心臟外科

肺動(dòng)脈高壓（PAH) 是肺動(dòng)脈高壓最常見的類型。PAH 患者平均肺動(dòng)脈壓力（mPAP）和肺血管阻力（PVR）升高，從而導(dǎo)致右心衰以及最終死亡。PAH 的預(yù)后不良，未治療成年患者中位生存期僅為 2.8 年，兒童預(yù)后更差。PAH 是少見病，成人患病率為 6.6~26/1,000,000，兒童患病率為 20/1,000,000。PAH 的病理生理機(jī)制尚不明確，但血管內(nèi)皮功能紊亂而造成舒血管抗增殖物質(zhì)水平降低，縮血管促增殖物質(zhì)水平升高是形成 PAH 的重要因素。在過去的幾十年研究中發(fā)現(xiàn)調(diào)控肺動(dòng)脈壓力主要通過三條經(jīng)典途徑：前列環(huán)素，一氧化氮途徑，內(nèi)皮素 1 途徑。據(jù)此研究出治療 PAH 的三大經(jīng)典藥物：前列環(huán)素類藥物，磷酸二酯酶抑制劑 -5（PDE-5 抑制劑），內(nèi)皮素受體拮抗劑 (ERAs)。PAH 藥物可以改善成人患者生存率。兒童 PAH 同成人 PAH 在很多方面存在不同，50% 的兒童 PAH 患者有先天性心臟病，而結(jié)締組織病、門靜脈高壓以及藥物引起的 PAH 在兒童中較少見。兒童 IPAH 患者臨床上最常出現(xiàn)暈厥，而成年患者最常出現(xiàn)心衰。但由于缺少針對兒童 PAH 可信的研究數(shù)據(jù)，目前仍沒有針對兒童 PAH 的診療指南。針對該問題，荷蘭羅寧根大學(xué)醫(yī)療中心小兒心臟科 Willemijn MH Zijlstra 教授在 7 月出版的 Expert review of respiratory medicine 雜志上發(fā)表了該篇綜述。一般治療一般治療包括：抗凝治療，氧療，接種流感或者肺炎鏈球菌疫苗鈣通道阻滯劑研究證明鈣通道阻滯劑（CCB）可以改善少數(shù)（7%）成年 IPAH 患者的生存狀況。心導(dǎo)管檢查中急性血管反應(yīng)試驗(yàn)為陽性的患者對 CCB 藥物治療有效。普遍認(rèn)為兒童 IPAH 患者對 CCB 的應(yīng)答要比成年患者高。但對此研究報(bào)告數(shù)據(jù)的波動(dòng)范圍大 (8%~56%)。成人藥物應(yīng)答狀態(tài)的標(biāo)準(zhǔn)是由 Sitbon 教授等制定的。兒童的標(biāo)準(zhǔn)則是由 Barst 教授等制定的。但是如果成人和兒童應(yīng)用同一標(biāo)準(zhǔn)，兩個(gè)年齡組會表現(xiàn)出相似的應(yīng)答比例。由于應(yīng)答者可能在一段時(shí)間后對 CCB 類藥物表現(xiàn)無應(yīng)答而需要進(jìn)一步治療，所以應(yīng)答者需要經(jīng)常接受血液動(dòng)力學(xué)以及臨床有效性評估。鑒于 CCB 類藥物的副作用，1 歲以下的患兒不建議使用該類藥物。前列環(huán)素類前列環(huán)素具有舒張血管、抗增殖、抗凝的生理作用。PAH 患者體內(nèi)前列環(huán)素水平下降。前列環(huán)素類藥物是第一代 PAH 藥物。該類藥物的副作用包括潮紅、下頜疼痛、腹瀉、惡心和頭痛。這些副作用都與藥物造成全身血管擴(kuò)張有關(guān)。由于給藥途徑產(chǎn)生的副作用也很常見，包括：靜脈注射時(shí)出現(xiàn)的靜脈導(dǎo)管感染；皮下給藥時(shí)出現(xiàn)的注射部位疼痛；吸入給藥途徑出現(xiàn)的支氣管痙攣、胸疼和咳嗽。依前列醇優(yōu)點(diǎn)：（1）可以改善了成年及兒童 PAH 患者的臨床癥狀、血流動(dòng)力學(xué)狀況和生存率。（2）可以用于包括嬰兒和幼童在內(nèi)的各個(gè)年齡階段的患者。缺點(diǎn)：（1）半衰期較短且在室溫下不穩(wěn)定。（2）通過中心靜脈置管給藥時(shí)有產(chǎn)生導(dǎo)管內(nèi)血栓的風(fēng)險(xiǎn)，更嚴(yán)重的是會有發(fā)生靜脈導(dǎo)管感染。存在先天性心臟病的患者以及存在右向左分流的患者會因此出現(xiàn)系統(tǒng)栓塞并發(fā)癥。（3）突然停藥會導(dǎo)致肺動(dòng)脈壓力的致命性反彈。曲羅尼爾優(yōu)點(diǎn)：（1）半衰期較長且室溫下化學(xué)結(jié)構(gòu)較穩(wěn)定。（2）可以通過皮下注射、口服和吸入途徑給藥。皮下注射、靜脈注射以及吸入給藥途徑可以改善成年患者的運(yùn)動(dòng)耐量、臨床狀態(tài)以及血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)（TRIUMPH trial）。靜脈注射以及皮下注射給藥途徑可以改善生存率。口服曲羅尼爾單藥治療 12 周可以改善 PAH 成年患者的運(yùn)動(dòng)耐量。但是也有研究證明在使用 PDE-5 抑制劑和 / 或 ERA 類藥物的基礎(chǔ)上口服曲羅尼爾治療 16 周后對運(yùn)動(dòng)耐量無明顯改。缺點(diǎn)：注射部位出現(xiàn)疼痛和感染，皮下注射一般不應(yīng)用于兒童。曲羅尼爾應(yīng)用于兒童的數(shù)據(jù)很少。有兩項(xiàng)小規(guī)模研究證明，在原治療基礎(chǔ)上添加曲羅尼爾（皮下注射或者吸入）治療可以改善臨床和血液動(dòng)力學(xué)狀況，并且沒有明顯副作用。貝前列環(huán)素貝前列環(huán)素是最早改善成年患者臨床癥狀及血液動(dòng)力學(xué)狀態(tài)的前列環(huán)素類藥物。但是在長期隨訪過程中，該藥物的療效逐漸減弱消失 (ALPHABET trial)。伊洛前列素伊洛前列素是一種常用的吸入類前列環(huán)素類似物。藥效需要在開始用藥至少一年后發(fā)揮作用（AIR and STEP trials）。有研究表明該藥物同樣可以改善兒童患者臨床癥狀。當(dāng)非靜脈注射途徑用藥的患者病情加重時(shí)，改用或者加用靜脈注射用藥僅僅可以改善小部分患者的臨床癥狀。內(nèi)皮素受體拮抗劑PAH 患者血液中內(nèi)皮素 -1 水平升高。人體內(nèi)有兩種內(nèi)皮素 -1 的受體：內(nèi)皮素 A 受體和內(nèi)皮素 B 受體。兩種受體可促進(jìn)血管收縮、促進(jìn)炎性反應(yīng)、促增殖。內(nèi)皮素 B 受體也存在于肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞并且可以調(diào)節(jié)血管收縮、激活抗增殖物質(zhì)。ERA 類藥物選擇性拮抗內(nèi)皮素 A 受體或者同時(shí)阻滯兩種受體。目前并沒有研究證明雙受體拮抗藥物優(yōu)于單受體拮抗藥物。ERA 類藥物主要的副作用是肝酶升高，外周性水腫以及血紅蛋白下降。該類藥物可以口服給藥，故無因給藥途徑而產(chǎn)生的副作用。波生坦波生坦是一類雙受體拮抗劑藥物。可改善成人患者 6 分鐘步行距離、WHO 功能分級并且可以延遲疾病惡化時(shí)間。有研究表明對兒童的效果同成人相似。優(yōu)點(diǎn)：（1）在兒童患者中有很好的耐受性和安全性，并且有兒童配方藥物。（2）兒童出現(xiàn)肝酶升高的幾率較成人低。盡管如此，仍然需要常規(guī)檢查檢測以及時(shí)發(fā)現(xiàn)肝酶升高調(diào)整藥量或者停用藥物。安貝生坦安貝生坦是選擇性內(nèi)皮素 A 受體拮抗類藥物。該藥物的效果同波生坦相當(dāng)。優(yōu)點(diǎn)：安貝生坦比波生坦有更好的安全性，它對肝損害較小，藥物間的相互作用較少。缺點(diǎn)：在一項(xiàng)針對 38 名 PAH 患兒的回顧性研究表明安貝生坦僅對小部分患童有效。馬西替坦馬西替坦是一類雙受體拮抗劑藥物。優(yōu)點(diǎn)：（1）持續(xù)性的結(jié)合受體，組織穿透力較強(qiáng)。（2）在一項(xiàng)針對 742 名年齡大于 12 歲患者人群研究中顯示，與安慰劑組比較，該藥物可以有效的降低死亡率 (SERAPHIN trial)。使用藥物 6 個(gè)月后，臨床數(shù)據(jù)和血流動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)均有改善。（3）安全性較好，很少出現(xiàn)肝酶升高以及外周水腫。缺點(diǎn)：目前沒有該藥物針對兒童患者的數(shù)據(jù)。磷酸二酯酶抑制劑 -5NO 可以通過鳥苷酸環(huán)化酶調(diào)節(jié)血管擴(kuò)張和抗細(xì)胞增殖。PDE-5 可以促進(jìn)鳥苷酸環(huán)化酶的降解。而 PDE-5 抑制劑可以抑制 PDE 這種作用，促進(jìn) NO 舒血管作用。最常見的副作用有頭痛、潮紅及鼻衄。PDE-5 可以通過口服給藥，所以沒有因?yàn)榻o藥途徑引起的副作用。西地那非優(yōu)點(diǎn)：（1）有研究證明成年患者使用西地那非 3 年后，藥效仍然存在。（2）西地那非的耐受性很好。缺點(diǎn)：兒童使用西地那非存在爭議。START-1 試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)使用中劑量以及高劑量西地那非組血流動(dòng)力學(xué)得到改善。而 STARTS-2 試驗(yàn)證明兒童使用高劑量的西地那非的生存率較低。美國食品藥品監(jiān)督總局（US FDA）不建議兒童使用西地那非，而歐洲藥品管理局（EMA）推薦兒童使用西地那非但是禁用大劑量。美國兒童肺動(dòng)脈高壓網(wǎng)認(rèn)為兒童使用小劑量西地那非是安全的并同意 EMA 的觀點(diǎn)，但是藥物對兒童的長期影響血藥進(jìn)一步研究。他達(dá)拉非優(yōu)點(diǎn)：（1）藥物耐受性好，安全性高。（2）有研究證明成年 PAH 患者使用他達(dá)拉非 16 周后，運(yùn)動(dòng)耐量、血液動(dòng)力學(xué)狀態(tài)以及生活質(zhì)量都得到改善，病情惡化時(shí)間延遲。使用 62 周后，改善運(yùn)動(dòng)耐量的作用依舊存在。缺點(diǎn)：缺乏兒童患者使用他達(dá)拉非的數(shù)據(jù)。在一項(xiàng)回顧性單中心隊(duì)列研究中，研究對象是 33 名患兒，其中 29 名患兒是由服用西地那非改為他達(dá)拉非，這 29 名患兒的 mPAP、PVR 以及肺 / 體循環(huán)血管阻力比值均得到改善，而運(yùn)動(dòng)耐量、腦鈉肽和心臟指數(shù)并沒有明顯改善。另外 4 名患兒在開始治療時(shí)就使用他達(dá)拉非，這 4 名患兒的臨床癥狀和血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)都得到改善。新型藥物瑞司瓜特瑞司瓜特 (riociguat) 是一種可溶性鳥苷酸環(huán)化酶激動(dòng)劑。于 PDE-5 抑制劑相比，該藥物作用于 NO 途徑的上游，直接激活鳥苷酸環(huán)化酶而提高環(huán)鳥甘酸水平。該藥物可同 NO 協(xié)同作用，也可以獨(dú)立于 NO 作用。有試驗(yàn)表明，同用藥前和安慰組對比，成年 PAH 患者在用藥 12 周后運(yùn)動(dòng)耐量、臨床癥狀和血液動(dòng)力學(xué)狀態(tài)可以得到明顯改善。但該藥物缺少針對兒童的研究數(shù)據(jù)。SelexipagSelexipag 是一種口服選擇性前列環(huán)素受體激動(dòng)劑。II 期試驗(yàn)表明 43 名成年 PAH 患者在原有的治療基礎(chǔ)上加用 Selexipag17 周后 PVR 得到改善，該藥物耐受性較好。III 期試驗(yàn)正在進(jìn)行中。但該藥物缺少針對兒童的研究數(shù)據(jù)。伊馬替尼伊馬替尼是一種酪氨酸及酶抑制劑。研制該藥物的最初目的是為了治療慢性粒細(xì)胞白血病。伊馬替尼抑制了血管平滑肌細(xì)胞增生。該藥物主要是抗增殖作用。優(yōu)點(diǎn)：有研究證明伊馬替尼對嚴(yán)重的 PAH 有效。缺點(diǎn)：有嚴(yán)重不良事件被報(bào)道，其中包括硬腦膜下血腫。但該藥物缺少針對兒童的研究數(shù)據(jù)有關(guān)部門撤回了關(guān)于伊馬替尼用來治療 PAH 的許可。目前有研究提出了造成調(diào)控肺動(dòng)脈壓新途徑，許多新型藥物就是針對新的途徑。這些藥物包括針對 Rho/Rho 激酶信號通路的 Rho 激酶抑制劑和可以再生修復(fù)已經(jīng)受到損害肺微血管的內(nèi)皮祖細(xì)胞。聯(lián)合用藥聯(lián)合用藥的原理是針對三條經(jīng)典通路中的兩條或者三條通路的療效優(yōu)于只針對一條通路。隨著聯(lián)合用藥的研究數(shù)據(jù)越來越多，聯(lián)合用藥的推薦等級和證據(jù)等級都升高。但是這些研究數(shù)據(jù)均是基于對成人患者的研究。ERA＋PDE-5 抑制劑有研究證明成年 PAH 患者使用 ERA 和 PDE-5 抑制劑可有效改善運(yùn)動(dòng)耐量、功能狀態(tài)和血液動(dòng)力學(xué)狀態(tài)，其效果優(yōu)于單獨(dú)使用其中某種藥物。在 PDE-5 抑制劑治療的基礎(chǔ)上加用馬西替坦可以改善疾病的不良轉(zhuǎn)歸。聯(lián)用藥物的耐受性較好。更有研究表明在使用 ERA 治療或者肺靜脈注射前列環(huán)素類似物治療基礎(chǔ)上加用瑞司瓜特療效更好，安全性也較好。ERA/ PDE-5 抑制劑＋前列環(huán)素類藥物成年患者在長期靜脈注射依前列醇的基礎(chǔ)上加用西地那非可以改善臨床癥狀和血液動(dòng)力學(xué)狀態(tài)，并可以延遲疾病惡化時(shí)間。在口服 ERA 類藥物和 / 或 PDE-5 抑制劑治療無效基礎(chǔ)上加用吸入性曲羅尼爾或吸入性伊洛前列素可有效改善功能狀態(tài)、運(yùn)動(dòng)耐量及血液動(dòng)力學(xué)狀態(tài)。吸入性伊洛前列素可以延遲疾病惡化時(shí)間，而吸入性曲羅尼爾的藥效可以長達(dá) 24 個(gè)月。皮下注射曲羅尼爾加用波生坦也有較好的治療效果。許多研究證明成人患者在單藥治療無效的基礎(chǔ)上加用藥物可以獲得較好的效果。缺少針對兒童的研究數(shù)據(jù)。最近一份針對 275 名患童的研究表明，聯(lián)合用藥的生存率優(yōu)于單藥治療，并于 PAH 類型無關(guān)。另外一項(xiàng)針對 24 名患兒的研究表明在波生坦治療的基礎(chǔ)上加用西地那非可以有效改善 WHO 功能分級和 6 分鐘步行距離，而單用波生坦的患兒病情惡化。加用西地那非患兒的生存率比單用波生坦的患兒高?；加兄囟?PAH 的患兒加用吸入性或者皮下注射曲羅尼爾科改善臨床和血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)。盡管目前的研究表明聯(lián)合用藥在成年患者和兒童患者人群中都有較好的效果。但是何時(shí)聯(lián)合用藥，怎樣聯(lián)合用藥，各種類型 PAH 聯(lián)合用藥的規(guī)律仍然需要進(jìn)一步研究非藥物治療非藥物治療意在維持心臟射血量并減少右心負(fù)荷。非藥物治療可以作為緩解癥狀或者為肺移植過度的一種治療選擇。房間隔氣囊造口術(shù)房間隔氣囊造口術(shù)（BAS）通常用于 IPAH 晚期患者或 / 和暈厥反復(fù)發(fā)作的病人。暈厥是兒童患者人群中常見的癥狀，所以 BAS 在兒童患者人群中較為常用。優(yōu)點(diǎn)：（1）許多針對兒童患者和 / 或成年患者的小規(guī)模研究表明 BAS 可以改善臨床和血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)。（2）BAS 可以通過延長用以等待肺移植的過度時(shí)間來提高生存率。缺點(diǎn)：（1）會增加左室前負(fù)荷和心輸出量，并降低全身動(dòng)脈血氧飽和度。（2）是有創(chuàng)性操作，會帶來相應(yīng)的危險(xiǎn)，特別是在 PAH 患者這樣的高位人群中。在有房壓力嚴(yán)重升高的患者人群中，由于可能會產(chǎn)生大量的右向左分流而造成致命的低血氧，故死亡率會增加。所以建議不要等右向左分流這種血流動(dòng)力學(xué)變化出現(xiàn)以后才考慮行 BAS。Pott 分流Pott 分流是一種連接肺動(dòng)脈和降主動(dòng)脈的吻合術(shù)，人工造成肺血管系統(tǒng)向全身系統(tǒng)血液分流。這種技術(shù)適用于肺動(dòng)脈壓力超過體循環(huán)壓力的患者，同時(shí)也適用于 右室壓力重度升高患者。優(yōu)點(diǎn)：同 BAS 相比，該方法的可以直接降低右心室負(fù)荷。（2）術(shù)后低血氧只會出現(xiàn)在下肢缺點(diǎn)：術(shù)后死亡率較高。針對兩個(gè)患兒的病例個(gè)案報(bào)道和一項(xiàng)針對 8 名 IPAH 終末期患兒的回顧性多中心研究表明 Pott 分流技術(shù)可以改善功能狀態(tài)和運(yùn)動(dòng)耐量，降低血清中 BNP 含量，并且對右室具有短期和長期的改善效果。但是，多中心研究也表明該操作的術(shù)后死亡率高達(dá) 25%。更多更大規(guī)模的針對該操作的研究需要被進(jìn)行。主動(dòng)脈縮窄術(shù)主動(dòng)脈縮窄術(shù)是建立在心室 - 心室反應(yīng)基礎(chǔ)上的操作。該理論認(rèn)為右心疾病可以改變左室功能，反之亦然。最近的一項(xiàng)針對 23 例慢性右心室壓力升高兔子模型的研究表明大動(dòng)脈縮窄可以改善兩側(cè)心室功能，并且阻止心肌重構(gòu)。但是目前沒有針對人的研究，故該操作的評估依舊需要大量試驗(yàn)。肺（心臟）移植肺（心臟）移植一直是 PAH 終末階段的的治療選擇。由于心臟可以恢復(fù)到原來的功能和大小，多以經(jīng)常使用的是肺移植。對于兒童，IPAH 是肺移植第二大適應(yīng)癥。由于肺移植有較大的危險(xiǎn)，故當(dāng)患者在使用最大藥物治療基礎(chǔ)上 PAH 仍然進(jìn)展并嚴(yán)重時(shí)才選擇肺移植。一些小規(guī)模研究表明肺移植可以改善 WHO 功能分級，改善右室功能和生存率，中位生存期為 45-70 個(gè)月。這些研究的對象中包括兒童 IPAH 患者。兒童 PAH 肺移植的生存率等于或者高于兒童肺囊性纖維化行肺移植的患者。一個(gè)兒童是否進(jìn)行肺移植，何時(shí)進(jìn)行肺移植在目前都沒有定論。這些問題主要取決于專家判斷或者是否有供體肺?？傊谶^去的 5 年間針對盡管針對兒童 PAH 患者藥物治療的研究非常有限，但是有限的數(shù)據(jù)表明（1）藥物治療對兒童同樣有效。（2）除了西地那非的兒童應(yīng)有有爭議以外，其他的藥物對于兒童的耐受性和安全性都較好。（3）針對不同生理途徑的聯(lián)合藥物治療效果要優(yōu)于單藥治療，在兒童患者也一樣。（4）作用于新病理生理途徑的新型藥物可以改善兒童 PAH 患者生存質(zhì)量和生存率。（5）兒童患者可以選擇非藥物治療，相信非藥物治療會在兒童 PAH 治療指南中占據(jù)一席之地。治療方案制定最優(yōu)治療的用藥方案同新藥研發(fā)一樣重要。怎樣選擇藥物，何時(shí)開始藥物治療，何時(shí)開始聯(lián)合藥物治療以及怎樣選擇聯(lián)合用藥這些問題亟待解決。指導(dǎo)成人 PAH 治療的是目標(biāo)明確的治療方案。醫(yī)生的目標(biāo)是達(dá)到預(yù)先確定的臨床緩解狀態(tài)，而不是僅僅緩解惡化的臨床狀態(tài)。如果 3-6 個(gè)月后，治療目標(biāo)仍然沒有達(dá)到，就需要考慮調(diào)整治療方案。PAH 的治療目標(biāo)在于改善生活質(zhì)量，提高生存率。因此治療目標(biāo)應(yīng)該可以代表改善的生活質(zhì)量，比如癥狀緩解和運(yùn)動(dòng)耐量提高。同時(shí)治療目標(biāo)也應(yīng)有針對不良轉(zhuǎn)歸（死亡，肺移植）發(fā)生概率下降的臨床估量。因此作為治療目標(biāo)的變量要么可以直接反應(yīng)生活質(zhì)量，要么符合以下標(biāo)準(zhǔn)：（1）與病情轉(zhuǎn)歸關(guān)系密切（2）治療可以影響其數(shù)值（2）治療所導(dǎo)致的數(shù)值的改變可以反應(yīng)疾病轉(zhuǎn)歸的改變。目前針對成年患者的治療目標(biāo)是在 2013 年世界肺動(dòng)脈高壓討論會（WSPH）上提出的。PAH 最優(yōu)預(yù)后標(biāo)準(zhǔn)包括：WHO 功能分級為 I~II、超聲心動(dòng)圖及心臟磁共振檢查中右室大小及功能正常或者接近正常，心導(dǎo)管檢查中右房壓＜8mmHg 且心臟指數(shù)＞2.5~3l/min/m2、6 分鐘步行距離＞380~440 米、心肺功能運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)中氧耗峰值＞15 ml/min/kg、血漿中 N-BNP 或 BNP 水平正常。基于以上專家建議，WSPH 兒童工作組為 IPAH 患兒提出了治療法則。在該法則中，專家根據(jù)治療目標(biāo)提出風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測。（表 1）表1.用于指導(dǎo)治療的兒童肺動(dòng)脈高壓治療目標(biāo)低危治療目標(biāo)高危無右室功能不全的臨床證據(jù)有無臨床癥狀的加重有無暈厥有生長發(fā)育生長發(fā)育停滯I、IIWHO功能分級III、IV輕度升高血清NT-proBNP/BNP水平重度升高，水平不斷上升超聲心動(dòng)圖嚴(yán)重右室增大/功能不全心包積液CI >3.0 l/min/m2mPAP/mSAP<0.75< p="">急性血管反應(yīng)血流動(dòng)力學(xué)CI<2.5 l/min/m2mPAP/mSAP >0.75mRAP >10 mmHgPVRi >20 WU·m2＞450m6MWD-＋≤350m或不斷縮短＋盡管6分鐘步行距離并不是治療目標(biāo)，但是改善步行距離至正常標(biāo)準(zhǔn)或者保持正常距離對于兒童PAH有臨床意義，因?yàn)楦纳七\(yùn)動(dòng)耐量可以改善生存率。6MWD：6分鐘步行距離；BNP：腦鈉肽；CI：心臟指數(shù)；mPAP/mSAP：平均肺/體循環(huán)血管壓力比值；mRAP：平均右房壓；NT-proBNP：氨基末端腦鈉肽前體；PVRi：肺血管阻力指數(shù)；RV：右心室。臨床癥狀兒童 PAH 的臨床癥狀包括：休息或 / 和運(yùn)動(dòng)中發(fā)生的呼吸困難、運(yùn)動(dòng)耐量下降、暈厥、疲勞和胸痛，這些都會嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。減少這些癥狀是可以有效改善生活質(zhì)量，可以作為治療兒童 PAH 的治療目標(biāo)。盡管目前并沒有針對兒童暈厥和生存率之間關(guān)系的研究，但開始治療后出現(xiàn)暈厥是疾病惡化的標(biāo)志，根據(jù)專家建議，需要升級治療方案。身高體重的年齡標(biāo)準(zhǔn)化評分PAH 患兒會發(fā)生發(fā)育停滯。研究表明身高體重的年齡標(biāo)準(zhǔn)化評分低同生存率低有關(guān)。但是在另外兩項(xiàng)研究中，這種關(guān)聯(lián)關(guān)系不存在。此外，開始用藥不能帶來生長發(fā)育重新回歸正常，所以身高體重的年齡標(biāo)準(zhǔn)化評分不能作為治療目標(biāo)。WHO 功能分級WHO 功能分級是一項(xiàng)主觀評判患者臨床狀況的無創(chuàng)性檢查?？梢宰鳛槌扇嘶颊叩闹委熌繕?biāo)。在嬰幼兒患者人群中，該項(xiàng)檢查評估起來有難度。許多兒科研究證明 WHO 功能分級是預(yù)測疾病最后轉(zhuǎn)歸的有力指標(biāo)，并且可以受治療影響。WHO 功能分級在兒童患者人群中是一個(gè)可以反映臨床狀態(tài)的參數(shù)。兒童 PAH 治療目標(biāo)是達(dá)到或者保持 WHO 功能分級 I~II。6 分鐘步行試驗(yàn)在成人 PAH 患者人群中，經(jīng)常用 6 分鐘步行試驗(yàn)來評估臨床狀態(tài)。但最近一項(xiàng) Meta 分析指數(shù) 6 分鐘步行試驗(yàn)的改善并不能改善疾病最后的轉(zhuǎn)歸。兒童進(jìn)行 6 分鐘步行試驗(yàn)有許多限制因素：嬰兒不會走路；幼兒在試驗(yàn)過程中會分心；發(fā)育遲緩可能會影響研究結(jié)果。但是對于 7 歲以上兒童安全可靠。但是許多年齡小于 7 歲的患兒需要診斷。目前已有研究對該試驗(yàn)的意義在兒童 PAH 患者人群應(yīng)用的結(jié)論并不統(tǒng)一，所以需要更多研究。但是同成人一樣，兒童經(jīng)過治療后可以改善 6 分鐘步行試驗(yàn)的結(jié)果。由于運(yùn)動(dòng)耐量的提高可以影響生存率，所以 6 分鐘步行試驗(yàn)可以作為兒童 PAH 的治療目標(biāo)。心肺功能試驗(yàn)在成年患者人群中，心肺功能試驗(yàn)（CPET）是可預(yù)測生存率的指標(biāo)。目前并沒有關(guān)于治療與其關(guān)系的研究。在幼兒人群中 CPET 可行性受到限制。一項(xiàng)針對 40 名患兒的研究證明氧耗峰值于 mPAP 和 PVR 有關(guān)。CPET 還可以作為 6 分鐘步行試驗(yàn)的補(bǔ)充。目前沒有針對 CPET 和兒童患者生存率關(guān)系的研究。所以 CPET 在目標(biāo)明確的診療策略中的價(jià)值依然不清楚。NT-proBNP 和 BNPNT-proBNP 和 BNP 是與右室功能相關(guān)的生物標(biāo)志物，可以用來預(yù)測 PAH 的預(yù)后。研究表明，無論在成年患者人群還是兒童患者人群，血清中（NT-pro）BNP 同生存率密切相關(guān)。最近有研究表明在成人患者人群中，治療可以降低血清 NT-proBNP 水平并同生存率的提高相關(guān)，故 NT-proBNP 可以作為治療目標(biāo)。在兒童患者人群中，治療所致血清（NT-pro）BNP 水平變化同 WHO 功能分級、6 分鐘步行距離試驗(yàn)及血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)變化有關(guān)。盡管目前并沒有研究證明治療所致的（NT-pro）BNP 水平變化是否同生存率變化有關(guān)。WSPH 的兒童工作組仍然將正常水平的（NT-pro）BNP 作為治療目標(biāo)，并將其作為隨訪常規(guī)觀察指標(biāo)。超聲心動(dòng)圖和心臟磁共振超聲心動(dòng)圖和心臟磁共振是針對右室功能的無創(chuàng)檢查。在成人及兒童患者人群中，治療前的超聲心動(dòng)圖和心臟磁共振結(jié)果同生存率相關(guān)。超聲心動(dòng)圖和心臟磁共振對治療的指導(dǎo)作用需要進(jìn)一步的研究。WSPH 兒科工作小組建議在發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重進(jìn)展中的右室功能不全或者心包積液時(shí)，需要升級治療策略。血液動(dòng)力學(xué)參數(shù)血液動(dòng)力學(xué)參數(shù)是在任何年齡段都可以觀察的客觀指標(biāo)。在成年患者人群，血液動(dòng)力學(xué)狀態(tài)可以預(yù)測生存率。最近有研究證明治療所致的心指數(shù)和混合血氧飽和度同生存率的變化相關(guān)，可以作為治療目標(biāo)。在兒童患者人群中，右室壓力、 肺血管阻力指數(shù)、心指數(shù)及肺 / 體循環(huán)血管壓力比值同生存率均相關(guān)。治療可以改善血液動(dòng)力學(xué)狀態(tài)。對兒童行有創(chuàng)的心導(dǎo)管檢查通常需要鎮(zhèn)靜藥物或者麻醉藥物，這就帶來一定危險(xiǎn)性。兒童患者在專業(yè)醫(yī)療中心行心導(dǎo)管檢查出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥的概率為 4~6%。WSPH 兒科工作組將血液動(dòng)力學(xué)變量作為潛在的治療目標(biāo)。一些醫(yī)療中心可以在隨訪過程中重復(fù)行心導(dǎo)管檢查。但是必須遵循的原則是這些醫(yī)療中心必須是經(jīng)驗(yàn)和專業(yè)治療足夠的團(tuán)隊(duì)，可以將檢查的風(fēng)險(xiǎn)降至最小。治療方案需要逐步調(diào)整直至最適合，而不能當(dāng)病情已經(jīng)惡化才去升級治療方案。由于目前缺少針對兒童 PAH 治療目標(biāo)的研究，WSPH 兒童工作組推薦了幾個(gè)指標(biāo)作為治療目標(biāo)，其中包括：臨床癥狀、WHO 功能分級、(NT-pro)BNP、右室影像檢查、血液動(dòng)力學(xué)參數(shù)。當(dāng)然，這些變量作為治療目標(biāo)的合理性還需要進(jìn)一步印證。專家點(diǎn)評盡管越來越多針對 PAH 的藥物被研發(fā)，兒童 PAH 的預(yù)后仍然不良。目前急需更合理的針對兒童的治療指南。但是針對兒童的對照研究被許多困難制約：（1）由于該疾病較為罕見，所以在獲得足夠的病例數(shù)方面存在困難。（2）目前一些常用 PAH 藥物的使用標(biāo)準(zhǔn)指出不建議兒童使用，這就為研究設(shè)計(jì)帶來了難度。（3）缺少針對兒童的有效指標(biāo)。比如說監(jiān)管機(jī)構(gòu)不接受有創(chuàng)性的血流動(dòng)力學(xué)檢查參數(shù)作為指標(biāo)。IPAH 患兒同 PAH 合并先天性心臟病（PAH-CHD）患兒的治療是否相同？大多數(shù)研究認(rèn)為 IPAH 患兒需要采用特殊的 PAH 治療方案。然而越來越多的數(shù)據(jù)表明除了 CCB 類藥物之外，PAH 藥物對兩組疾病的療效相似，預(yù)后也相似。盡管長期以來 PAH-CHD 的預(yù)后被認(rèn)為優(yōu)于 IPAH，但最新數(shù)據(jù)表明兩者的不良預(yù)后相似?；谧钚碌难芯浚P者們認(rèn)為 IPAH 患兒同 PAH-CHD 患兒可以使用同一治療方案。但是針對患兒個(gè)體出現(xiàn)的實(shí)際問題需要實(shí)際解決，如右向左分流的患兒需要中心靜脈置管。5 年展望在未來 5 年中，治療 PAH 的方法將會越來越多。針對新途徑的藥物將會被研發(fā)，療效會在臨床對照研究中被評估。藥物在兒童患者人群中的作用需要設(shè)計(jì)良好的對照研究去證明。在藥物治療的基礎(chǔ)上，非藥物治療需要引起重視。特別是 Pott 分流針對短期及長期預(yù)后的作用需要進(jìn)一步研究。在接下來的幾年中，針對兒童的 PAH 數(shù)據(jù)將會來自于新的或者重新設(shè)計(jì)的注冊研究。這些注冊研究可用于評估和鑒定新的治療目標(biāo)。兒童 PAH 指南將會被確定?？梢阅孓D(zhuǎn)右室功能不全的新的治療方法有望被發(fā)現(xiàn)。要點(diǎn)（1）動(dòng)脈性肺動(dòng)脈高壓（PAH）是一種嚴(yán)重進(jìn)展的少見疾病，預(yù)后較差。隨著發(fā)現(xiàn) PAH 藥物和制定循證依據(jù)充分的指南。成人 PAH 生存率得到明顯改善。（2）成人 PAH 與兒童 PAH 在病理生理、潛在因素、臨床表現(xiàn)及最終預(yù)后方面都有明顯不同。故成人 PAH 的治療方案不能簡單復(fù)制用于兒童。（3）少量有效的臨床研究數(shù)據(jù)表明 PAH 藥物用于兒童也同樣有效。兒童 PAH 生存率得到改善，但是依舊不客觀。（4）成人 PAH 治療需要達(dá)到提前制定的臨床目標(biāo)以指導(dǎo)臨床治療方案，該方法可以應(yīng)用于兒童。但是目前缺少兒童 PAH 有效治療目標(biāo)。（5）第五屆世界肺動(dòng)脈高壓討論大會兒童工作組推薦了一些可以作為兒童 PAH 治療目標(biāo)的指標(biāo)，其中包括：臨床癥狀、WHO 功能分級、腦鈉肽 / 氨基末端腦鈉肽前體、右心室影像學(xué)檢查、有創(chuàng)血流動(dòng)力學(xué)檢查。（6）需要展開進(jìn)一步研究建立和評估這些潛在治療標(biāo)準(zhǔn)，這對完善和治療 PAH 治療，改變兒童 PAH 不良預(yù)后具有重要意義。

腹主動(dòng)脈瘤的發(fā)生，主要是因?yàn)閯?dòng)脈壁結(jié)構(gòu)失去了正常的完整性，如損傷、感染等，都可引起腹主動(dòng)脈壁結(jié)構(gòu)缺陷而形成腹主動(dòng)脈瘤，但最多見的病因則是動(dòng)脈本身粥樣硬化，血管變脆，從而引起動(dòng)脈壁全層永久性擴(kuò)張。因此，該病多見于中老年患者，男性又相對較多?；颊咭话銦o自覺癥狀、不痛不癢，多數(shù)情況是在健康體檢或診斷其他疾病做超聲波或CT時(shí)才發(fā)現(xiàn)。盡管腹主動(dòng)脈瘤早期沒有明顯癥狀，但只要稍加注意，還是可以自己察覺的。通常，在較瘦的人可以觸到肚臍左方摸到一個(gè)縱行走向的、窄條形的跳動(dòng)的正常腹主動(dòng)脈，如果摸到圓形的如拳頭大的有跳動(dòng)感的腫塊，極有可能是患了腹主動(dòng)脈瘤，此時(shí)應(yīng)立即到醫(yī)院去檢查，爭取做到早發(fā)現(xiàn)、早治療。因?yàn)橹挥屑皶r(shí)手術(shù)，才是挽救病人、降低該病死亡率的關(guān)鍵。腹主動(dòng)脈瘤如何治療，需要手術(shù)嗎？一般來說3-4cm以下、沒有癥狀的，可以不用手術(shù)，暫時(shí)保守治療。保守治療就是控制動(dòng)脈硬化，改掉不良的生活習(xí)慣，比如說戒煙，調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)，控制高血壓等。同時(shí)，每半年到一年要做超聲多普勒檢查或CT檢查，了解動(dòng)脈瘤的進(jìn)展速度以及大小變化情況。當(dāng)動(dòng)脈瘤已經(jīng)達(dá)到4-5cm以上，就要考慮采取外科干預(yù)。因?yàn)檫@個(gè)時(shí)候，動(dòng)脈瘤破裂的幾率比較大，危險(xiǎn)性很高。外科干預(yù)的手段又有哪些呢？目前針對動(dòng)脈瘤的外科治療手段主要有兩個(gè)：一個(gè)就是傳統(tǒng)的開刀手術(shù)，就是切掉動(dòng)脈瘤，然后接上一段人造血管。雖然這種手術(shù)創(chuàng)傷較大，但比較徹底，如果病人一般的情況比較好，對手術(shù)的耐受度比較高，采取這種方法是一個(gè)很好的治療手段。另一種外科的治療手段就是近十幾年來發(fā)展比較迅速的支架技術(shù)，通過在主動(dòng)脈腔內(nèi)放置一個(gè)帶膜的大支架，來進(jìn)行血管腔內(nèi)的隔絕。所謂隔絕就是把這個(gè)支架放在血管里邊，使得血液通過這個(gè)支架內(nèi)流動(dòng)，而不對動(dòng)脈瘤壁產(chǎn)生壓力，這樣就避免了動(dòng)脈瘤破裂的危險(xiǎn)。這個(gè)技術(shù)是一項(xiàng)比較新的技術(shù)，而且創(chuàng)傷比較小，僅僅需要在兩側(cè)大腿根各切一個(gè)四、五厘米長的小切口，就能夠解決，稱做“腔內(nèi)隔絕術(shù)”。此種方法尤其適用于合并嚴(yán)重心肺功能不全及其他高危因素的患者。