乙型肝炎病毒感染女性生育管理專家共識(shí)
目前，HBV感染女性生育過(guò)程中面臨的臨床醫(yī)療問(wèn)題已愈來(lái)愈引起關(guān)注。為進(jìn)一步規(guī)范并優(yōu)化該類患者的管理和治療，《中華實(shí)驗(yàn)和臨床感染病雜志（電子版）》、《中國(guó)肝臟病雜志（電子版）》及《Infection International（Electronic Edition）》編輯部組織國(guó)內(nèi)部分專家對(duì)相關(guān)資料進(jìn)行整理與分析，形成《乙型肝炎病毒感染女性生育管理專家共識(shí)》（以下簡(jiǎn)稱共識(shí)）。本《共識(shí)》是基于目前該領(lǐng)域的最新成果，遵照循證醫(yī)學(xué)原則編寫(xiě)，對(duì)HBV感染女性生育所面臨的臨床問(wèn)題及處理進(jìn)行了總結(jié)，可作為HBV感染女性生育的指導(dǎo)。隨著相關(guān)臨床證據(jù)的不斷積累，專家委員會(huì)將對(duì)《共識(shí)》內(nèi)容進(jìn)行持續(xù)更新。相應(yīng)證據(jù)及推薦等級(jí)見(jiàn)表1。表1循證醫(yī)學(xué)證據(jù)與推薦等級(jí)（參照GRADE系統(tǒng)[1]）證據(jù)等級(jí)等級(jí)說(shuō)明高質(zhì)量（A）未來(lái)研究幾乎不可能改變我們當(dāng)前對(duì)于療效等的評(píng)價(jià)；中等質(zhì)量（B）未來(lái)研究有可能對(duì)于我們對(duì)于療效等的評(píng)定產(chǎn)生影響并有可能改變當(dāng)前的評(píng)價(jià)；低或極低質(zhì)量（C）未來(lái)研究很有可能改變我們對(duì)于療效的評(píng)定，不是對(duì)于療效等的確切估計(jì)。推薦等級(jí)等級(jí)說(shuō)明強(qiáng)烈推薦（1）充分考慮到了證據(jù)的質(zhì)量、患者可能的預(yù)后情況及治療成本而最終得出的推薦意見(jiàn)；慎重推薦（2）證據(jù)價(jià)值存在差異性，推薦意見(jiàn)存在不確定性，或推薦的治療意見(jiàn)可能會(huì)有較高的成本等，從而更傾向于較低等級(jí)的推薦。一、乙型肝炎病毒母嬰傳播概況乙型肝炎病毒主要傳播途徑為：經(jīng)血和血制品傳播、母嬰傳播、經(jīng)破損皮膚和黏膜傳播及性接觸傳播。在我國(guó)，母嬰傳播是乙型肝炎最主要的傳播途徑，約30%～50%HBV感染者來(lái)自母嬰傳播，全球20億人曾感染過(guò)HBV，其中3.5億HBV感染者中，每年約有100萬(wàn)人死于肝功能衰竭、肝硬化及原發(fā)性肝癌，女性感染者約為1.5億～1.7億，5%妊娠女性為慢性HBV感染者，其中50%以上為HBeAg（+）[2]（A1）。HBV感染對(duì)妊娠可能通過(guò)以下方面產(chǎn)生影響：①骨髓造血微環(huán)境的改變以及脾功能亢進(jìn)可導(dǎo)致血小板減少而增加產(chǎn)后出血風(fēng)險(xiǎn)；②低白蛋白血癥、貧血發(fā)生率高，導(dǎo)致胎兒營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)不足；③糖耐量下降，妊娠糖尿病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加；④白細(xì)胞減少和免疫功能缺陷，使孕婦免疫功能下降，容易發(fā)生各種感染；⑤肝功能異常，導(dǎo)致許多激素及血管活性物質(zhì)滅活減少，妊娠高血壓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。同時(shí)妊娠期肝病加重與以下兩個(gè)因素有關(guān)：①母體發(fā)生一系列生理變化，而致肝臟負(fù)擔(dān)加重；②母體內(nèi)分泌發(fā)生變化，腎上腺皮質(zhì)激素水平升高，可能導(dǎo)致HBV高復(fù)制，促使乙型肝炎活動(dòng)[3]（B1）。HBV母嬰傳播可為宮內(nèi)感染、產(chǎn)時(shí)感染、產(chǎn)后感染。宮內(nèi)感染是指胎兒在母體內(nèi)生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程中受到母體內(nèi)HBV感染；產(chǎn)時(shí)感染是指圍分娩期新生兒在分娩時(shí)吞咽了含有HBV的母血、羊水、陰道分泌物，或在分娩過(guò)程中，因子宮收縮使胎盤(pán)絨毛血管破裂，致使少量母血滲漏入胎兒血循環(huán)引起嬰兒感染HBV；產(chǎn)后感染屬于HBV感染母親和嬰兒間的水平傳播，主要為生活中密切接觸傳播[4]（A1）。目前認(rèn)為孕婦高HBV載量是發(fā)生母嬰傳播的主要危險(xiǎn)因素，降低病毒載量可減少母嬰傳播。孕婦HBsAg陽(yáng)性但HBeAg陰性時(shí)，其新生兒經(jīng)正規(guī)免疫接種，保護(hù)率已達(dá)98%~100%；HBeAg陽(yáng)性孕婦的新生兒經(jīng)正規(guī)免疫接種后，仍有5%~15%發(fā)生慢性感染[5-7]（A1）。二、乙型肝炎病毒感染女性的生育管理（一）生育時(shí)機(jī)的選擇建議所有HBV感染育齡女性到專業(yè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行孕前檢查。推薦意見(jiàn)1：HBV攜帶者，建議進(jìn)行血常規(guī)、肝功能、HBV DNA、AFP、肝膽脾彩超等檢查，必要時(shí)先行肝活檢，充分評(píng)估妊娠及母嬰傳播風(fēng)險(xiǎn)后，可以妊娠（A1）。推薦意見(jiàn)2：年輕的慢性乙型肝炎患者有抗病毒治療適應(yīng)證，建議在?？漆t(yī)生指導(dǎo)下首選用干擾素α治療，也可選用核苷（酸）類似物，用藥期間采取可靠避孕措施[8]，治療結(jié)束后6個(gè)月復(fù)查未發(fā)生病毒反彈可妊娠。若未達(dá)到停藥標(biāo)準(zhǔn)，可根據(jù)情況換用拉米夫定（LAM）、替比夫定（LdT）或替諾福韋酯（TDF）口服，換藥6個(gè)月后、肝功能正常情況下可妊娠（A1）。推薦意見(jiàn)3：年齡較大有迫切生育要求且有治療指征者，如既往未行抗病毒治療，建議選用固定療程的干擾素α治療結(jié)束后6個(gè)月妊娠，或選用LAM、LdT抗病毒治療，肝功能正常后可在服藥期間妊娠。如既往使用恩替卡韋（ETV）、阿德福韋酯（ADV）等藥物初治者，可在妊娠前換用LAM、LdT或TDF治療6個(gè)月后妊娠，如有LAM、LdT耐藥史者，建議直接換用TDF后妊娠。以上均需向患者充分告知基礎(chǔ)出生缺陷率及其相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，簽署知情同意書(shū)（A1）。推薦意見(jiàn)4：代償期肝硬化患者有強(qiáng)烈生育要求或已經(jīng)妊娠者，建議轉(zhuǎn)至有經(jīng)驗(yàn)的?？漆t(yī)院進(jìn)行血常規(guī)、HBV血清學(xué)標(biāo)志物、HBV DNA、肝功能、凝血功能、胃鏡、B超、AFP、肝活檢、肝纖維化指標(biāo)等全面檢查，并建議先選用LAM、LdT或TDF進(jìn)行抗病毒治療。原則上無(wú)論代償期和失代償期肝硬化者均不建議妊娠（A1）。（二）孕期管理1、定期產(chǎn)檢，嚴(yán)密監(jiān)測(cè)HBV感染女性孕期除常規(guī)產(chǎn)前檢查外，建議每月監(jiān)測(cè)肝功能，以早期發(fā)現(xiàn)妊娠期肝病活動(dòng)。首次產(chǎn)前檢查還應(yīng)包括HBV血清學(xué)標(biāo)志物、HBV DNA、肝臟B超等檢查，以全面評(píng)估妊娠及母嬰傳播風(fēng)險(xiǎn)。孕26～28周建議復(fù)查HBV DNA，以決定母嬰阻斷策略；服用抗病毒藥物期間每4～8周及臨產(chǎn)前復(fù)查HBV DNA以觀察療效、防止耐藥發(fā)生。HBV高復(fù)制孕婦在知情同意后于孕晚期服用LAM、LdT、TDF等藥物可有效抑制HBV復(fù)制，提高母嬰阻斷成功率（A1）。2、HBV母嬰傳播阻斷目前認(rèn)為宮內(nèi)感染機(jī)制有兩個(gè)學(xué)說(shuō)：①血源性途徑（胎盤(pán)滲漏學(xué)說(shuō)）：可引起胎盤(pán)微血管破裂的因素導(dǎo)致胎盤(pán)屏障減弱或破壞，致使母體血液中HBV進(jìn)入子宮而使胎兒發(fā)生感染；②細(xì)胞源性途徑（胎盤(pán)感染學(xué)說(shuō)）：胎盤(pán)內(nèi)可能存在HBV自母?jìng)?cè)向胎兒側(cè)的“細(xì)胞轉(zhuǎn)移”過(guò)程。80%以上宮內(nèi)感染發(fā)生在妊娠晚期，可能由于妊娠中晚期，胎膜、滋養(yǎng)層逐漸變薄，絨毛毛細(xì)血管膜通透性增高，胎盤(pán)屏障減弱，HBV更易逐層“細(xì)胞轉(zhuǎn)移”，突破胎盤(pán)屏障，從而導(dǎo)致宮內(nèi)感染（B1）。多項(xiàng)研究已證實(shí)妊娠晚期服用LAM可有效降低母體血清HBV DNA水平，提高HBV母嬰阻斷成功率[10]，妊娠晚期使用LAM安全有效，可以顯著降低HBV母嬰傳播的風(fēng)險(xiǎn)[11]。有研究證實(shí)LdT母嬰阻斷成功率可高達(dá)98.3%～100%，未發(fā)現(xiàn)對(duì)母親和胎兒不利的影響[12]。最近，美國(guó)Tran[13]、荷蘭Boland等[14]均提出建議：高病毒載量HBV感染母親在妊娠晚期使用LAM、TDF或LdT抗病毒治療可作為預(yù)防HBV母嬰傳播的有效措施。推薦意見(jiàn)5：對(duì)HBV DNA＜106拷貝/ml的妊娠婦女可不予干預(yù)；對(duì)HBV DNA≥106拷貝/ml的妊娠婦女可在充分告知風(fēng)險(xiǎn)、權(quán)衡利弊、簽署知情同意書(shū)的情況下，從妊娠28周開(kāi)始口服LAM、TDF或LdT抗病毒治療以降低HBV母嬰傳播的風(fēng)險(xiǎn)；孕婦依從性是母嬰阻斷成功及降低風(fēng)險(xiǎn)的保障，用藥前應(yīng)予以強(qiáng)調(diào)并取得孕婦的理解與配合（A1）。推薦孕期母嬰阻斷方案：①無(wú)論孕期使用何種母嬰阻斷方案，用藥期間常規(guī)密切監(jiān)測(cè)肝功能及HBV DNA；②LAM：100mg/d，孕28周開(kāi)始服用；③LdT：600mg/d，孕28周開(kāi)始服用，還需定期監(jiān)測(cè)肌酐及肌酸激酶等；④TDF：300mg/d，孕28周開(kāi)始，還需定期監(jiān)測(cè)腎功能和血磷（A1）。3、妊娠期特殊情況的處理（1）口服抗病毒藥物治療過(guò)中意外妊娠問(wèn)題我國(guó)育齡女性中約8%為慢性HBV感染者，其中1/3已經(jīng)進(jìn)入HBV免疫清除期，成為慢性乙型肝炎患者。因此，對(duì)正在接受治療和需治療的HBV感染女性的用藥選擇和藥物對(duì)母親及胎兒的安全性也值得關(guān)注。有研究顯示全孕期服用LAM、LdT未增加孕婦及新生兒不良事件的發(fā)生率[15,16]，但一般不推薦全孕期服用抗病毒藥物。服用抗病毒藥物期間意外妊娠，若應(yīng)用的是LAM或妊娠B級(jí)藥物（LdT或TDF），在充分告知風(fēng)險(xiǎn)、權(quán)衡利弊、簽署知情同意書(shū)的情況下，可繼續(xù)妊娠[15,16]。若在干擾素α治療過(guò)程中意外懷孕，建議終止妊娠，若應(yīng)用ADV、ETV等妊娠C級(jí)藥物時(shí)應(yīng)充分告知風(fēng)險(xiǎn)、權(quán)衡利弊、患者簽署知情同意書(shū)的情況下?lián)Q用LAM或其他妊娠B級(jí)藥物（LdT或TDF）[17]（A1）。（2）HBV感染女性孕期行羊水穿刺問(wèn)題唐氏篩查高危孕婦孕期行羊水穿刺檢查能否增加HBV宮內(nèi)傳播，目前仍存爭(zhēng)議。我國(guó)《慢性乙型肝炎防治指南》指出HBsAg陽(yáng)性孕婦應(yīng)避免羊膜腔穿刺并應(yīng)縮短分娩時(shí)間，以保證胎盤(pán)完整性，減少新生兒暴露于母血的機(jī)率[8]。但也有文獻(xiàn)報(bào)道證實(shí)HBV感染的妊娠女性行羊膜腔穿刺檢查并未增加HBV母嬰傳播的風(fēng)險(xiǎn)[18]。有研究觀察了40例HBV DNA＜5×102拷貝/ml孕婦，其分娩后的新生兒無(wú)1例發(fā)生HBV感染；17例HBV DNA＜107拷貝/ml的孕婦中有1例新生兒發(fā)生HBV感染，HBV DNA≥107拷貝/ml的6例孕婦中有3例出現(xiàn)新生兒感染，提示高載量HBV感染孕婦行羊水穿刺可能增加母嬰傳播風(fēng)險(xiǎn)[19]（B1）。推薦意見(jiàn)6：建議HBV感染孕婦應(yīng)謹(jǐn)慎行羊膜腔穿刺，HBV DNA低復(fù)制或檢測(cè)不出，在知情同意后可考慮行羊膜腔穿刺；HBV DNA高復(fù)制者除非特殊原因，一般不建議行羊膜腔穿刺（A1）。（3）妊娠期肝病的處理HBV感染孕婦在妊娠期間出現(xiàn)肝功能異常，應(yīng)除外其他原因所致肝病，及時(shí)進(jìn)行治療，以免病情加重。推薦意見(jiàn)7：（1）ALT<2×uln者：可觀察，也可給予對(duì)胎兒影響小的口服保肝類藥物，如水飛薊素類、護(hù)肝片、澳泰樂(lè)、s-腺苷蛋氨酸等，均需密切監(jiān)測(cè)肝功能（a1）。< span="">（2）ALT≥2×ULN且HBV DNA≥105拷貝/ml或ALT＜2×ULN但肝活檢顯示肝炎病變者（≥G2和/或≥S2）；可在充分告知風(fēng)險(xiǎn)、權(quán)衡利弊、患者簽署知情同意書(shū)的情況下，使用LAM、TDF或LdT抗病毒治療及保肝藥物對(duì)癥治療[8]（A1）。（3）出現(xiàn)黃疸且呈上升趨勢(shì)、凝血功能異常的患者應(yīng)警惕重癥肝炎的發(fā)生，建議盡早使用抗病毒藥物。對(duì)于重型肝炎、肝硬化合并妊娠的患者應(yīng)盡早轉(zhuǎn)至經(jīng)驗(yàn)豐富的?？漆t(yī)院進(jìn)行治療（A1）。（4）使用LAM、LdT等抗病毒藥物治療的HBV感染孕婦如在妊娠期間發(fā)生耐藥，應(yīng)繼續(xù)治療，不可隨意停藥；如ALT正常，僅HBV DNA反彈，可繼續(xù)使用原有藥物治療，或換用其他妊娠期B級(jí)藥物（如TDF）；如果ALT和HBV DNA均反彈，應(yīng)立即換用其他妊娠期B級(jí)藥物（如TDF）進(jìn)行治療，必要時(shí)加用保肝藥物（A1）。（三）產(chǎn)時(shí)管理分娩方式的選擇對(duì)HBV母嬰傳播的影響一直存有爭(zhēng)議。雖然剖宮產(chǎn)分娩可能會(huì)減少胎嬰兒接觸HBV的機(jī)會(huì)，與陰道分娩相比，剖宮產(chǎn)分娩方式并不能降低HBV阻斷失敗率或?qū)m內(nèi)感染率，目前的母嬰阻斷措施可成功阻斷產(chǎn)時(shí)感染[20]。推薦意見(jiàn)8：（1）肝功能正常、無(wú)內(nèi)科并發(fā)癥的HBV感染孕婦，建議根據(jù)產(chǎn)科情況決定分娩方式（A1）。（2）肝功能輕中度異常、無(wú)內(nèi)科并發(fā)癥的HBV感染孕婦，若經(jīng)過(guò)保肝治療肝功能正常且無(wú)產(chǎn)科禁忌證者可經(jīng)陰道試產(chǎn)；若肝功能持續(xù)異常，應(yīng)充分評(píng)估肝臟功能及Child-Pugh分級(jí)，適時(shí)剖宮產(chǎn)結(jié)束分娩（A1）。（3）代償期及失代償期肝硬化患者，應(yīng)充分評(píng)估肝臟功能及Child-Pugh分級(jí)，決定剖宮產(chǎn)手術(shù)時(shí)機(jī)，建議孕33～35周結(jié)束分娩[21]（A1）。（4）有研究顯示過(guò)期妊娠可增加HBV母嬰傳播的風(fēng)險(xiǎn)[22]，建議盡量避免過(guò)期妊娠，以減少宮內(nèi)感染的機(jī)會(huì)[23]（A1）。（四）新生兒管理1、足月兒管理《慢性乙型肝炎防治指南》建議：HBsAg陽(yáng)性母親的新生兒應(yīng)在出生后24h內(nèi)盡早（最好在出生后12h）注射乙肝免疫球蛋白（HBIG），劑量應(yīng)≥100IU，同時(shí)在不同部位接種10μg重組酵母或20μg中國(guó)倉(cāng)鼠卵母細(xì)胞（CHO）乙肝疫苗，在第1個(gè)月和6個(gè)月時(shí)分別接種第2針和第3針乙肝疫苗，可顯著提高阻斷母嬰傳播效果。也可在出生后12h內(nèi)先注射1針HBIG，1個(gè)月后再注射第2針HBIG，同時(shí)在不同部位接種一針10μg重組酵母或20μg CHO乙肝疫苗，間隔1個(gè)月和6個(gè)月分別接種第2針和第3針乙肝疫苗[3]。推薦意見(jiàn)9：對(duì)HBsAg陽(yáng)性母親的新生兒，應(yīng)在出生后盡早注射HBIG 200IU，同時(shí)在不同部位接種重組酵母乙肝疫苗10μg，在第1個(gè)月和6個(gè)月時(shí)分別接種第2針和第3針乙肝疫苗（A1）。2、早產(chǎn)兒管理目前對(duì)早產(chǎn)兒接種乙肝疫苗的時(shí)機(jī)和方法尚存爭(zhēng)議，由于早產(chǎn)兒免疫功能尚未健全，對(duì)疫苗應(yīng)答率較低，且疫苗中的汞對(duì)早產(chǎn)兒的神經(jīng)可能有毒性作用，因此建議延遲乙肝疫苗的接種時(shí)間[24]。推薦意見(jiàn)10：按照美國(guó)兒科學(xué)會(huì)傳染病委員會(huì)建議，對(duì)于體重2000g以下的早產(chǎn)兒暫不予乙肝疫苗接種，但要注射HBIG 100～200IU；待體重達(dá)到2000g以上或出生后1～2個(gè)月再酌情進(jìn)行乙肝疫苗接種（A1）。（五）產(chǎn)后管理1、母乳喂養(yǎng)《慢性乙型肝炎防治指南》建議：新生兒在出生12h內(nèi)注射HBIG和乙肝疫苗后，可接受HBsAg陽(yáng)性母親的哺乳[8]。推薦意見(jiàn)11：①母親HBeAg陽(yáng)性，且HBV DNA≥106拷貝/ml，應(yīng)告知母乳喂養(yǎng)可能存在一定風(fēng)險(xiǎn)，如患者選擇母乳喂養(yǎng)建議定期監(jiān)測(cè)抗-HBs水平；②母親正在服用對(duì)嬰兒安全性不能確定的治療藥物，不推薦母乳喂養(yǎng)；③以下情況建議暫停母乳喂養(yǎng)：母親乳頭皸裂，滲血；母親肝功能異常者；新生兒口腔潰瘍、黏膜損傷者（A1）。2、HBV感染女性產(chǎn)后復(fù)查推薦意見(jiàn)12：①孕期未使用抗病毒藥物但肝功能異常者，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)肝功能；肝功能正常者應(yīng)于產(chǎn)后1至3個(gè)月復(fù)查肝功能、HBV DNA及HBV血清學(xué)標(biāo)志物等，出現(xiàn)異常應(yīng)建議其立即于肝病科就診（A1）。②孕晚期服用LAM、LdT或TDF實(shí)施母嬰阻斷的產(chǎn)婦，產(chǎn)后42天~3個(gè)月復(fù)查肝功能及HBV DNA，建議肝病科就診，在肝病專科醫(yī)生指導(dǎo)下決定是否繼續(xù)進(jìn)行有效的抗病毒治療，并加強(qiáng)產(chǎn)婦及新生兒的定期監(jiān)測(cè)（A1）。③全孕期服用抗病毒藥物產(chǎn)婦，產(chǎn)后仍需繼續(xù)抗病毒治療，以免慢性乙型肝炎復(fù)發(fā)。停藥標(biāo)準(zhǔn)參照《慢性乙型肝炎防治指南》[8]?？筛鶕?jù)病毒對(duì)藥物應(yīng)答情況繼續(xù)原有治療或改用有效、耐藥基因屏障較高的其他藥物進(jìn)行治療（A1）。3、HBV感染孕婦所生新生兒的隨訪HBsAg陽(yáng)性孕婦所生的新生兒，需較長(zhǎng)期隨訪HBV血清學(xué)標(biāo)志物，以判斷母嬰阻斷及免疫接種效果。新生兒出生時(shí)外周血中HBsAg和HBeAg為陰性，但不能排除母嬰傳播，因HBV感染潛伏期較長(zhǎng)；新生兒出生時(shí)外周血中HBsAg和HBeAg為陽(yáng)性也不能判為母嬰傳播，因HBsAg、HBeAg以及相關(guān)抗體可通過(guò)胎盤(pán)進(jìn)入胎兒體內(nèi)。此外，新生兒接種乙肝疫苗后2～3周內(nèi)也可出現(xiàn)血清HBsAg陽(yáng)性[25]，因此，推薦隨訪時(shí)間為接種第3針疫苗后1個(gè)月（7月齡）至12月齡；如未按時(shí)隨訪，12月齡后仍需隨訪。若檢測(cè)結(jié)果：①HBsAg陰性，抗-HBs陽(yáng)性，且＞100mIU/ml，表明抗體保護(hù)力強(qiáng)，可繼續(xù)定期監(jiān)測(cè)；②HBsAg陰性，抗-HBs陽(yáng)性，且＜100mIU/ml，表明抗體保護(hù)力弱，應(yīng)密切檢測(cè)，必要時(shí)補(bǔ)種乙肝疫苗1次，以延長(zhǎng)保護(hù)年限；③HBsAg陰性且抗-HBs陰性，說(shuō)明未產(chǎn)生保護(hù)性抗體，需再次全程接種乙肝疫苗（3針?lè)桨福?，然后再?gòu)?fù)查。④HBsAg陽(yáng)性，抗-HBs陰性，提示母嬰阻斷失?。ˋ1）。執(zhí)筆專家：易為、胡玉紅、劉敏專家委員會(huì)（按姓氏拼音排序）：成軍、黨雙鎖、段雪飛、高人燾、韓濤、胡玉紅、李軍、藺淑梅、劉敏、馬安林、任萬(wàn)華、舒建昌、王磊、謝雯、謝堯、邢卉春、易為、張文宏、張欣欣、甄真參考文獻(xiàn)（略）。
劉繼明 大慶市第二醫(yī)院 肝病科
