心胸外科

就這兩天，我管過的患者打電話來咨詢，是一個(gè)二尖瓣置換術(shù)后半年的患者，術(shù)后恢復(fù)一直都還好，最近這邊天氣變化快，忽冷忽熱的，就感冒了，自訴感覺累，出現(xiàn)下肢浮腫，吃了感冒藥效果也不太好，電話中告訴她去當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，因?yàn)樾呐K病人對(duì)感冒很敏感，心功能下降很嚴(yán)重，別不當(dāng)回事，結(jié)果今天家屬再次打電話過來說患者全身浮腫，心悸嚴(yán)重，在搶救中......自我感覺還是有不少術(shù)后的患者不是很在意感冒之類的小病，但是就是這些小問題，如果不能正確及時(shí)的處理，也許前期所做的努力就都白費(fèi)了，引以為戒！

華法林抗凝治療與生育阜外醫(yī)院 外科 董超 懷孕后，人體內(nèi)有關(guān)循環(huán)系統(tǒng)的顯著變化有三個(gè)：一是循環(huán)血量增多，二是心臟負(fù)擔(dān)加重，三是血液凝固能力增強(qiáng)。因此，對(duì)于心臟內(nèi)植入人工機(jī)械瓣膜或有深靜脈血栓的孕婦來說，在此期間的抗凝治療顯得尤為重要。如果抗凝治療不得當(dāng)，輕可導(dǎo)致胎兒流產(chǎn)，重可造成母子雙亡?？鼓委煂?duì)妊娠和生育的影響主要體現(xiàn)在三個(gè)方面。1. 抗凝劑對(duì)胎兒的致病性；2. 抗凝治療導(dǎo)致的胎盤出血，包括妊娠過程中微小的多發(fā)的胎盤出血或大出血及生產(chǎn)過程中的出血；3. 抗凝劑對(duì)胎兒凝血系統(tǒng)的影響。 應(yīng)用華法林進(jìn)行抗凝治療病人的妊娠與生育問題是一個(gè)比較復(fù)雜的問題。目前臨床上可以使用的抗凝劑有兩種，即維生素K拮抗劑和肝素。常用的維生素K拮抗劑包括華法林（芐酮香豆素）和新抗凝（醋硝香豆素）。華法林是一種人工合成的藥物，是香豆素類藥物中應(yīng)用最廣的。 肝素分兩種，普通肝素和低分子肝素。普通肝素半衰期短，其抗凝效果可以被魚精蛋白中和，價(jià)錢便宜。低分子肝素的半衰期長，抗凝效果更好，但其作用不能被魚精蛋白中和，且價(jià)錢貴。 肝素的特點(diǎn)是：1. 分子量大，不論是普通肝素還是低分子肝素，都不會(huì)透過胎盤屏障，因此對(duì)胎兒無影響；2. 可能導(dǎo)致可恢復(fù)性骨質(zhì)疏松、脫發(fā)或肝素誘導(dǎo)的血小板減少；3. 人們對(duì)于肝素防止機(jī)械瓣膜血栓生成的有效性尚有一定分歧，也就是說，其有效性尚未被充分肯定。對(duì)于機(jī)械瓣的病人使用低分子肝素進(jìn)行抗凝治療，美國聯(lián)邦食品及藥物管理局（FDA）提出了特別警告并要求慎重行事。美國心臟病協(xié)會(huì)在其指南中建議，使用人工機(jī)械瓣膜的孕婦，如果進(jìn)行肝素替代華法林治療，普通肝素應(yīng)該靜脈或皮下注射，病人部分活化的凝血活酶時(shí)間（aPTT）應(yīng)保持在對(duì)照值的兩倍。如果使用低分子肝素，應(yīng)12小時(shí)皮下注射一次，給藥4小時(shí)后，抗凝血因子Xa (英文為antiXa) 水平在0.7U/ml至1.2U/ml。 華法林的特點(diǎn)是：1. 分子量小，可以透過胎盤屏障；2. 可以導(dǎo)致胎兒畸形，主要是頜面部的骨骼中線發(fā)育不良，如唇裂、腭裂、鼻梁塌陷等，發(fā)生在妊娠開始后3個(gè)月內(nèi)，即胎兒形成的階段。據(jù)報(bào)道，畸形出現(xiàn)的概率是6%左右，且與華法林的劑量有關(guān)。如果在每天5毫克以下，發(fā)生率就不高。中國人多在此劑量以下。3. 可以導(dǎo)致胎兒內(nèi)出血，尤其是出生后。 無論何種抗凝藥物，妊娠期使用，都有導(dǎo)致胎盤出血的可能。抗凝治療的孕婦發(fā)生流產(chǎn)的主要原因被認(rèn)為是胎盤出血。 臨床上，使用人工機(jī)械瓣膜的孕婦，其抗凝治療有三種方案。第一種是妊娠第6周到第12周用低分子肝素抗凝，然后改用華法林。第二種是全程肝素抗凝。第三種是全程華法林抗凝。如果僅僅是胎兒面臨問題或危險(xiǎn)，母親的安全得到保障，那么母親還可以再次懷孕。如果母親面臨危險(xiǎn)，則胎兒一定也面臨同樣的危險(xiǎn)。因此，我個(gè)人的意見傾向于全程華法林抗凝治療，產(chǎn)前肝素替代。 胎兒肝臟內(nèi)的凝血因子生產(chǎn)系統(tǒng)不成熟，其血液內(nèi)維生素K依賴的凝血因子少，胎兒肝臟對(duì)華法林的代謝也慢。同時(shí)，在生產(chǎn)過程中，產(chǎn)道甚至產(chǎn)鉗對(duì)胎兒頭部的擠壓和創(chuàng)傷作用可能導(dǎo)致胎兒顱內(nèi)小的出血灶。母親治療劑量的華法林就可造成胎兒華法林過量，致產(chǎn)后胎兒顱內(nèi)出血。因此，產(chǎn)前一至二周開始，應(yīng)該用肝素替代華法林抗凝治療，使母親及胎兒體內(nèi)華法林的作用消失。一般應(yīng)選擇剖腹產(chǎn)，以減少對(duì)胎兒頭部的創(chuàng)傷。禁止使用產(chǎn)鉗。應(yīng)該避免硬膜外麻醉而使用全麻，防止腰麻可能造成的椎管內(nèi)血腫，導(dǎo)致截癱。術(shù)后要立即開始華法林抗凝。華法林基本上不進(jìn)入乳汁，所以產(chǎn)后可以放心哺乳。 使用人工機(jī)械心臟瓣膜的婦女，其妊娠和生育是一個(gè)重大的問題，關(guān)系到母子的安危。如果計(jì)劃懷孕、生育，盡量在瓣膜替換手術(shù)時(shí)使用生物瓣，從根本上避開這個(gè)問題。妊娠不會(huì)加速生物瓣的損毀過程。有房顫的病人，即便使用生物瓣，仍然需要華法林抗凝治療。如果必須使用機(jī)械瓣，應(yīng)選擇血流動(dòng)力學(xué)效果好的雙葉機(jī)械瓣。已經(jīng)使用了機(jī)械瓣的病人，一定要在懷孕前向?qū)I(yè)醫(yī)師咨詢，了解其過程，知曉其風(fēng)險(xiǎn)，尋求最適合病人具體情況的方案。如果選擇服用華法林，劑量最好控制在每天5毫克以下，必要時(shí)可加用阿司匹林。 這件事情的確有一定的風(fēng)險(xiǎn)，無論對(duì)母親還是胎兒。請(qǐng)務(wù)必認(rèn)真對(duì)待。 華法林對(duì)于男性的生育功能沒有影響。

華法令的英文名稱Coumadin，中文翻譯：華法令、華法林。化學(xué)結(jié)構(gòu)：3-(a-苯基丙酮)-4-羥基香豆素。它的作用機(jī)制一是通過抑制肝臟環(huán)氧化還原酶，使無活性的氧化型（環(huán)氧化物型）維生素K（VK）無法還原為有活性的還原型（氫醌型）VK，阻止VK的循環(huán)應(yīng)用，干擾VK依賴性凝血因子II、VII、IX、X的羧化，使這些凝血因子無法活化，僅停留在前體階段（有抗原，無活性），而達(dá)到抗凝的目的。二是華法林在抗凝的同時(shí)，還同時(shí)抑制抗凝物質(zhì)蛋白C和蛋白S的合成。通俗點(diǎn)講，華法林是通過抑制凝血因子的活化抑制新的血栓形成，限制血栓的擴(kuò)大和延展，抑制在血栓的基礎(chǔ)上形成新的血栓，抑制血栓脫落和栓塞的發(fā)生，有利于機(jī)體纖溶系統(tǒng)清除已經(jīng)形成的血栓。華法林本身沒有溶栓作用。華法令的抗凝作用并不是在口服后馬上起效的。華法林的抗栓作用有賴于凝血酶原（因子II）的明顯下降，其半衰期約為72h，因此口服華法林真正起作用至少需要3天。在血漿中主要與白蛋白結(jié)合。胎兒血藥濃度接近母體值，因此妊娠婦女慎用華法令。但人乳汁中未發(fā)現(xiàn)有華法林存在，因此不影響哺乳。華法林幾乎完全通過肝臟代謝清楚，因此腎功能不全的病人不必調(diào)整華法林的劑量。使用華法令最為關(guān)鍵的是調(diào)整合適的劑量。華法林的劑量反應(yīng)（國際標(biāo)準(zhǔn)化比值INR）關(guān)系變異很大，受許多因素影響，因此需要嚴(yán)密監(jiān)測(cè)。按照理論來說，華法令影響與外源性凝血系統(tǒng)有關(guān)的凝血因子IIa、VIIa、IXa和Xa的活性，因此口服華法林后通過監(jiān)測(cè)其對(duì)外源性凝血系統(tǒng)的影響（凝血酶原時(shí)間，PT）來調(diào)整劑量。但是，臨床上使用的凝血活酶試劑有不同的來源，每一個(gè)批次的凝血活酶的致凝活性都不同，這樣即便同一份血漿，使用不同的試劑測(cè)得的PT不同，無法比較和進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化，不便于臨床診斷和用藥監(jiān)測(cè)。因此，臨床上使用標(biāo)準(zhǔn)化了的PT，即國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)來調(diào)整華法林的用藥劑量。華法林的抗栓作用有賴于凝血酶原（因子II）的明顯下降，其半衰期約為72h，因此口服華法林真正起作用至少需要3天，此時(shí)體內(nèi)原有的因子II水平才會(huì)明顯減低。由于因子VII和蛋白C的半衰期短（6~8h），應(yīng)用華法林后，因子VII和蛋白C水平很快下降，此時(shí)測(cè)定的PT（INR）主要反映血漿因子VII的水平，此時(shí)的INR不能反映體內(nèi)真實(shí)的抗栓水平。對(duì)于首次劑量和何時(shí)停用肝素也是很有講究的。增加華法林的初始劑量不能快速達(dá)到有效的抗栓水平，因?yàn)槿A法林不能加快原來已經(jīng)合成因子II的清除，高的初始劑量反而會(huì)因?yàn)榈鞍證和蛋白S的合成減少和迅速清除而導(dǎo)致用藥初始階段呈高凝狀態(tài)，甚至出現(xiàn)皮膚壞死等并發(fā)癥。急性抗栓應(yīng)首先使用低分子肝素，兩者交叉至少4日后才可停用肝素類（最好維持INR于治療范圍兩日以上），以便停肝素后華法令能達(dá)到有效抗栓水平。下面介紹一下華法令的用藥和劑量調(diào)整技巧和經(jīng)驗(yàn)。華法令使用的目標(biāo)INR值為2.0~3.0為好。大于75歲的老年人和出血的高?；颊?，應(yīng)從2~2.5mg開始，每天一次口服，目標(biāo)INR可以維持在1.6~2.5。華法林的初始劑量一般建議為3mg，不推薦更大的起始劑量，因?yàn)榇蟮钠鹗紕┝恳馕吨^了許多病人的維持劑量，要從大劑量逐步減達(dá)至達(dá)到目標(biāo)INR的較小劑量，這樣不但風(fēng)險(xiǎn)增大，還增加了調(diào)整劑量的難度，被迫每天測(cè)定INR。也不推薦使用初始沖擊量，否則可能使蛋白C活性下降，造成一過性高凝狀態(tài)，甚至導(dǎo)致皮膚壞死等血栓合并癥。用藥前常規(guī)測(cè)定INR，第3天也必須測(cè)定INR，如果此時(shí)INR在1.5以下，應(yīng)該增加0.5mg/d；如果INR在1.5以上，可以暫時(shí)不增加劑量，等待7天后INR測(cè)定的結(jié)果；如果INR與基礎(chǔ)水平比較變化不大，可以增加1mg/d。經(jīng)驗(yàn)證明，起始劑量2mg過小，會(huì)增加達(dá)標(biāo)需要的時(shí)間和增加測(cè)定INR的次數(shù)，這會(huì)增加病人的心理負(fù)擔(dān)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。根據(jù)INR值確定下次服用的華法令劑量，第1周至少查3次INR，1周后改為每周1次，直到第4周。INR達(dá)到目標(biāo)值并穩(wěn)定后（連續(xù)兩次在治療的目標(biāo)范圍），每4周查一次INR。如遇INR過高或過低，或由于某種原因改變了華法令的劑量，應(yīng)根據(jù)INR值和劑量調(diào)整情況確定下次觀察INR的時(shí)間。劑量調(diào)整應(yīng)依據(jù)INR值，每次增減的量為0.5~1mg/d。每次調(diào)整劑量之前，應(yīng)仔細(xì)尋找INR發(fā)生變化的原因，并且應(yīng)該參考先前一段時(shí)間測(cè)定的INR數(shù)值。如果以往INR一直很穩(wěn)定，偶爾出現(xiàn)INR增高的情況，只要INR不超過3.5~4.0，可以暫時(shí)不調(diào)整劑量，3~7天再查INR。INR測(cè)定也不宜過勤。影響INR的因素有許多，包括旅行、膳食、環(huán)境、身體狀況、患其他疾病和用藥，都會(huì)使INR發(fā)生變化，因此為保證用藥的安全和有效，必須對(duì)病人的生活和用藥提出指導(dǎo)意見。如果病人認(rèn)知有問題，用藥必須由身邊的監(jiān)護(hù)人或者護(hù)理人員掌握，應(yīng)避免發(fā)生吃錯(cuò)藥的情況。當(dāng)有影響用藥反應(yīng)的因素存在時(shí)，如感冒病人服用阿司匹林，因故停用藥物或者服藥不規(guī)則時(shí)，應(yīng)額外多做幾次INR，以便及時(shí)調(diào)整藥物劑量，維持INR在治療的目標(biāo)范圍以內(nèi)。某些藥物可通過抑制VK依賴性凝血因子的合成、增加代謝清除和干擾其它止血途徑影響華法令的藥代動(dòng)力學(xué)。這些藥物有：（一）廣譜抗生素：抑制腸道菌群，使體內(nèi)維生素K含量下降，增強(qiáng)口服抗凝藥物的療效；（二）抗血小板藥物如阿司匹林：可與口服抗凝藥物有協(xié)同作用，出血副作用增加；（三）水合氯醛、羥基保泰松、甲磺丁尿、奎尼丁等可因置換血漿蛋白，使血漿華法令的濃度增高，作用增強(qiáng)；（四）水楊酸鹽、丙咪嗪、甲硝唑、西咪替丁等因抑制肝臟藥酶減少華法令的肝臟代謝，使口服抗凝藥物的作用增強(qiáng)；（五）巴比妥類、苯妥英鈉、卡馬西平、利福平等因誘導(dǎo)肝藥酶，增加華法令的代謝，使其作用減弱；（六）口服避孕藥物有可能增加凝血活性，使華法令的作用減弱。食物中VK的攝入和吸收的波動(dòng)影響華法令的療效。肝功能不全使VK依賴的凝血因子合成障礙，對(duì)華法令的反應(yīng)增強(qiáng)。高代謝狀態(tài)，如甲狀腺功能亢進(jìn)，增加凝血因子的代謝，增強(qiáng)華法令的療效。維生素K能夠拮抗華法林的抗凝藥效，從而降低抗凝作用。為了維持華法林穩(wěn)定的抗凝強(qiáng)度，病人有必要保持飲食的相對(duì)平衡，尤其是富含VK的綠色蔬菜的攝入量保持相對(duì)平衡。藥物對(duì)華法林的影響舉例如下：老年人對(duì)消旋異構(gòu)體R的清除略低于年青人，而異構(gòu)體S的清除不受年齡影響。大于60歲的老年人對(duì)華法令的抗凝反應(yīng)比PT/INR顯示的要強(qiáng)，適當(dāng)減量可產(chǎn)生一樣的抗凝效果。華法林的應(yīng)用應(yīng)該嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥，排除可能的禁忌癥，多數(shù)情況應(yīng)停用阿司匹林。應(yīng)了解病人的年齡，身體狀況，患病史，治療和用藥史，生活習(xí)慣，尤其是否有血液病和出血病史，尤其需要了解是否存在出血的高危因素，如未控制的高血壓、既往腦外傷或者腦出血病史、近期活動(dòng)性潰瘍病等。用藥前應(yīng)常規(guī)檢查血常規(guī)，尿和便常規(guī)和潛血，必要時(shí)進(jìn)行其他相關(guān)檢查，如腦CT檢查和胃鏡檢查等。華法林應(yīng)用得當(dāng)雖然也很安全，但在醫(yī)生沒有掌握用法之前最好不要使用，尤其在不具備監(jiān)測(cè)INR條件的地方不要用華法林抗凝。固定小劑量不監(jiān)測(cè)使用華法林，國外的研究證明這種方法抗凝效果差，但是出血風(fēng)險(xiǎn)并不會(huì)降低。INR增高或出血的情況如何處理呢？一下方法供參考：據(jù)觀察，INR中度升高（4.0~10.0），1.0~2.5mg維生素K1口服，可在24小時(shí)內(nèi)使升高的INR迅速下降。1．如果INR大于目標(biāo)值，但小于5.0，無出血，又不需要快速恢復(fù)INR（如手術(shù)），那么可只減少劑量或停藥一次，INR恢復(fù)目標(biāo)值后減量應(yīng)用；輕度INR升高甚至不用減量。2． 如INR在5.0以上，小于9.0，沒有明顯出血，有兩種處理方法：一種方法是，如果沒有其它引起出血的危險(xiǎn)因素，停華法林1~2次，INR恢復(fù)到目標(biāo)值后，重新減量口服；如病人存在出血的其它的危險(xiǎn)因素，應(yīng)在停一次華法林的同時(shí)，口服維生素K1 1~2.5mg；如果需要快速逆轉(zhuǎn)INR，如手術(shù)或拔牙，可口服維生素K1 2~4mg，以期使INR在24小時(shí)內(nèi)明顯下降，如果仍然很高，可再口服維生素K1 1~2mg。3．如果INR超過9.0，臨床沒有出血，應(yīng)口服大劑量的維生素K1 3~5mg，以期在24~48小時(shí)內(nèi)使INR明顯降低，如需要可重復(fù)口服維生素K1；如果需要快速逆轉(zhuǎn)INR或出現(xiàn)了嚴(yán)重的出血或INR超過20，那么應(yīng)靜脈注射維生素K1 10mg，適當(dāng)補(bǔ)充新鮮血漿或凝血酶原濃縮物，維生素K1靜注可每12小時(shí)重復(fù)一次。停華法林（INR 2.0~3.0）后，大約需要4天INR才能恢復(fù)至正常水平。 雖然華法令是應(yīng)用最為廣泛的抗凝劑，但是在以下情況仍被視為使用禁忌癥：（1）妊娠華法林可以導(dǎo)致胎兒神經(jīng)發(fā)育畸形和出血，一般情況下，華法令禁用于妊娠或者可能的懷孕的婦女。如確實(shí)需要，對(duì)此類病人是否應(yīng)用華法令應(yīng)根據(jù)病情需要和患者的實(shí)際情況，慎重權(quán)衡利弊。一般早孕6周以內(nèi)使用華法林對(duì)胎兒影響比較小，6~12周禁忌應(yīng)用華法林，如必須抗凝，應(yīng)改為肝素或者低分子肝素，12周以后可以使用華法林。（2）近期或打算進(jìn)行下列手術(shù)：1．中樞神經(jīng)系統(tǒng)2．眼部手術(shù)3．大的創(chuàng)傷性手術(shù)（3）出血或者出血傾向1．胃腸道、泌尿生殖道和呼吸道2．血液系統(tǒng)疾病3．視網(wǎng)膜疾病4．腦出血5．顱內(nèi)動(dòng)脈瘤6．主動(dòng)脈瘤或者主動(dòng)脈夾層7．心包積液8．細(xì)菌性心內(nèi)膜炎（4）先兆流產(chǎn)、先兆子癇和子癇（5）缺乏PT/INR監(jiān)測(cè)設(shè)備（6）無監(jiān)護(hù)的老年人、酒精中毒、精神病和病人不配合（7）經(jīng)常暈厥或不易控制的癲癇，經(jīng)常摔倒或步態(tài)不穩(wěn)，易引起外傷（8）腰椎穿刺、其他不易控制出血的醫(yī)療操作（9）重度高血壓或血壓不能控制（10）對(duì)華法令或其他雙香豆素類過敏者（11）從事激烈碰撞運(yùn)動(dòng)或是工作環(huán)境者