯式的治療方法。無論是慢性期還是急性加重期的治療，抗生素都必不可少?？垢腥局委熜枰槍?duì)特定病原體，做到有的放矢，因此行痰標(biāo)本培養(yǎng)來明確感染的病原體和其對(duì)相應(yīng)抗生素的易感性相當(dāng)重要。近期一項(xiàng)研究證實(shí)，支擴(kuò)患者氣道細(xì)菌負(fù)荷量大于氣道和全身性炎癥有關(guān)，短期和長(zhǎng)期的抗生素治療均能降低炎癥指標(biāo)?？垢腥局委熤刚鞫喾N因素決定了支擴(kuò)患者初始抗生素治療的時(shí)機(jī)。其中最重要的為患者咳嗽的嚴(yán)重程度和頻率、痰量和痰的性狀、是否出現(xiàn)咯血和急性加重的嚴(yán)重程度和頻率。若患者檢測(cè)到銅綠假單胞菌或非結(jié)核分支桿菌感染時(shí)，醫(yī)生應(yīng)該開始抗感染治療?？股丶瓤勺鳛槁云谥委煹囊徊糠?，也可僅用于急性期治療。也有少量文獻(xiàn)報(bào)道，在首次檢測(cè)出銅綠假單胞菌或MRSA時(shí)，即開始抗生素治療以清除上述兩種細(xì)菌的感染。抗生素用于慢性期治療多種抗生素均可長(zhǎng)期用于支擴(kuò)治療。1. 大環(huán)內(nèi)酯類4項(xiàng)大型的臨床研究（3項(xiàng)成人，1項(xiàng)兒童）表明，無論患者存在哪種病原菌感染，長(zhǎng)期大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療均可使支擴(kuò)患者獲益，減少其急性加重次數(shù)，而大環(huán)內(nèi)酯類藥物的免疫調(diào)節(jié)作用似乎比其抗感染作用更為重要。一項(xiàng)旨在探討大環(huán)內(nèi)酯類藥物（阿奇霉素）減少支擴(kuò)急性加重療效的研究（EMBRACE）中，141例受試者隨機(jī)接受阿奇霉素或安慰劑治療6個(gè)月，用藥劑量為500mg，每周3次，結(jié)果表明，阿奇霉素組急性加重的次數(shù)減少了62%。另有研究表明，每日服用阿奇霉素250mg，持續(xù)1年，也可減少急性加重次數(shù)，還能夠提高支擴(kuò)患者的生活質(zhì)量，使其圣喬治呼吸問卷（SGRQ）得分得到改善。而低劑量琥乙紅霉素（含有250mg紅霉素），也能夠在48周的治療期內(nèi)減少支擴(kuò)患者急性加重次數(shù)。一項(xiàng)針對(duì) 1-8歲支擴(kuò)或其他化膿性肺部疾病患兒的研究表明，接受每周1次阿奇霉素（30mg/kg）治療12-24個(gè)月，會(huì)減少患兒急性加重次數(shù)，但會(huì)引起阿奇霉素耐藥菌的增加。大環(huán)內(nèi)酯類藥物在非-CF性支擴(kuò)患者中的應(yīng)用也有眾多禁忌。耐藥菌的出現(xiàn)（包括耐藥的肺炎球菌和NTM），潛在不良反應(yīng)（如對(duì)心臟和聽力的影響），均會(huì)限制大環(huán)內(nèi)酯類藥物的應(yīng)用?，F(xiàn)有的研究中最長(zhǎng)的觀察時(shí)間為12個(gè)月，更長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類藥物可能會(huì)引起其他未知的并發(fā)癥。因此，長(zhǎng)期的大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療或?qū)γ磕暧兄辽?次急性加重且無用藥禁忌癥的支擴(kuò)患者具有較好的療效。所有考慮采用長(zhǎng)期大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療的患者均應(yīng)行痰分枝桿菌培養(yǎng)，以排除NTM感染。同時(shí)，應(yīng)通過病史和心電圖檢查來排除QT間期延長(zhǎng)的心臟疾病。如上所述，大環(huán)內(nèi)酯類藥物可能是通過其免疫調(diào)節(jié)作用來發(fā)揮療效，但此類藥物的抗感染活性也是非常明確的。新型大環(huán)內(nèi)酯類藥物的研發(fā)或可部分消除大家應(yīng)用該藥的擔(dān)憂。2. 靶向口服抗生素臨床上普遍采納的是序貫或長(zhǎng)期使用口服抗生素的治療方案，但這一做法卻缺乏相關(guān)的證據(jù)支持。一項(xiàng)回顧性研究表明，多次定期循環(huán)使用口服抗生素，包括喹諾酮類，6-84個(gè)月，可以使疾病的影像學(xué)改變不出現(xiàn)進(jìn)展。而另一項(xiàng)納入了10例患者的研究則顯示，長(zhǎng)期口服環(huán)丙沙星（至少90天）可減少急性加重次數(shù)，但其中兩例患者出現(xiàn)了耐藥。因此標(biāo)準(zhǔn)化的口服抗生素維持治療并不推薦用于支擴(kuò)患者。3. 吸入抗生素吸入性抗生素作為支擴(kuò)抗生素維持治療的用藥，或許能發(fā)揮一定療效。其理論上的優(yōu)勢(shì)包括抗生素在氣道的濃度更高，減少全身的吸收和全身不良反應(yīng)。多項(xiàng)研究均探討了吸入抗生素在支擴(kuò)患者中長(zhǎng)期應(yīng)用的療效。一項(xiàng)1999年發(fā)表的研究表明，與常規(guī)治療相比，吸入頭孢他啶（1000mg，每日2次）和妥布霉素（100mg，每日2次）可減少支擴(kuò)患者的住院次數(shù)。有研究證實(shí)，周期性吸入妥布霉素可降低微生物負(fù)荷，但該研究并未評(píng)估其臨床療效。值得注意的是，上述研究中的部分受試者出現(xiàn)呼吸道不良反應(yīng)，如咳嗽和喘息。近期一項(xiàng)為期1年的，旨在觀察慶大霉素（80mg，每日2次）療效的臨床研究發(fā)現(xiàn)，該藥能夠減少急性加重次數(shù)，延長(zhǎng)兩次發(fā)作的間期，改善患者的生活質(zhì)量，并且無明顯不良反應(yīng)。一項(xiàng)II期臨床研究發(fā)現(xiàn)，連續(xù)28天應(yīng)用環(huán)丙沙星干粉吸入劑（32.5mg，每天2次），能夠顯著降低細(xì)菌負(fù)荷，且耐受性良好。雙效釋放環(huán)丙沙星霧化吸入，其抗銅綠假單胞菌的活性可顯著增強(qiáng)，且無顯著不良反應(yīng)。多年來，在多個(gè)歐洲國(guó)家中，吸入粘菌素一直被用于支擴(kuò)治療。Haworth等發(fā)現(xiàn)，患有慢性銅綠假單胞菌感染的患者在急性加重后接受霧化吸入粘菌素治療，盡管其兩次急性加重間期并未延長(zhǎng)，但依從性好的患者還是有臨床獲益。兩項(xiàng)大型的3期臨床研究表明，氨曲南溶液吸入對(duì)慢性革蘭氏陰性菌（G-）感染的患者無臨床療效，接受氨曲南治療的患者不良反應(yīng)明顯增多?？偠灾?，吸入抗生素作為存在G-菌感染的支擴(kuò)患者的長(zhǎng)期治療前景光明，或可對(duì)特定患者有顯著療效。一系統(tǒng)綜述的結(jié)果表明，吸入抗生素治療達(dá)到療效的同時(shí)，安全性較好。但由于文章發(fā)表時(shí)間較早，氨曲南并未納入研究。因此，必須對(duì)接受吸入抗生素治療的支擴(kuò)患者進(jìn)行密切和謹(jǐn)慎的隨訪?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，氨曲南和氨基糖苷類藥物吸入治療，會(huì)引起氣道和全身不良反應(yīng)。若條件允許，應(yīng)將符合條件接受吸入抗生素治療的支擴(kuò)患者納入臨床研究，如正在進(jìn)行的環(huán)丙沙星的相關(guān)研究。4. 靜脈用抗生素長(zhǎng)期治療對(duì)重癥的和頻繁出現(xiàn)急性加重的支擴(kuò)患者，也應(yīng)該間斷靜脈（i.v）使用抗生素治療。一項(xiàng)納入了19例每年急性加重至少5次的支擴(kuò)患者的研究表明，對(duì)此類患者每隔8周行一次為期14天的靶向靜脈用抗生素治療，其急性加重次數(shù)減少，生活質(zhì)量得以改善。急性加重的抗生素治療輕-中度的支擴(kuò)急性加重應(yīng)針對(duì)疑似病原體行口服抗生素治療；盡管最佳的療程尚不清楚，多數(shù)患者的抗生素療程為10-21天。當(dāng)患者出現(xiàn)嚴(yán)重感染引起的急性加重時(shí)，明確感染的病原體尤為重要。若感染的病原體為耐藥的銅綠假單胞菌或MRSA則患者需要靜脈用抗生素治療。近期缺乏隨機(jī)的臨床研究對(duì)急性加重期的抗生素選擇最優(yōu)方案進(jìn)行探討。但是，多數(shù)專家認(rèn)為，急性加重期的抗生素療程為10-14天，而不一定需要多種靜脈抗生素聯(lián)用。依據(jù)急性加重的嚴(yán)重程度和醫(yī)院的狀況，入院的患者應(yīng)常規(guī)采用靜脈抗生素治療。對(duì)僅感染上述一種病原體或不需要輔助支持家里有條件開展相應(yīng)治療的患者，可在家里行靜脈抗生素治療。停藥指標(biāo)包括癥狀改善和痰量減少。C-反應(yīng)蛋白水平也可以用于評(píng)估急性加重期的治療效果。清除細(xì)菌的抗生素治療英國(guó)胸科學(xué)會(huì)的指南中推薦，一旦發(fā)現(xiàn)銅綠假單胞菌和MRSA感染，就應(yīng)嘗試清除相應(yīng)的病原菌。以這些病原菌為靶點(diǎn)的強(qiáng)力抗生素治療或可清除這些病原菌，但尚無研究證實(shí)這些病原菌能夠被真正地永久清除。一項(xiàng)納入了30例接受單用靜脈用抗生素或靜脈抗生素+口服環(huán)丙沙星或口服環(huán)丙沙星+3個(gè)月的粘菌素吸入治療的支擴(kuò)患者回顧性分析表明，在24例患者體內(nèi)的銅綠假單胞菌可被早期清除，但其中11例患者出現(xiàn)再次感染。因此，強(qiáng)力抗生素治療的價(jià)值和患者接受該治療是否利大于弊，尤其在是否會(huì)出現(xiàn)耐藥菌感染方面，尚不明確。支擴(kuò)患者非結(jié)核分枝桿菌感染的抗生素治療美國(guó)一項(xiàng)納入了15個(gè)研究中心，共2000例支擴(kuò)患者的研究中，約34%的患者有鳥分枝桿菌復(fù)合菌、膿腫分枝桿菌或堪薩斯分枝桿菌中至少一種病菌感染。多數(shù)患者僅存在NTM感染。部分患者會(huì)同時(shí)感染G-或G+菌。應(yīng)謹(jǐn)慎考慮患者是否需要行抗NTM治療，并非所有感染NTM的患者均需要抗感染治療。依據(jù)美國(guó)胸科學(xué)會(huì)/感染病學(xué)分會(huì)針對(duì)NTM感染的官方聲明，在至少2次痰或肺泡灌洗液培養(yǎng)陽性和有確切的臨床表現(xiàn)和影像學(xué)改變證實(shí)感染活動(dòng)，才可行抗生素治療。若患者同時(shí)感染NTM和其他細(xì)菌，醫(yī)生往往很難抉擇應(yīng)以哪種細(xì)菌為治療靶點(diǎn)；多數(shù)專家建議應(yīng)優(yōu)先治療G-或G+菌感染療程為2-3周，療程結(jié)束后評(píng)估臨床療效。若患者癥狀和影像學(xué)改變均有改善，則可不必抗NTM治療，但需要對(duì)患者進(jìn)行隨訪觀察，并評(píng)估患者是否再次感染相同的病原菌；若治療效果不佳且提示NTM感染，則必須依據(jù)ATS/IDSA2007年發(fā)表的聲明來開展治療?，F(xiàn)有指南中的治療意見并未得到很好的推廣，實(shí)施情況并不理想，次優(yōu)的或錯(cuò)誤的治療往往使得患者預(yù)后不佳。要點(diǎn)總結(jié)抗生素的選擇和適用于哪些支擴(kuò)患者，均應(yīng)依照現(xiàn)有的證據(jù)和臨床指南/共識(shí)/臨床綜述來作出決定?？股刂委煈?yīng)該個(gè)體化、治療方案應(yīng)多元化，應(yīng)對(duì)患者自身狀況來選擇必須的治療方案（包括清除氣道分泌物，舒張支氣管，抗炎治療），從而改善患者癥狀和生活質(zhì)量，減少急性加重次數(shù)和盡可能延緩肺功能下降。1. 現(xiàn)有文獻(xiàn)支持對(duì)頻繁出現(xiàn)急性加重的支擴(kuò)患者采用長(zhǎng)期大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療。2. II 期臨床研究表明，吸入氟喹諾酮類抗生素對(duì)支擴(kuò)患者療效較好，3期臨床研究尚在進(jìn)行當(dāng)中。3. 部分吸入性抗生素對(duì)支擴(kuò)治療無效，最近發(fā)現(xiàn)的為氨曲南。4. 尚需更多的證據(jù)來明確粘菌素吸入對(duì)存在銅綠假單胞菌慢性感染的支擴(kuò)患者的療效。

咳嗽變異型哮喘（cough variant asthma，CVA）是一種以咳嗽為主要臨床表現(xiàn)的特殊類型的哮喘，于19 70年由Stanescu首次提出，1972年Gla user等將其命名為變異型哮喘。至1981年Irwin等正式提出CVA的名稱。此類哮喘在兒童尤為常見，有研究表明75%的慢性咳嗽患兒為CVA，其中54%的CVA患兒最終會(huì)發(fā)展為典型哮喘。在我國(guó)，因慢性咳嗽而就診的患兒中，有40%最終診斷為CVA[2]。其發(fā)病機(jī)制目前尚不完全清楚，可從遺傳學(xué)、免疫學(xué)、神經(jīng)反射等多方面研究。在CVA患者的咳嗽發(fā)生過程中，IgE介導(dǎo)的工型變態(tài)反應(yīng)起主要作用，以嗜酸粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞的浸潤(rùn)為主的慢性非特異炎癥是CVA的主要病理基礎(chǔ)，但其氣道炎癥嚴(yán)重程度及氣道高反應(yīng)性通常較典型哮喘患者輕，而且CVA也可出現(xiàn)氣道重塑。其主要臨床表現(xiàn)為刺激性干咳，通常咳嗽比較劇烈，夜間咳嗽為其主要特征，感冒、冷空氣、灰塵、油煙等容易誘發(fā)或加重咳嗽。隨著近年來哮喘防治知識(shí)的普及，人們?cè)絹碓街匾曄脑缙谠\斷和治療，經(jīng)?？梢姷揭恍┲髟V慢性刺激性咳嗽、尤其是夜間咳嗽癥狀而沒有典型喘息癥狀的兒童被診斷為CVA，這部分患兒由于地方醫(yī)院技術(shù)條件不足，醫(yī)師對(duì)CVA認(rèn)識(shí)不夠深入而誤診，以及發(fā)生過度診斷，過度治療現(xiàn)象。為進(jìn)一步提高對(duì)CVA的認(rèn)識(shí)，本文著重就CVA的診療現(xiàn)狀作一綜述。1 CVA的診斷1.1診斷標(biāo)準(zhǔn)為 ①慢性咳嗽，常伴有明顯的夜間刺激性咳嗽；②支氣管激發(fā)試驗(yàn)陽性，或呼氣峰流速日間變異率＞20%，或支氣管舒張?jiān)囼?yàn)陽性；③支氣管舒張劑治療有效。1.2查體無明顯陽性體征。1.3輔助檢查1.3.1血液系統(tǒng) 由于CVA患者的病理生理變化主要是IgE介導(dǎo)的變態(tài)反應(yīng)，部分患者可見血清中總IgE含量和特異性IgE含量增高，痰和血液標(biāo)本中嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)增多。近來有研究表明，在鑒別哮喘方面，嗜酸粒細(xì)胞脫顆粒比嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)更重要。1.3.2影像學(xué) 胸部X線多無明顯異常，部分患者可有肺紋理加重，CT可與肺問質(zhì)病變及支氣管擴(kuò)張等相鑒別。1.3.3肺功能 ①支氣管激發(fā)試驗(yàn)：是診斷不典型哮喘尤其是肺通氣功能正常的患者的重要保障，肺通氣功能在正常預(yù)計(jì)值70%以上的患者支氣管激發(fā)試驗(yàn)后FEV1%pred下降≥20%，為激發(fā)試驗(yàn)陽性，近年來有試驗(yàn)顯示，在美國(guó)，接受甘露醇激發(fā)試驗(yàn)將完善目前存在的評(píng)估氣道反應(yīng)性的方法，同時(shí)盡可能的改善患者醫(yī)療護(hù)理。但激發(fā)試驗(yàn)陽性在許多疾病中都可出現(xiàn)，如慢性阻塞性肺疾病、支氣管炎、支氣管擴(kuò)張癥、過敏性肺炎、感染等，吸煙者甚至正常人也可有程度不同的變化，因此有氣道高反應(yīng)性的不一定都是CVA或哮喘。應(yīng)謹(jǐn)慎過度診斷現(xiàn)象。②支氣管舒張?jiān)囼?yàn)：如在肺通氣功能檢查或支氣管激發(fā)試驗(yàn)的過程中患者出現(xiàn)喘息發(fā)作、FEV1＜70%的正常預(yù)計(jì)值則改行支氣管舒張?jiān)囼?yàn)，研究發(fā)現(xiàn)，采用200 μg沙丁胺醇的劑量可以充分發(fā)揮其舒張支氣管的良好效能，增加劑量對(duì)其陽性結(jié)果差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，以FEV1%pred增加≥12%，絕對(duì)值增加＞200 ml為陽性，陽性者可基本確定哮喘的診斷，但陰性者不能排除哮喘，需結(jié)合患者病史、臨床表現(xiàn)綜合考慮，避免漏診。③PEF變異率：是一種簡(jiǎn)易便攜式的肺功能動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)方法，連續(xù)3d監(jiān)測(cè)患者的PEF晝夜變化，若PEF變異率≥20%，提示存在可逆的氣道阻塞，考慮我國(guó)國(guó)情，此種方法經(jīng)濟(jì)適用，操作簡(jiǎn)單，推廣后町有助于提高哮喘診斷的陽性率，且便于哮喘患者病情的監(jiān)測(cè)。1.3.4試驗(yàn)性治療對(duì)主訴頑固性陣發(fā)性咳嗽，夜間為甚，常規(guī)抗生素治療無效者，可試驗(yàn)性給予支氣管舒張劑治療，如β2受體激動(dòng)劑、茶堿類、白三烯受體拮抗劑等，若咳嗽癥狀減輕，則支持CVA的診斷。若效果欠佳，可給予吸入糖皮質(zhì)激素治療，多數(shù)CVA患者可在1～2周內(nèi)緩解。當(dāng)客觀條件有限或患者拒絕檢查時(shí)診斷性治療可作為一種替代措施，但無效者應(yīng)及時(shí)到有條件的醫(yī)院進(jìn)行檢查確診。1.3.5痰誘導(dǎo)試驗(yàn) 可行痰細(xì)胞分類和痰內(nèi)可溶性物質(zhì)檢測(cè)反映氣道分泌物的情況，誘導(dǎo)痰中嗜酸粒細(xì)胞的變化可預(yù)測(cè)CVA發(fā)展成典型哮喘。1.3.6支氣管肺泡灌洗和支氣管黏膜活檢 肺泡灌洗主要反映肺亞段以下的外周氣道炎癥情況，支氣管黏膜活檢可直接獲得氣道炎癥的病理學(xué)證據(jù)，有助于難以確診的患者的診斷。1.3.7 呼出氣中NO（FeNO）水平 FeNO與嗜酸粒細(xì)胞的氣道炎癥及AHR存在相關(guān)性，CVA及哮喘患者的FeNO水平明顯高于其他原因引起的慢性咳嗽。有研究表明，依靠FeNO診斷哮喘敏感性達(dá)78.6%，特異性達(dá)89.5%，與常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)的一致性為62%，在日常實(shí)踐中，靠日常癥狀結(jié)合FeNO水平可能明確診斷哮喘，尤其是變異型哮喘。1.3.8 呼出氣中CO（FeCO）水平 研究顯示，哮喘急性發(fā)作期的學(xué)齡前兒童，其FeCO水平明顯高于無癥狀患兒、上呼吸道感染患兒及健康兒童，且用過支氣管舒張劑后的急性發(fā)作期患兒其FeCO水平降低，因此FeCO收集法有助于學(xué)齡前兒童的哮喘的診斷。1.3.9 呼出氣冷凝液（EBC）檢測(cè) EBC檢測(cè)是近年來發(fā)展起來的一種無創(chuàng)檢測(cè)呼吸道疾病炎癥狀態(tài)的方法，它是評(píng)價(jià)氣道炎癥和氧化應(yīng)激程度的一種無創(chuàng)手段，具有簡(jiǎn)便、易行、重復(fù)性好等優(yōu)點(diǎn)，可以適用于任何年齡和狀態(tài)的患者，包括小孩和機(jī)械輔助呼吸的患者?？赏ㄟ^收集大量的氧化物、過氧化氫、前列腺素、白三烯類、氧化氮類、肽類和細(xì)胞因子等間接反映氣道炎癥情況，為診斷和評(píng)價(jià)治療效果提供依據(jù)，但由于缺乏合適的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，目前EBC監(jiān)測(cè)僅被用于研究領(lǐng)域而缺乏臨床實(shí)踐。1.3.10 除外其他診斷 雖然CVA在慢性咳嗽患者的病因中占很大比例，但其診斷同哮喘一樣屬于排外性診斷，故應(yīng)與其他常見引起慢性咳嗽的疾病相鑒別，如氣道異物、感染、刺激性氣體吸人、后鼻道滴漏、鼻炎、過敏反應(yīng)、慢性支氣管炎、支氣管擴(kuò)張、囊性纖維化、先天畸形、胃食管反流、左心衰竭、腫瘤、氣管一食管瘺、藥物因素、心理性咳嗽等。2 CVA的治療2.1 教育和管理 CVA是一種特殊類型的哮喘，因其可能會(huì)進(jìn)展為典型哮喘，故應(yīng)同對(duì)待哮喘患者一樣，對(duì)CVA患者進(jìn)行早期教育和管理，內(nèi)容包括CVA的本質(zhì)、對(duì)有效控制CVA的認(rèn)識(shí)、怎樣避免CVA的誘發(fā)因素（如戒煙、避免接觸花粉、粉塵、動(dòng)物毛發(fā)、皮屑、魚蝦、油漆等）、常用藥物的吸人方法、先兆發(fā)作的征象、何時(shí)就醫(yī)及相應(yīng)自我處理方法等，并指導(dǎo)患者進(jìn)行自我監(jiān)測(cè)，記錄哮喘日記，根據(jù)結(jié)果判定控制水平并調(diào)整相應(yīng)的治療，增加患者的依從性和自信心。2.2藥物治療2.2.1β2受體激動(dòng)劑 是一種支氣管舒張劑，主要通過興奮β2受體，激活腺苷酸環(huán)化酶，增加環(huán)磷酸腺苷（cAMP）的合成，提高細(xì)胞內(nèi)cAMP的濃度，舒張支氣管平滑肌，穩(wěn)定肥大細(xì)胞膜，減少其介質(zhì)的釋放。一般首選氣霧劑吸入。Tamaoki等發(fā)現(xiàn)單用長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑（LABA）對(duì)于CVA的治療效果不如白三烯受體拮抗劑好。至于其不良反應(yīng)，Sekerel等通過檢測(cè)心率及心率變異性來反映福莫特羅對(duì)自主神經(jīng)系統(tǒng)的影響發(fā)現(xiàn)，單一劑量的福莫特羅可增加心率但降低心率變異性。而關(guān)于應(yīng)用LABA可發(fā)生發(fā)病率和病死率增加的報(bào)道，這種一部分哮喘患者不能獲益的矛盾的現(xiàn)象提示可能存在特殊的基因型或顯性因素因而導(dǎo)致這種異常的對(duì)LABA的反應(yīng)，但迄今為止仍無可靠地證據(jù)，因此為減少LABA的用量，目前臨床常將LABA與吸人性糖皮質(zhì)激素（ICS）聯(lián)合使用。2.2.2糖皮質(zhì)激素 由于CVA存在氣道炎癥及氣道高反應(yīng)性，糖皮質(zhì)激素是最有效的控制氣道炎癥藥物，可抑制炎性因子的生成和釋放，減少微血管滲漏，提高氣道β2受體的反應(yīng)性進(jìn)而預(yù)防氣道重塑。可經(jīng)靜脈、口服及吸入給藥，臨床常用的是ICS，當(dāng)吸入支氣管擴(kuò)張劑不能控制時(shí)通常被推薦使用，且為減少藥物用量及提高療效，臨床常將ICS與LABA聯(lián)合使用。而且ICS作為CVA的治療最重要的一點(diǎn)是它可減輕咳嗽和降低發(fā)展為典型哮喘的風(fēng)險(xiǎn)。至于其安全性，有研究證實(shí)：治療劑量的ICS擁有低全身性生物效用，且沒有下丘腦垂體腎上腺素軸抑制作用，是安全的。而其與LABA聯(lián)合治療不但能實(shí)現(xiàn)很好的控制現(xiàn)有癥狀，還能延長(zhǎng)下一次急性發(fā)作的時(shí)間，但其遠(yuǎn)期影響尚不清楚，需進(jìn)一步追蹤調(diào)查。2.2.3 白三烯受體拮抗劑（LTRAs） 白三烯是引發(fā)哮喘的重要炎性介質(zhì)，能導(dǎo)致氣道平滑肌收縮，黏液分泌和血管通透性增高，在哮喘的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。LTRAs有輕度支氣管擴(kuò)張作用，能緩解癥狀減少急性發(fā)作，改善肺功能，其作為哮喘的控制藥物已被當(dāng)今各指南廣泛推薦。研究顯示，LTRAs對(duì)于嗜酸粒細(xì)胞所致的咳嗽有很好的鎮(zhèn)咳作用，可替代ICS，產(chǎn)生倍量激素的效應(yīng)，與β2受體激動(dòng)劑聯(lián)用優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用LTRAs，不致精神運(yùn)動(dòng)性損傷，不增加胎兒致畸率，而其導(dǎo)致新生兒體質(zhì)量減輕的作用目前尚缺乏明確的證據(jù)。亦有研究表明長(zhǎng)期應(yīng)用LTRAs其安全性沒有改變。2.2.4磷酸二酯酶抑制劑 非選擇性磷酸二酯酶抑制劑即茶堿類藥物，能穩(wěn)定和抑制支氣管黏膜肥大細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中炎癥介質(zhì)的釋放；拮抗腺苷引起的支氣管痙攣；興奮呼吸中樞等作用。低濃度的茶堿尚有一定的抗炎作用。目前臨床上常用的茶堿緩釋片、多索茶堿等據(jù)有血藥濃度平穩(wěn)，不良反應(yīng)少等特點(diǎn)，尤其適用于有夜間癥狀的CVA患者，但其作為控制藥物療效有限，可作為單獨(dú)應(yīng)用ICS未達(dá)到控制時(shí)的附加藥物。近年來，選擇性磷酸二酯酶抑制劑如ASP3258、羅氟司特和西洛司特等已被用于治療哮喘，并證實(shí)有很好的抗炎效果，但其遠(yuǎn)期療效及安全性仍需進(jìn)一步研究。為減少其不良反應(yīng)如胃腸道紊亂，特別是惡心、嘔吐等，可從下列方面改善如改為吸入方式給藥、混合的選擇性磷酸二酯酶抑制劑或在其中加入抗胃腸道紊亂等不良反應(yīng)的藥物等。2.2.5其他藥物 抗膽堿藥物可有效地阻斷大氣道M受體，增高咳嗽反射閾值，減輕咳嗽癥狀，但對(duì)青光眼、前列腺肥大患者和妊娠3個(gè)月內(nèi)的孕婦慎用。抗組胺藥和穩(wěn)定肥大細(xì)胞膜類藥物如氯雷他定、色甘酸鈉、酮替芬等可阻斷變態(tài)反應(yīng)發(fā)生過程、防止和消除抗原抗體反應(yīng)，對(duì)CVA的治療也有一定的臨床價(jià)值。2.2.6 免疫治療 由于CVA的主要病理生理學(xué)變化為IgE介導(dǎo)的Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)，故可從特異性的抗IgE的單克隆抗體類藥物方面研究，亦可從特異性細(xì)胞因子抑制劑等方面研究，隨著對(duì)CVA發(fā)病機(jī)制及病理生理變化的認(rèn)識(shí)的深入，越來越多的新的、可靠的、不良反應(yīng)少的、耐受性好的治療方法將會(huì)被發(fā)現(xiàn)。3 中醫(yī)學(xué)對(duì)CVA的認(rèn)識(shí)及治療眾多學(xué)者均認(rèn)為風(fēng)邪是CVA發(fā)生、發(fā)展和演變過程中的主要致病因素。臨床當(dāng)遵循急則治標(biāo)、緩則治本或標(biāo)本兼治原則。急性期（咳嗽較重）病變臟腑在肺，治宜宣肺開閉祛外風(fēng)；同時(shí)輔以潤(rùn)肺生津、斂肺止咳、溫肺化飲、活血化瘀等，第一要?jiǎng)?wù)為盡快緩解咳嗽；慢性緩解期病變臟腑在肺、脾、腎，治宜培土生金、補(bǔ)肺健脾、益腎固本，因人而異。

電解質(zhì)、維生素類1. 維生素 C+ 鈣制劑結(jié)果：形成結(jié)晶，產(chǎn)生副作用。分析：大劑量的維生素 C 可促使鈣劑在腎臟形成結(jié)晶，產(chǎn)生副作用，故兩者應(yīng)避免聯(lián)用。對(duì)于重癥臥床患者，補(bǔ)液的時(shí)候常常輸注氨基酸、維生素和一些鈣劑，這樣的情況下，鈣劑的輸液劑應(yīng)于維生素類的輸液劑間隔一段時(shí)間輸注。2. 維生素 C+ 維生素 K1結(jié)果：產(chǎn)生沉淀，降低藥效。分析：維生素 C 在體內(nèi)脫氫，有較強(qiáng)的還原性，形成可逆性氧化還原系統(tǒng)，而維生素 K1 正好具有氧化性。維生素 C 與維生素 K1 配伍會(huì)發(fā)生氧化還原反應(yīng)，產(chǎn)生沉淀，降低藥效，產(chǎn)生毒副作用，存在配伍禁忌。因此，兩者應(yīng)該分別輸注，不能在同一溶媒中混合輸注。長(zhǎng)期全胃腸外營(yíng)養(yǎng)者需 2-5 mg 維生素 K1，一周一次，腸外營(yíng)養(yǎng)也需要大量的維生素。此時(shí)一定要注意維生素 K1 和維生素 C 禁止在同一溶媒中配置，維生素 K1 可采取肌內(nèi)注射的方式，維生素 C 可采取靜脈滴注等別的方式進(jìn)行補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)。3. 門冬氨酸鉀鎂 +0.9% 氯化鈉注射液結(jié)果：療效降低。分析：門冬氨酸鉀鎂為電解質(zhì)補(bǔ)充藥，為 1- 門冬氨酸與氧化鎂、氫氧化鉀形成的鉀鎂鹽，可提高細(xì)胞內(nèi)鉀離子濃度。常用于低鉀血癥，低鉀及洋地黃中毒引起的心律失常、病毒性肝炎、肝硬化和肝性腦病等的治療。鎂能使鉀進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，以保證細(xì)胞的正常代謝功能，生理鹽水含有鈉離子。鈉進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，就會(huì)促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)鉀的外流，從而影響鉀離子的吸收，并且以葡萄糖為溶媒有助于鉀離子細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)移。因此，門冬氨酸鉀鎂使用時(shí)應(yīng)于 5% 葡萄糖注射液 250 ml 或 500 ml 中稀釋后緩慢靜脈滴注。常見藥物類1. 阿司匹林 + 對(duì)乙酰氨基酚結(jié)果：副作用增加。分析：阿司匹林和對(duì)乙酰氨基酚均屬于非甾體類抗炎藥。對(duì)乙酰氨基酚的解熱鎮(zhèn)痛作用與阿司匹林相似，但抗炎和抗風(fēng)濕作用較阿司匹林弱，兩者均有消化道反應(yīng)的不良反應(yīng)癥狀。阿司匹林與對(duì)乙酰氨基酚合用，后者生物利用度降低，且胃腸道不良反應(yīng)增加，還會(huì)因抑制血小板聚集的作用增強(qiáng)，增加出血的危險(xiǎn)。阿司匹林與對(duì)乙酰氨基酚長(zhǎng)期大量同用有引起腎臟病變的可能。因此兩者避免同服，避免毒副作用的產(chǎn)生。2. 氨溴索 + 奧美拉唑結(jié)果：產(chǎn)生沉淀。分析：鹽酸氨溴索 pH 值為 5.0，鹽酸氨溴索不能與 pH 值大于 6.3 的其他溶液混合。奧美拉唑 pH 10.3-11.3，因此氨溴索和奧美拉唑合用時(shí)，pH 值增加會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)生鹽酸氨溴索的游離堿沉淀，故兩者避免聯(lián)合使用，應(yīng)該分別輸注。3. 地塞米松 + 鹽酸普羅帕酮結(jié)果：產(chǎn)生沉淀，輸液變渾濁。分析：地塞米松 pH 為 7.0-8.5，呈堿性，鹽酸普羅帕酮的 pH 為 3.5-5.0，呈酸性，兩者合用，酸堿中和，輸液劑變渾濁。因此兩者嚴(yán)禁在同一溶媒中配伍使用，應(yīng)該分開使用。4. 脫氧核苷酸鈉 +0.9% 氯化鈉注射液結(jié)果：失效。分析：脫氧核苷酸鈉注射液為復(fù)方制劑，常用于急、慢性肝炎、白細(xì)胞減少癥、血小板減少癥及再生障礙性貧血等的輔助治療。本品是一種具有遺傳特性的化學(xué)物質(zhì)，與蛋白質(zhì)相結(jié)合成核蛋白，為生物體的基本物質(zhì)，氯化鈉溶液與蛋白質(zhì)發(fā)生鹽析，破壞蛋白質(zhì)。因此，脫氧核苷酸鈉應(yīng)避免與氯化鈉注射液配伍，應(yīng)將本品加入到 250 ml 的 5% 葡萄糖注射液中，緩慢滴注（每分鐘 2 ml）。5. 硫酸亞鐵 + 四環(huán)素結(jié)果：影響吸收，使療效降低。分析：硫酸亞鐵為二價(jià)金屬鐵化合物，可與四環(huán)索類藥物形成贅合物，影響了四環(huán)素類藥物的吸收，使四環(huán)素的血藥濃度大大下降，使療效降低。因此，不要同時(shí)服用四環(huán)素類藥物與硫酸亞鐵片，應(yīng)當(dāng)在停用四環(huán)素類藥物后再服用硫酸亞鐵。如必須服用硫酸亞鐵，則應(yīng)把四環(huán)素類藥物改為其他抗生素或磺胺類藥物。抗菌藥物類1. 青霉素 + 磺胺藥結(jié)果：療效降低分析：青霉素屬于快速殺菌藥，而磺胺類抗菌藥屬于抑菌藥，兩者合用相互拮抗，使其抗菌作用降低，療效減少。因此這兩種抗菌藥物避免同時(shí)使用，應(yīng)該分開使用。若兩者聯(lián)合，應(yīng)遵循先殺后抑的順序，達(dá)到最佳的抗菌效果，即先使用青霉素后間隔 1-2 h 后使用磺胺類藥物。2. 頭孢唑啉 + 華法林結(jié)果：增加出血的風(fēng)險(xiǎn)，副作用增加分析：頭孢唑啉和華法令同用時(shí)可導(dǎo)致維生素 K 依賴性凝血因子的合成減少，可增加出血的危險(xiǎn)性，副作用增加。因此兩者避免同時(shí)服用，應(yīng)當(dāng)在停用頭孢唑啉后再服用華法林。