神經(jīng)內(nèi)科

發(fā)作性睡?。╪arcolepsy, NCP）是一種少見(jiàn)的中樞性睡眠障礙，主要以白天反復(fù)發(fā)作的無(wú)法遏制的睡眠、猝倒發(fā)作和夜間睡眠障礙為特征。NCP因引起警覺(jué)性與肌張力下降，可顯著損害患者生活質(zhì)量，使患兒學(xué)習(xí)成績(jī)下降、成人失業(yè)率增高?；颊咭?yàn)楹ε掳l(fā)生交通事故而不能開(kāi)車，甚至可能不得不放棄工作,并可能發(fā)展成抑郁癥。NCP患者收入較低但花費(fèi)較高[1]。本病從發(fā)病到確診通常經(jīng)歷2－10年，需引起高度重視。一、流行病學(xué)NCP的平均患病率約0.03%[2]。國(guó)內(nèi)尚無(wú)確切統(tǒng)計(jì)。香港小范圍問(wèn)卷調(diào)查顯示患病率為0.02%～0.034%[3]。男女都受累。起病多在5歲之后，典型發(fā)病在10～25歲[4]。也有研究顯示有兩個(gè)發(fā)病高峰期，分別是15～25歲和30～35歲[5]，40歲以后發(fā)病罕見(jiàn)[1]。二、病因及病理學(xué)NCP的特征性病理改變是下丘腦外側(cè)區(qū)下丘腦分泌素（hypocretin,Hcrt）神經(jīng)元選擇性喪失[4]。這可導(dǎo)致Hcrt分泌減少或缺乏。90%到95%的伴有猝倒的NCP患者腦脊液Hcrt水平測(cè)量不到或很低(﹤110 pg/mL) [4]。雖然多數(shù)NCP為散發(fā)性，但仍有家族性報(bào)告。研究表明，患者的一級(jí)親屬患病率為1%～2%，是普查人群的10到40倍[5]。同卵雙胞胎同時(shí)發(fā)生NCP的幾率達(dá)25-32%[5]。伴有猝倒的NCP（1型）與人類白細(xì)胞抗原（HLA）亞型DR2/DRB1*15:01和DQB1*06:02密切相關(guān)。大約45%的不伴猝倒NCP患者（2型）和幾乎所有伴猝倒的NCP患者DQB1*06:02陽(yáng)性，而普通人群的陽(yáng)性率只有12%到38% [4]。實(shí)際上所有腦脊液Hcrt-1水平低的患者DQB1*06:02陽(yáng)性，約25%的Hcrt-1水平正常者也可以是陽(yáng)性。其它HLA亞型也有關(guān)聯(lián)。例如，DQB1*03:01陽(yáng)性可增加NCP的易感性，而HLA-DQB1*06:01、DQB1*05:01、DQA1*01(不是DQA1*01:02)和DQB1*06:03對(duì)NCP具有保護(hù)作用[6]。NCP還可能與T細(xì)胞受體α基因(TCRA)多態(tài)性、腫瘤壞死因子及受體和嘌呤受體P2Y11基因相關(guān)[6]。組織蛋白酶H及腫瘤壞死因子超家族成員4基因也是NCP的易感基因[7]。三、臨床表現(xiàn)NCP以經(jīng)典的四聯(lián)征為特點(diǎn)，即日間過(guò)度睡眠伴有不可抗拒的睡意；猝倒；入睡前幻覺(jué)；睡眠癱瘓癥。在90%的病例，首發(fā)癥狀是嗜睡和睡眠增加，緊接著是猝倒（第一年內(nèi)是50%，三年內(nèi)是85%）[5]。睡眠中斷也很常見(jiàn)。其它癥狀包括激進(jìn)行為、周期性腿動(dòng)、睡眠呼吸暫停和其它精神癥狀[8]。REM睡眠行為障礙出現(xiàn)在36-71%的病人，但通常不在早期[9]。1、白天過(guò)度嗜睡是主要癥狀 患者出現(xiàn)反復(fù)發(fā)作性抑制不住的睡眠需求或陷入睡眠。嗜睡最有可能發(fā)生在單調(diào)及不需要積極參與的情況下，例如，看電視或開(kāi)車。即使看似清醒，許多患者失去警覺(jué)性，有時(shí)會(huì)合并某些自動(dòng)行為，如胡亂書寫或用一個(gè)完全不同的主題打斷談話。2、猝倒是1型患者最具特征性的特點(diǎn) 猝倒是指反復(fù)多次短暫性發(fā)作(＜2分鐘)的突然肌張力喪失，但意識(shí)保留。自發(fā)運(yùn)動(dòng)如肌肉抽搐或小抽搐 [4]也很常見(jiàn)。猝倒有突出的面部癥狀，如眼瞼下垂、陣發(fā)性發(fā)作的嘴巴打開(kāi)和舌頭伸出 (稱為猝倒面容)。許多情緒性活動(dòng)可能引起猝倒，那些與歡笑有關(guān)的情緒最常見(jiàn)，如哈哈大笑、講笑話。猝倒發(fā)作的頻率可變，從每月少于一次至每天幾十次乃至上百次不等。然而，如果一個(gè)特定的刺激持續(xù)存在，連續(xù)發(fā)作可能合并在一起形成一個(gè)看似很長(zhǎng)的發(fā)作。突然撤出抗猝倒的藥物，特別是某些抗抑郁藥物，會(huì)導(dǎo)致“猝倒?fàn)顟B(tài)”，即持續(xù)發(fā)作 [4]。3、其它特征 33%至80%的患者有入睡前幻覺(jué)和/或睡眠癱瘓癥。REM睡眠行為障礙，如夢(mèng)魘和生動(dòng)的夢(mèng)境也常見(jiàn)。肥胖是NCP的常見(jiàn)癥狀。在NCP患者，其它睡眠異常的頻率增加，包括睡眠癱瘓癥、夢(mèng)囈、周期性腿動(dòng)、睡眠呼吸障礙?；颊叩囊钟艉徒箲]癥狀的患病率增加[4]。隨著時(shí)間推移，40%的患者入睡前幻覺(jué)、20%左右患者的猝倒和睡眠癱瘓癥可自發(fā)緩解。經(jīng)過(guò)治療，大約80%的患者猝倒可完全停止。四、實(shí)驗(yàn)室檢查1、多次小睡潛伏期試驗(yàn)（MSLT）和多導(dǎo)睡眠圖：MSLT主要用于測(cè)量患者的睡眠潛伏期和睡眠發(fā)生期快速動(dòng)眼睡眠（sleep-onset REM sleep, SOREMS）的次數(shù)。NCP患者睡眠潛伏期短于8分鐘（平均3.1±2.9分鐘，短于特發(fā)性嗜睡癥患者）。患者的SOREMS≥2次。在檢測(cè)前15天患者必須未使用影響睡眠的藥物。睡眠-覺(jué)醒節(jié)律必須是常規(guī)的（在行多導(dǎo)睡眠圖前14天，患者每晚至少有7小時(shí)在床上）。在行MSLT前一晚，患者必須完成多導(dǎo)睡眠圖檢查，以排除其它睡眠障礙，提高診斷的特異性[10]。2、CSF的Hcrt值：是診斷NCP 1型的高度特異、敏感的檢驗(yàn)。放射免疫法可檢測(cè)到正常腦脊液中的Hcrt，﹤110 pg/mL時(shí)對(duì)NCP的診斷具有高度特異性。3、HLA分型：伴有猝倒的NCP患者幾乎總是存在HLA DQB1*06:02，但這并不是NCP的診斷標(biāo)準(zhǔn)。在正常人群中，大約25%的白人人口、12%的日本人和38%的黑人DQB1*06:02也陽(yáng)性。五、診斷NCP的診斷主要依據(jù)臨床表現(xiàn)、 MSLT 和多導(dǎo)睡眠圖結(jié)果以及腦脊液Hcrt水平做出。具體診斷標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)表1。表1 NCP的診斷標(biāo)準(zhǔn)（ICSD-3）NCP1型必須符合A和BA病人每日有抑制不住的對(duì)睡眠的需求或白天陷入睡眠，發(fā)生至少三個(gè)月B存在以下一項(xiàng)或兩項(xiàng)1.猝倒且平均睡眠潛伏期≤8分鐘及MSLT顯示SOREMPs≥2個(gè)。在之前的夜間多導(dǎo)睡眠圖上有SOREMP(在睡眠開(kāi)始15分鐘內(nèi))可視為一次MSLT上的SOREMPs2.用免疫反應(yīng)測(cè)量的CSFHcrt-1濃度≤110pg/mL或＜正常受試者平均值的1/3注釋1.在幼兒，NCP有時(shí)表現(xiàn)為過(guò)長(zhǎng)的夜晚睡眠或重新出現(xiàn)了之前已經(jīng)停止的白天小睡2.若臨床上強(qiáng)烈懷疑1型NCP，但MSLT表現(xiàn)并不符合B1標(biāo)準(zhǔn)，可重做MSLTNCP2型必須符合A-EA病人發(fā)生抑制不住的白天睡眠需求或白天陷入睡眠至少三個(gè)月B平均睡眠潛伏期≤8分鐘，且MSLT顯示SOREMPs≥2個(gè)。在之前的夜間多導(dǎo)睡眠圖上有SOREMP(在睡眠開(kāi)始15分鐘內(nèi))可視為一次MSLT上的SOREMPsC沒(méi)有猝倒D沒(méi)有檢測(cè)CSF的Hcrt-1濃度，或CSF免疫反應(yīng)性測(cè)定Hcrt-1濃度＞110pg/mL或＞正常樣本的平均測(cè)量值的1/3E這種嗜睡和/或MSLT結(jié)果并不能用其它原因更好解釋，如睡眠不足、阻塞性睡眠呼吸暫停、睡眠時(shí)相延遲或藥物/物質(zhì)濫用或撤藥的效應(yīng)注釋1、如果以后出現(xiàn)猝倒，應(yīng)重新歸入NCP1型。2、在后來(lái)若發(fā)現(xiàn)CSFHcrt-1濃度≤110pg/mL或＜正常樣本的平均值的1/3，應(yīng)重新歸入NCP1型。六、鑒別診斷:1、特發(fā)性嗜睡癥：特發(fā)性嗜睡和NCP在白天睡眠程度、發(fā)病年齡和穩(wěn)定的進(jìn)展過(guò)程很相似，但根據(jù)臨床和實(shí)驗(yàn)室特征可區(qū)分。前者表現(xiàn)為典型的夜間睡眠時(shí)間長(zhǎng)且很少中斷、難以清醒和更持久的白天睡眠發(fā)作（而不是NCP那種散在的“睡眠發(fā)作”）。相對(duì)而言，NCP患者有猝倒，且在睡眠和覺(jué)醒轉(zhuǎn)換時(shí)有REM睡眠元素的入侵。NCP患者M(jìn)SLT顯示更短的睡眠潛伏期以及REM階段的存在。特發(fā)性嗜睡沒(méi)有猝倒且MSLT沒(méi)有SOREMPS≥2個(gè)。2、其它引起猝倒的疾?。衡У贡仨毰c其它疾病或正常個(gè)體中偶爾看到的猝倒樣發(fā)作相鑒別。在真正的猝倒會(huì)經(jīng)常發(fā)作，有明顯的頻率,并與肌張力減退有關(guān)。猝倒應(yīng)該與下列疾病相鑒別：如低血壓、短暫性腦缺血發(fā)作、跌倒發(fā)作、癲癇發(fā)作、神經(jīng)肌肉疾病、前庭疾病、心理或精神疾病、睡眠癱瘓。癲癇發(fā)作很少由情感誘發(fā)，即便有，也很少是大笑或開(kāi)玩笑時(shí)。在癲癇發(fā)作，患者倒下時(shí)會(huì)更多發(fā)生傷害。以孤立的肌張力喪失為特點(diǎn)的癲癇發(fā)作很少發(fā)生，且腦電圖上會(huì)有典型特征。在幼小兒童，猝倒可被誤診為舞蹈或與鏈球菌感染相關(guān)的兒科自身免疫神經(jīng)精神疾病，特別是在白喉鏈球菌感染和抗鏈球菌素抗體水平增高的情況下。3、精神分裂癥：精神分裂癥患者可有生動(dòng)的入睡前幻覺(jué)，且認(rèn)為這些經(jīng)歷是真實(shí)的。NCP在興奮劑治療時(shí)，可能發(fā)生被害妄想而誤為精神分裂癥。如果猝倒出現(xiàn)，應(yīng)先考慮這是NCP的癥狀，然后再考慮精神分裂癥共病的診斷。4、可繼發(fā)嗜睡的疾?。菏人衫^發(fā)于阻塞性睡眠呼吸暫停、睡眠不足綜合征、輪班工作、藥物或物質(zhì)濫用的影響或其它睡眠障礙。這些原因可能導(dǎo)致早期的快速眼動(dòng)睡眠發(fā)作。當(dāng)猝倒出現(xiàn)，這些疾病并不排除NCP 1型的診斷。睡眠不足綜合征不會(huì)有猝倒，當(dāng)睡眠時(shí)間充足時(shí)可消除白天嗜睡。慢性疲勞綜合征和抑郁癥可能與NCP類似，但沒(méi)有典型的MSLT改變。詐病和物質(zhì)濫用患者應(yīng)考慮為了獲得興奮劑藥物而試圖誤導(dǎo)臨床醫(yī)生。七、治療:改變生活方式：NCP的治療主要是改善患者過(guò)度的白天嗜睡和猝倒癥狀。小憩可以幫助患者恢復(fù)精力，應(yīng)該建議患者有計(jì)劃地增加白天小憩時(shí)間，告知患者應(yīng)避免選擇從事長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)工作的行業(yè)，避免長(zhǎng)時(shí)間駕駛等等。病人應(yīng)避免碳水化合物迅速消耗和減少午餐后瞌睡。對(duì)病人和家庭，心理和教育的支持很重要。藥物治療包括針對(duì)過(guò)度睡眠和預(yù)防猝倒兩方面。莫達(dá)非尼、哌醋甲酯和羥丁酸鈉可以作為日間過(guò)度嗜睡的一線治療 [11]。其中，只有莫達(dá)非尼和羥丁酸鈉完成了隨機(jī)對(duì)照研究。莫達(dá)非尼因?qū)ο虑鹉X控制的多巴胺能、組胺能及腎上腺素能神經(jīng)元均有刺激作用，以此來(lái)促進(jìn)覺(jué)醒狀態(tài)的維持[12]。研究表明，Pitolisant對(duì)多種疾病引起的白天過(guò)度嗜睡效果良好，可能成為未來(lái)第一個(gè)上市的組胺H3受體拮抗劑/受體激動(dòng)劑[13]。猝倒推薦的一線藥物是羥丁酸鈉、文拉法辛、度洛西汀、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑、鹽酸阿托西?。╝tomoxetine，抗多動(dòng)癥藥） [11]。研究表明，γ-羥基丁酸鹽與莫達(dá)非尼合用療效好于單用莫達(dá)非尼[14]。但由于其成癮性強(qiáng)，臨床上應(yīng)慎用。三環(huán)類抗抑郁藥如氯丙米嗪和普羅替林是有效的的抗猝倒藥物，但因其抗膽堿能的不良反應(yīng)，使用受限[11]。瑞波西汀和馬吲哚（mazindol）也有同樣的抗猝倒作用 [15]。免疫療法（血漿置換、免疫抑制治療）對(duì)NCP無(wú)效[16]。最初靜脈注射免疫球蛋白治療是有療效的[17]，但也有研究顯示對(duì)癥狀及Hcrt濃度沒(méi)有影響[18]。參考文獻(xiàn)[1] Jennum P, Ibsen R, Petersen ER, et al. Health, social, and economic consequences of narcolepsy: a controlled national study evaluating the societal effect on patients and their partners. Sleep Med 2012, 13: 1086–1093.[2] Heier MS, Evsiukova T, Wilson J, et al. Prevalenceofnarcolepsy with cataplexyinNorway . Acta Neurol Scand 2009, 120: 276–280.[3] Wing YK, Li RH, Lam CW, et al. The prevalence of narcolepsy among Chinese in Hong Kong. Ann Neurol2002, 51: 578–584.[4] American Academy of Sleep Medicine. International classification of sleep disorders, 3rd edn. Darien, IL: American Academy of Sleep Medicine, 2014.[5] American Psychiatric Association. The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders: DSM 5. American Psychiatric Association: Washington, DC. 2013.[6] Hor H, Kutalik Z, Dauvilliers Y, et al. Genome-wide association study identifies new HLA class II haplotypes strongly protective against narcolepsy. Nat Genet 2010, 42: 786–789. [7] Faraco J, Lin L, Kornum BR, et al. ImmunoChip study implicates antigen presentation to T cells in narcolepsy. PLoS Genetics2013, 9: e1003270.[8] Partinen M, Saarenp-Heikkil O, Ilveskoski I, et al. Increased incidence and clinical picture of childhood narcolepsy following the 2009 H1N1 pandemic vaccination campaign in Finland. PloS ONE 2012, 7: e33723.[9] Knudsen S, Gammeltoft S, Jennum PJ. Rapid eye movement sleep behaviour disorder in patients with narcolepsy is associated with hypocretin-1 deficiency. Brain 2010, 133: 568–579.[10] Littner MＲ, Kushida C, Wise M，et al. Practice parameters for clinical use of multiple sleep lantency test and the maintenance wakefulness test. Sleep 2005, 28: 133-141.[11] Mignot EJ. A practical guide to the therapy of narcolepsy and hypersomnia syndromes. Neurotherapeutics 2012, 9: 739–752.[12] Thorpy M. Therapeutic advances in narcolepsy. Sleep Med 2007, 8: 427–440.[13] Dauvilliers Y, Bassetti C, Lammers GJ, et al. Pitolisant versus placebo or modafinil in patients with narcolepsy: a double-blind, randomised trial. Lancet Neurol 2013, 12: 1068–1075.[14] Wise MS，Arand DL, Auger RR, et al. Treatment of narcolepsy and other hypersomnias of central origin. Sleep 2007, 30: 1721–1727．[15] Nittur N, Konofal E, Dauvilliers Y, et al. Mazindol in narcolepsy and idiopathic and symptomatic hypersomnia refractory to stimulants: a long-term chart review. Sleep Med 2013, 14: 30–36.[16] Hecht M, Lin L, Kushida CA, et al. Report of a case of immunosuppression with prednisone in an 8-year-old boy with an acute onset of hypocretin-deficiency narcolepsy. Sleep 2003, 26: 809–810.[17] Plazzi G, Poli F, Franceschini C, et al. Intravenous high-dose immunoglobulin treatment in recent onset childhood narcolepsy with cataplexy. J Neurol2008, 255: 1549–1554.[18] Knudsen S, Mikkelsen JD, Bang B, et al. Intravenous immunoglobulin treatment and screening for hypocretin neuron-specific autoantibodies in recent onset childhood narcolepsy with cataplexy. Neuropediatrics 2010, 41: 217–222.

一、定義特發(fā)性嗜睡癥（Idiopathic Hypersomnia，IH）是指夜間睡眠結(jié)構(gòu)正常而白天睡眠時(shí)間過(guò)多，并可能伴夜間睡眠持續(xù)時(shí)間過(guò)長(zhǎng)的狀態(tài)[1]。它是一種中樞性嗜睡障礙[1]，又名特發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)過(guò)度睡眠[2]。自20世紀(jì)60年代首次報(bào)道以來(lái)，曾被命名為“原發(fā)性發(fā)作性睡病”、“非快速動(dòng)眼發(fā)作性睡病”、“功能性過(guò)度睡病”等[3]。二、臨床表現(xiàn)本病多發(fā)生在青少年期，平均發(fā)病年齡是16～21歲，男女發(fā)生率大致相當(dāng)[3]。盡管有報(bào)道14%的IH可自發(fā)緩解，但這種睡眠障礙在嚴(yán)重性和持久性上大體穩(wěn)定[2]。IH的特征是睡眠過(guò)多。表現(xiàn)為：①過(guò)度日間瞌睡?；颊呖稍谥饕X(jué)醒期內(nèi)在坐著或枯燥無(wú)味的情況下睡著，且無(wú)猝倒發(fā)作，至多伴隨一個(gè)睡眠發(fā)生性REM睡眠期[2]。小睡一般都很長(zhǎng)，經(jīng)常大于60分鐘，但46%～78%的病人認(rèn)為醒后精力沒(méi)有恢復(fù)[4]。②夜間睡眠時(shí)間過(guò)長(zhǎng)。通常晚上睡眠持續(xù)時(shí)間超過(guò)9.5小時(shí)，極端病例一次可睡眠20小時(shí)[4]。患者入睡很快，睡眠效率高（平均90～94%）[2]。清晨覺(jué)醒困難，被喚醒時(shí)常表現(xiàn)煩躁。③長(zhǎng)而嚴(yán)重的睡眠惰性。睡眠惰性是指睡眠-覺(jué)醒轉(zhuǎn)換時(shí)，清醒維持困難，表現(xiàn)為動(dòng)作不協(xié)調(diào)，行為不恰當(dāng)，記憶力減退，定向力障礙，精神混亂及感覺(jué)站立不穩(wěn)。IH患者的睡眠惰性長(zhǎng)而嚴(yán)重，表現(xiàn)為難以喚醒，伴醒后重復(fù)再睡、易怒、自動(dòng)行為和意識(shí)模糊，可持續(xù)數(shù)分鐘到數(shù)小時(shí)[2]。它也可發(fā)生在白天小睡后醒來(lái)時(shí)[5]。睡眠惰性可見(jiàn)于36～66% IH患者[2]，具有很高的特異性。少數(shù)IH患者可伴有自主神經(jīng)癥狀，包括直立性低血壓、血管性頭痛、溫度調(diào)節(jié)感覺(jué)異常、外周血管主訴（雷諾現(xiàn)象）和暈厥。睡眠癱瘓癥和入睡前幻覺(jué)也有報(bào)道，但頻度不確定（4%～40%）[5]。三、診斷目前對(duì)IH的診斷主要依靠臨床表現(xiàn)和診斷性睡眠測(cè)試，包括多次小睡睡眠潛伏期試驗(yàn)（MSLT）、多導(dǎo)睡眠圖（PSG）和手腕體動(dòng)儀檢查[1,2]。MSLT主要用于測(cè)量患者的睡眠潛伏期和睡眠發(fā)生性快速動(dòng)眼睡眠（sleep-onset REM sleep, SOREMS）的次數(shù)。其具體測(cè)試方法是在日間每隔2小時(shí)安排患者20分鐘的睡眠，共4－5次。睡眠潛伏期越短，說(shuō)明患者的困倦程度越高。IH患者由MSLT測(cè)定的睡眠潛伏期為8分鐘左右（7.8～8.3分鐘），通常長(zhǎng)于發(fā)作性睡病患者。IH患者一般無(wú)SOREMS，而發(fā)作性睡病患者的SOREMS≥2次。對(duì)于平均MSLT睡眠潛伏期超過(guò)8分鐘的患者，需完成延長(zhǎng)的睡眠監(jiān)測(cè)，如24小時(shí)PSG或連續(xù)7天不限制睡眠的手腕體動(dòng)儀監(jiān)測(cè)，以排除其他睡眠障礙造成的過(guò)度睡眠，排除失眠等因素造成的MSLT結(jié)果的誤差。在慢性睡眠剝奪糾正之后，IH患者24小時(shí)PSG或7天手腕體動(dòng)儀監(jiān)測(cè)總的睡眠時(shí)間≥660分鐘（典型的是12～14小時(shí)），睡眠效率一般都很高（90～94%）。ICSD-3關(guān)于IH的診斷標(biāo)準(zhǔn)如下[2]：A. 患者每日有周期性對(duì)睡眠抑制不住的需求或者白天陷入睡眠并至少持續(xù)三個(gè)月；B. 不伴猝倒；C. 如果之前的多導(dǎo)睡眠圖顯示REM潛伏期≤15分鐘，則標(biāo)準(zhǔn)MSLT顯示少于兩個(gè)或者沒(méi)有SOREMS周期； D. 至少有以下一條存在：1. MSLT顯示平均睡眠潛伏期≤8分鐘；2. 24小時(shí)多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)（在慢性睡眠剝奪糾正之后執(zhí)行）或者手腕體動(dòng)儀記錄的總睡眠時(shí)間≥660分鐘（典型的是12～14小時(shí)）；E. 排除睡眠不足綜合征；F. 過(guò)度睡眠和／或MSLT結(jié)果不能用其它睡眠障礙、內(nèi)科或精神障礙、毒品及藥物濫用來(lái)更好解釋。注釋：1. 長(zhǎng)而重的睡眠惰性是指長(zhǎng)時(shí)喚醒困難（伴重復(fù)再睡著、易怒、自動(dòng)行為和迷糊）和/或大于>1小時(shí)。小睡后沒(méi)有恢復(fù)精神支持診斷。2. 之前的PSG顯示睡眠效率高（≥90%）有支持診斷價(jià)值。3. 24小時(shí)總睡眠時(shí)間需要考慮正常發(fā)育相關(guān)性睡眠時(shí)間改變和各年齡層次的文化差異。4. 少數(shù)患者滿足其它標(biāo)準(zhǔn)但MSLT平均睡眠潛伏期大于8分鐘、24小時(shí)總睡眠時(shí)間不足660分鐘，需要結(jié)合臨床去判斷這些患者是否是IH。這時(shí)需要排除其它貌似的障礙。若臨床懷疑IH可能性大，需重復(fù)進(jìn)行MSLT。四、鑒別診斷診斷時(shí)除需排除睡眠不足綜合征[2]，還需排除其它原因引起的嗜睡障礙，包括發(fā)作性睡?。ㄒ?jiàn)表1）、睡眠-覺(jué)醒時(shí)相延遲障礙、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征、其它引起睡眠片段化的情況，如精神疾病、藥物的使用等[6]。此外，不寧腿綜合征、Kleine-Levin綜合征和帕金森病等也都可以出現(xiàn)入睡時(shí)間縮短及SOREMS出現(xiàn)[7]，需要加以排除。如果伴隨其它睡眠障礙（如呼吸相關(guān)睡眠障礙）可加重嗜睡的嚴(yán)重程度[2]。表1 發(fā)作性睡病和IH的臨床特征8特征發(fā)作性睡病1型發(fā)作性睡病2型IH日間過(guò)度瞌睡有有有猝倒有無(wú)無(wú)睡癱69％的患者有35％的患者有20％的患者有睡眠幻覺(jué)77％的患者有42％的患者有25％的患者有4聯(lián)癥（上述4癥狀）42％的患者有無(wú)無(wú)夜間睡眠破碎睡眠效率顯著低于2型發(fā)作性睡病和IH可能常見(jiàn)不典型REM睡眠行為障礙45%－61%的患者有，PSG測(cè)定的無(wú)失張力性REM睡眠顯著多于IHPSG測(cè)定的無(wú)失張力性REM睡眠顯著多于IH發(fā)生率尚無(wú)研究長(zhǎng)而重的睡眠惰性少見(jiàn)可能常見(jiàn)常見(jiàn)長(zhǎng)的夜間睡眠兩型患者中總發(fā)生率為18％常見(jiàn)打盹的效應(yīng)和持續(xù)時(shí)間恢復(fù)精力，持續(xù)時(shí)間短不恢復(fù)精力，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)五、治療目前尚無(wú)藥物獲得IH治療適應(yīng)癥的批準(zhǔn)。有推薦使用莫達(dá)非尼、安非他明（苯丙胺）、甲基苯丙胺、右旋安非他明、哌甲酯（利他林）、pitolisant（選擇性組胺H3受體激動(dòng)劑）、克拉霉素、左旋甲狀腺素（長(zhǎng)睡眠時(shí)間者）來(lái)治療[8,9,10]。參考文獻(xiàn)[1] Filardi M, Pizza F, Martoni M, et al. Actigraphic assessment of sleep/wake behavior in central disorders of hypersomnolence. Sleep Med 2015, 16: 126-130.[2] American Academy of Sleep Medicine . The International Classification of Sleep Disorder, Diagnostic and Coding Manual. 3nd ed. Westchester, IL: American Academy of Sleep Medicine, 2014. [3] Anderson KN, Pilsworth S, Sharples LD, et al. Idiopathic hypersomnia: a study of 77 cases. Sleep, 2007, 30:1274-1281.[4] American Psychiatric Association. The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders: DSM-5. American Psychiatric Association: Washington, DC. 2013.[5] Olejniczak PW, Fish BJ. Sleep disorders. Med Clin North Am, 2003, 87: 803- 833. [6] Billiard M, Dauvilliers Y. Idiopathic hypersomnia. Sleep Med Rev, 2001, 5:349- 358.[7] Singh M, Drake CL, Roth T. The prevalence of multiple sleep onset REM periods in a population-based sample. Sleep, 2006, 29: 890-895.[8] Khan Z, Trotti LM. Central Disorders of Hypersomnolence: Focus on the Narcolepsies and Idiopathic Hypersomnia. Chest, 2015, 148:262-273.[9] Mayer G, Benes H, Young P, et al. Modafinil in the treatment of idiopathic hypersomnia without long sleep time—a randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Sleep Res, 2015, 24: 74-81.[10] Leu-Semenescu S, Nittur N, Golmard JL, et al. Effects of pitolisant, a histamine H3 inverse agonist, in drug-resistant idiopathic and symptomatic hypersomnia: a chart review. Sleep Med, 2014, 15: 681–687.

陳貴海，瞿萍（1. 安徽醫(yī)科大學(xué)附屬巢湖醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，合肥238000；2. 安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院，合肥 230601）本文已發(fā)表于《世界睡眠醫(yī)學(xué)雜志》2014年第四期失眠是指盡管有適當(dāng)?shù)臋C(jī)會(huì)和環(huán)境睡眠，依然有睡眠起始、持續(xù)時(shí)間、鞏固或質(zhì)量的持續(xù)困難產(chǎn)生，并導(dǎo)致某種形式的日間損害[1]。失眠具有反復(fù)發(fā)作性和慢性持續(xù)的強(qiáng)烈傾向。人群中慢性失眠患者為6-10%[2]。雖然短期輕度失眠對(duì)人體危害較小，一般不需要治療，但長(zhǎng)期而嚴(yán)重的失眠會(huì)產(chǎn)生明顯的日間后果。患者可表現(xiàn)為注意難以集中，煩躁不安，甚至?xí)疖|體的不適，如頭痛。雖然現(xiàn)在有很多治療失眠的藥物，但一般只能改善癥狀而很難將失眠徹底治愈。而長(zhǎng)期服用藥物所帶來(lái)的副反應(yīng)又讓很多患者懼怕服藥從而陷入一個(gè)兩難的境地。一、失眠治療的現(xiàn)狀1、非藥物治療由于擔(dān)心藥物的副反應(yīng)而優(yōu)先選擇非藥物治療的患者不在少數(shù)。失眠非藥物治療方法分為兩類，一類是心理和行為治療，目前普遍被大家接受并且在臨床上也獲得肯定療效的治療主要是認(rèn)知行為療法。另一類屬于補(bǔ)充和替代醫(yī)學(xué)范疇。（1）認(rèn)知行為療法認(rèn)知行為療法是指通過(guò)改變思維和行為的方法來(lái)改變不良的認(rèn)知和不適當(dāng)?shù)乃季S方式，建立正確的思維方式以達(dá)到消除不良情緒的目的，并尋求正確的解決問(wèn)題的方法。這類治療包括認(rèn)知治療、行為治療和放松治療三個(gè)基本成分。可以組合成不同的具體療法。此類治療方法沒(méi)有副作用，有效率較高[3]，是老年人、小孩、孕期和哺乳期婦女首選的治療方法。從理論上說(shuō)，這是一種較為理想的治療方法，但實(shí)際上此項(xiàng)治療需要專業(yè)醫(yī)生指導(dǎo)，較費(fèi)時(shí)，療效偏慢。此外，因具有治療資質(zhì)的專業(yè)醫(yī)生較少，患者也難以長(zhǎng)時(shí)間堅(jiān)持治療，因此這種治療方法在國(guó)內(nèi)并沒(méi)有得到普及，受到認(rèn)知行為治療的患者很少。實(shí)際上，在世界范圍內(nèi)，接受認(rèn)知行為療法治療的慢性失眠患者也不足1%［4］。（2）補(bǔ)充和替代治療補(bǔ)充和替代醫(yī)學(xué)是指正統(tǒng)的西方現(xiàn)代醫(yī)學(xué)之外的醫(yī)學(xué)門類。從正統(tǒng)西醫(yī)的角度，目前的補(bǔ)充和替代醫(yī)學(xué)形式包括五類［5］，即整體醫(yī)學(xué)系統(tǒng)（針灸、中醫(yī)藥、印度草藥醫(yī)學(xué)、順勢(shì)療法、自然療法）、生物學(xué)治療（芳香療法、螯合療法、膳食基礎(chǔ)的治療、民俗醫(yī)學(xué)、虹膜學(xué)、超劑量維生素療法、神經(jīng)療法、藥草療法/藥草醫(yī)學(xué)）、能量醫(yī)學(xué)（復(fù)原術(shù)、光療、磁療、毫米波治療、氣功、靈氣、聲能治療）、操作和身體基礎(chǔ)的治療（穴位按摩、亞歷山大技巧、Bowen技術(shù)、脊椎推拿療法、費(fèi)爾登魁斯法、按摩、整骨推拿、反射療法、羅夫按摩、Trager bodywork、推拿）和心身治療（人智醫(yī)學(xué)、自律訓(xùn)練、生物負(fù)反饋、生物共振、深呼吸練習(xí)、團(tuán)體支持、催眠療法、想象、冥想、祈禱、放松、氣功、太極、瑜伽、指壓按摩療法、他人精神治療）。這類療法在英國(guó)、美國(guó)、德國(guó)、澳大利亞等國(guó)家得到廣泛使用，但用于治療失眠的研究尚少，且缺乏高質(zhì)量的研究結(jié)果［6］。我國(guó)常用于治療失眠的所謂補(bǔ)充和替代醫(yī)學(xué)方法包括針灸、按摩、太極、瑜伽和氣功等。一些研究發(fā)現(xiàn)這些可以縮短睡眠發(fā)生潛伏期、增加睡眠時(shí)間、提高睡眠效率和睡眠質(zhì)量[7,8]，但是還需要一些高質(zhì)量的研究證據(jù)來(lái)支持。2、藥物治療口服促眠藥物起效較快，服用方便，仍是目前國(guó)內(nèi)外治療失眠的主要方法[9]。國(guó)內(nèi)目前用于治療失眠的藥物仍以γ-氨基丁酸（GABA）能藥物為主[10]，它們都是GABAA受體協(xié)同激動(dòng)劑（包括苯二氮卓類和非苯二氮卓類GABAA受體激動(dòng)劑）。對(duì)于一些慢性失眠患者，可能會(huì)非適應(yīng)癥選擇鎮(zhèn)靜性抗抑郁藥和抗精神病藥，詳見(jiàn)表1。(1) GABAA受體激動(dòng)劑苯二氮卓類：該類藥物傳統(tǒng)的促眠藥物，于上世紀(jì)60年代陸續(xù)上市。因?qū)ABAA受體的a1-3和5亞基均可結(jié)合，故除催眠作用外，還有遺忘、肌松、抗驚厥和抗焦慮作用。目前國(guó)內(nèi)常用于治療失眠的有艾司唑侖、地西泮、阿普唑侖、氯硝西泮、三唑侖和咪達(dá)唑侖。與老的催眠藥苯巴比妥類和醛類相比副作用大大降低，一度成為睡眠治療的“理想”藥品。臨床上似乎不區(qū)別品種地將這類藥視為“同一個(gè)”藥。但實(shí)際上獲得失眠治療適應(yīng)癥的只有艾司唑侖和三唑侖，其它苯二氮卓類藥都是作為其它疾病的治療藥而批準(zhǔn)上市的（表1）。這類藥中大多是中-長(zhǎng)效藥物（半衰期超過(guò)8小時(shí)，三唑侖和咪達(dá)唑侖除外），故許多有宿醉效應(yīng)，甚至終日疲軟、腹脹、嗜睡。在臨床的使用過(guò)程中，還發(fā)現(xiàn)有很多其它副作用，包括呼吸抑制、遺忘、跌倒、耐藥、成癮及撤藥后的戒斷癥狀等[2,9]，現(xiàn)已不作為治療失眠的一線藥物，尤其在老年人和特殊內(nèi)科疾病患者，如慢性肺病疾病、睡眠呼吸暫停綜合征、肝腎功能不全、共濟(jì)失調(diào)、肌肉疾病。三唑侖因遺忘發(fā)生率高和成癮潛能大在很多國(guó)家已撤市，我國(guó)已歸入一類精神藥品管制。在發(fā)達(dá)國(guó)家，該類藥近十幾年用于失眠的處方量直線下降[4]，但在我國(guó)失眠治療的處方量仍較大，尤其在市縣級(jí)醫(yī)院和社區(qū)級(jí)醫(yī)院。非苯二氮卓類這類GABAA受體激動(dòng)劑包括唑吡坦、扎來(lái)普隆、佐匹克隆和右佐匹克隆，于上世紀(jì)80年代后在國(guó)外陸續(xù)上市。這類藥物選擇性作用于GABAA受體的a1亞基，因此副作用相對(duì)于苯二氮卓類較小。唑吡坦于1988年首先在法國(guó)上市。其起效快，半衰期1.5－4.5小時(shí)，更適合用于入睡困難的患者，對(duì)有些睡眠維持困難的患者也有效。國(guó)內(nèi)使用的普通速釋片推薦劑量為成人睡前即刻10mg，女性和老年人使用劑量減半。因起效特快，必須強(qiáng)調(diào)服藥后立刻就寢，否則在幾分鐘內(nèi)會(huì)發(fā)生迷糊狀態(tài)而引起家屬慌亂。在美國(guó)，唑吡坦還有緩釋劑型、口霧劑和舌下含片。2005年被FDA批準(zhǔn)用于失眠的唑吡坦緩釋劑型，劑量12.5mg，半衰期同普通劑型，可治療入睡困難、睡眠維持困難或兩者兼有的情況。唑吡坦口霧劑比標(biāo)準(zhǔn)片起效更快，2008年獲準(zhǔn)治療入睡困難。2011年唑吡坦舌下含片獲準(zhǔn)治療失眠。此種劑型劑量較小，有2種規(guī)格，男性3.5mg，女性1.75mg，適用于半夜醒來(lái)后難以再次入睡的患者[11]。但注意要在起床前4小時(shí)以上使用以避免對(duì)次日功能的損害，尤其是駕駛風(fēng)險(xiǎn)。佐匹克隆和右佐匹克隆對(duì)a亞基的作用選擇性不強(qiáng)。它們的鎮(zhèn)靜催眠作用與苯二氮卓類相近，有一定的抗焦慮或肌松作用，但治療劑量?jī)?nèi)不易產(chǎn)生失眠反彈和戒斷綜合征。右佐匹克隆的濫用和發(fā)生記憶損害的風(fēng)險(xiǎn)小。在慢性阻塞性肺病的臨床實(shí)驗(yàn)表明右佐匹克隆的安全性高于苯二氮卓類。半衰期較長(zhǎng)，為6-7小時(shí)，因此對(duì)入睡困難和睡眠維持困難的患者均有效，但需注意次日宿醉。扎來(lái)普隆1999年被FDA批準(zhǔn)可短期治療失眠。起效快，半衰期較短，只有1小時(shí)，因此對(duì)次日的日間功能沒(méi)有明顯的損害。臨床試驗(yàn)顯示扎來(lái)普隆對(duì)頻繁夜間覺(jué)醒的患者也有效。目前此藥在國(guó)內(nèi)應(yīng)用相對(duì)較少。一項(xiàng)對(duì)非苯二氮卓類藥物治療成年患者失眠有效性的meta分析顯示，相較于安慰劑，此類藥物可縮短睡眠發(fā)生潛伏期，促進(jìn)睡眠，增加總睡眠時(shí)間，但改善幅度不大［12］，而且不能改善甚至損傷日間功能。雖然此類藥物相較于苯二氮卓類藥物安全性高，但仍然存在耐受、依賴、跌倒、認(rèn)知損害、療效下降等問(wèn)題。此類藥物還可能引起異態(tài)睡眠，如睡行、睡吃、夢(mèng)魘和夜驚等等[9]。引起頭痛的比率也較高，為15%－18%。老年人的風(fēng)險(xiǎn)-效益分析結(jié)果顯示老人服藥跌倒致骨折、頭外傷和死亡的風(fēng)險(xiǎn)較高，還會(huì)導(dǎo)致車禍增加[13]。臺(tái)灣一項(xiàng)大樣本關(guān)于使用唑吡坦和發(fā)生癌癥風(fēng)險(xiǎn)的研究顯示，唑吡坦增加癌癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，尤其是大劑量（>300mg/年）使用時(shí)，發(fā)生癌癥的風(fēng)險(xiǎn)更高，其中口腔癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)最高，其次是腎癌、食道癌、乳腺癌、肝癌、肺癌和膀胱癌[14]。因此對(duì)于此類藥物建議盡量小劑量使用，且不建議長(zhǎng)期服用（右佐匹克隆除外）。（2）鎮(zhèn)靜類抗抑郁藥阿米替林：三環(huán)類抗抑郁藥，可以縮短睡眠潛伏期，延長(zhǎng)睡眠時(shí)間，減少睡眠中覺(jué)醒，提高睡眠效率。但是這些作用常常隨著用藥時(shí)間的延長(zhǎng)而減弱，而且阿米替林的不良反應(yīng)較多，如頭昏、口干、直立性低血壓、心動(dòng)過(guò)速、排尿困難等，尤其對(duì)一些年老和心臟功能不全的患者安全性差。曲唑酮：四環(huán)類抗抑郁藥。小劑量（25-150mg）有鎮(zhèn)靜催眠作用，可縮短睡眠潛伏期，改善睡眠連續(xù)性，延長(zhǎng)REM睡眠潛伏期，增加睡眠時(shí)間和深睡眠，有利于消除惡夢(mèng)，因其半衰期短，次日宿醉效應(yīng)的發(fā)生率低。但是曲唑酮的副作用較多，尤其需要注意的是其直立性低血壓的不良反應(yīng)，其它不良反應(yīng)有頭暈、頭痛、視物模糊、痛性陰莖勃起和心律失常等，其引起跌倒和骨折的風(fēng)險(xiǎn)和短效的苯二氮卓類幾乎相同，因此在老年人群中應(yīng)用需慎重。選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑和5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑：主要適用于抑郁共病性失眠，通過(guò)改善焦慮和抑郁癥狀來(lái)改善睡眠。除了右旋西酞普蘭外，此類藥物會(huì)延長(zhǎng)睡眠潛伏期，減少睡眠時(shí)間，降低睡眠效率，抑制REM睡眠，增加覺(jué)醒。因此在服用時(shí)有可能會(huì)加重失眠癥狀，一般不建議晚間服用?？傊?，目前的證據(jù)提示鎮(zhèn)靜性催眠藥治療失眠的益處不能抵消它們對(duì)老年人造成的風(fēng)險(xiǎn)。在給予任何鎮(zhèn)靜性催眠藥之前，應(yīng)當(dāng)評(píng)價(jià)失眠的病因。若需要使用此類藥物，應(yīng)確保在正確的時(shí)間接受正確的劑量，密切監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)，一旦出現(xiàn)立即停藥。（3）鎮(zhèn)靜類抗精神病藥盡管沒(méi)有治療失眠適應(yīng)癥，抗精神病藥目前仍被處方治療失眠。喹硫平：可通過(guò)對(duì)H1受體起作用而產(chǎn)生鎮(zhèn)靜促眠效果，但是研究發(fā)現(xiàn)喹硫平治療失眠與安慰劑無(wú)差異。奧氮平和利培酮：也非適應(yīng)癥性用于治療失眠。自我報(bào)告的后果和少量PSG研究提示了療效，但有潛在的嚴(yán)重副作用，包括體重增加和心肌代謝效應(yīng)。支持使用非典型抗精神病藥治療失眠的證據(jù)強(qiáng)度低。除非患者有嚴(yán)重精神障礙，否則不建議使用此類藥物促眠。（5）抗癲癇藥加巴噴丁和普瑞巴林：不是常規(guī)治療失眠的藥物，可用于治療慢性疼痛伴共病性失眠。（5）抗組胺藥非處方藥苯海拉明雖然并沒(méi)有被批準(zhǔn)用于治療失眠，但也常被用來(lái)治療失眠。其通過(guò)作用于H1受體起到鎮(zhèn)靜效應(yīng)，可使患者較快入睡，但不能延長(zhǎng)睡眠時(shí)間。療效很容易衰減。最大的副反應(yīng)是抗膽堿能作用導(dǎo)致的口干、便秘、尿潴留、認(rèn)知功能障礙、精神混亂、白日困倦等。老年人和服用其它協(xié)同抗膽堿能效應(yīng)藥物時(shí)使用這些藥應(yīng)當(dāng)很謹(jǐn)慎，有閉角型青光眼的患者也應(yīng)盡量避免使用。（6）中藥國(guó)內(nèi)現(xiàn)在常用的一些治療失眠的中成藥中，大多包含酸棗仁、刺五加、五味子等成分，有養(yǎng)心安神的功效，對(duì)部分輕癥患者也有一定的療效，但對(duì)于長(zhǎng)時(shí)間失眠和失眠程度較重的患者難以取得滿意的療效。綜上所述，目前并沒(méi)有一種能滿足簡(jiǎn)便、安全、療效滿意這三方面的治療失眠方法，我們還需要不斷探索來(lái)解決這個(gè)問(wèn)題。二、未來(lái)治療失眠的方向1、簡(jiǎn)化認(rèn)知行為治療程序，實(shí)行階梯式治療模型保留認(rèn)知行為治療的核心模塊，簡(jiǎn)化治療程序。充分利用網(wǎng)絡(luò)的優(yōu)勢(shì)，使得部分病人可以先通過(guò)網(wǎng)絡(luò)指導(dǎo)自己在家治療。經(jīng)過(guò)一段時(shí)間的治療后，如患者覺(jué)得需要進(jìn)一步治療，則由職業(yè)心理醫(yī)生對(duì)患者進(jìn)行團(tuán)體的認(rèn)知行為治療。最后是由有行為睡眠醫(yī)學(xué)專長(zhǎng)的職業(yè)心理醫(yī)生進(jìn)行個(gè)體治療［15］。對(duì)于一些輕癥的患者，可能第一階段的治療就已經(jīng)足夠。這樣極大地節(jié)約了醫(yī)療資源，也節(jié)省了患者的就醫(yī)時(shí)間，使更多的患者能接受這項(xiàng)治療。2、繼續(xù)探索和優(yōu)化補(bǔ)充和替代治療多利用目前所使用的補(bǔ)充和替代治療方法中，進(jìn)行高質(zhì)量隨機(jī)對(duì)照研究，盡量完成多中心隨機(jī)雙盲對(duì)照的大樣本研究，觀察長(zhǎng)期治療效應(yīng)，注重隨訪研究，探索出一些適合不同人群的補(bǔ)充和替代醫(yī)學(xué)方法，以期讓更多患者獲得痊愈。3、尋找更適合的失眠治療藥物由于失眠產(chǎn)生的原因和病理生理機(jī)制尚不明確，因此目前治療失眠的藥物并不能徹底治愈失眠，甚至只能針對(duì)睡眠困難，而不能改善由失眠帶來(lái)的后果，比如記憶下降、疲勞感。在不要求治愈的前提下，所謂的治療失眠的理想藥物應(yīng)該有明確的作用機(jī)制，能快速起效，誘導(dǎo)出正常的睡眠模式，作用能維持整夜，即使過(guò)量也不會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用，無(wú)依賴、耐受和殘留效應(yīng)，不會(huì)對(duì)呼吸功能、運(yùn)動(dòng)功能和記憶造成損害，與其它藥物或酒精沒(méi)有相互作用，不會(huì)引起失眠反跳，國(guó)內(nèi)目前使用的失眠治療藥中個(gè)別藥和有些已獲得國(guó)外失眠治療適應(yīng)癥的藥物可能接近這些要求。（1）右佐匹克?。喝缜八?，右佐匹克隆屬于非苯二氮卓類GABAA受體激動(dòng)劑。一項(xiàng)關(guān)于右佐匹克隆的研究顯示長(zhǎng)時(shí)間使用此藥物（6個(gè)月）未發(fā)現(xiàn)明顯的副反應(yīng)和依賴性。對(duì)完成該試驗(yàn)的對(duì)象再進(jìn)行為期6個(gè)月的開(kāi)放性觀察，發(fā)現(xiàn)療效依然可維持[16]。此藥吸收快，半衰期6-7小時(shí)，長(zhǎng)于其它同類藥，可縮短睡眠發(fā)生潛伏期，延長(zhǎng)總睡眠時(shí)間，減少覺(jué)醒次數(shù)，改善睡眠質(zhì)量，對(duì)呼吸系統(tǒng)抑制作用小，可謹(jǐn)慎用于有呼吸系統(tǒng)疾病的患者。到目前為止，有關(guān)右佐匹克隆副反應(yīng)報(bào)道較少，但尚需更長(zhǎng)時(shí)間的臨床檢驗(yàn)。（2）多塞平：在分類上屬于三環(huán)類抗抑郁藥，但多塞平對(duì)H1組胺受體的親和力高，在低劑量下可以選擇性地拮抗H1受體，產(chǎn)生促進(jìn)睡眠效應(yīng)。美國(guó)FDA已批準(zhǔn)3和6mg劑量的多塞平治療睡眠維持困難型失眠的適應(yīng)癥。在這些劑量下可能既起到了促眠作用又沒(méi)有較高劑量時(shí)的典型抗膽堿能副作用（如口干、視物模糊、便秘）。臨床試驗(yàn)證明其能增加睡眠效率和總睡眠時(shí)間，對(duì)睡眠潛伏期的作用小[17,18]。國(guó)內(nèi)多塞平劑型為25mg/片，也就是說(shuō)最多只能用到不到1/4片的劑量來(lái)促眠，這個(gè)劑量在國(guó)內(nèi)并沒(méi)有得到廣泛接受。（3）褪黑素緩釋劑：對(duì)于老年人來(lái)說(shuō)，改善睡眠不僅要改善睡眠的質(zhì)量，還要關(guān)注白天的生活質(zhì)量和功能。緩釋型褪黑素模仿了內(nèi)源性褪黑素的作用模式，2007年獲歐盟醫(yī)學(xué)局批準(zhǔn)用于55歲以上的失眠患者，后來(lái)獲得其它國(guó)家批準(zhǔn)［10］。研究顯示它可改善睡眠潛伏期和睡眠質(zhì)量，連續(xù)每天口服2mg三個(gè)月均能很好耐受，沒(méi)有反跳、撤藥反應(yīng)和宿醉效應(yīng)，不會(huì)對(duì)同時(shí)服用的降壓藥、降糖藥、降脂藥和抗炎藥物產(chǎn)生不良影響，也沒(méi)有鎮(zhèn)靜藥物所導(dǎo)致的認(rèn)知、記憶和睡眠等方面的問(wèn)題[19]。（4）雷美爾通：選擇性褪黑素1型和2型受體（MT1、MT2）激動(dòng)劑，具有內(nèi)源性褪黑素類似的特征。它吸收快，半衰期1.2小時(shí)，所以在美國(guó)獲得了睡眠發(fā)生困難型失眠的適應(yīng)癥，但在歐盟獲得失眠治療適應(yīng)癥后又遭撤銷［9］。臨床試驗(yàn)證明它可顯著改善睡眠潛伏期，甚至睡眠持續(xù)性，對(duì)慢性失眠安全有效[20],但對(duì)早醒型失眠無(wú)效。像褪黑素一樣，雷美爾通也可以調(diào)定晝夜節(jié)律的時(shí)間。雷美爾通的規(guī)格是8 mg/片, 處方指南建議就寢前約30 min服用。它適用于所有失眠人群，但有嚴(yán)重肝臟疾病或同時(shí)服用氟伏沙明（細(xì)胞色素P450酶1A2同工酶強(qiáng)抑制劑）的患者不能服用雷美爾通。其耐受性好，副作用少，發(fā)生濫用的風(fēng)險(xiǎn)小。嗜睡、疲憊和頭暈是最常見(jiàn)的副作用。研究已證明雷美爾通對(duì)輕度肝臟疾病、中重度慢性阻塞性肺病和輕重度OSA患者安全，屬非管控藥品。（5）食欲素（Orexin）受體阻斷劑：Orexin是在下丘腦中與食欲有關(guān)的神經(jīng)肽，可高度刺激與覺(jué)醒有關(guān)的腦區(qū)神經(jīng)核和神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)，有促覺(jué)醒的作用。而orexin受體拮抗劑可阻斷來(lái)自外側(cè)下丘腦和聯(lián)系維持喚醒/警覺(jué)的低位腦干核的orexin能活動(dòng)從而可以改善失眠癥狀。Orexin受體拮抗劑與GABAA受體激動(dòng)劑的機(jī)制完全不同。后者作用的GABAA受體在腦中彌漫分布，通過(guò)抑制腦部神經(jīng)元的活性來(lái)促進(jìn)睡眠，因此易導(dǎo)致一些副作用如次日鎮(zhèn)靜、記憶紊亂、幻覺(jué)、反跳性失眠、軀體和心理性依賴。而orexin受體拮抗劑由于只選擇性作用于介導(dǎo)喚醒和睡眠間轉(zhuǎn)換的神經(jīng)元，更注重處理失眠中的過(guò)度覺(jué)醒問(wèn)題，可能比目前可利用的鎮(zhèn)靜性催眠藥有臨床優(yōu)勢(shì)[21]。目前已進(jìn)入或完成臨床研究的是雙拮抗劑秀弗熱欣（Suvorexant）和almorexant(ACT-078573)。美國(guó)默沙東公司研發(fā)的秀弗熱欣已報(bào)批，并于2013年6月收到了FDA的完全回應(yīng)函。專家委員會(huì)認(rèn)可了該藥的療效，但關(guān)注較大劑量（成年人 40mg、老年人30 mg）時(shí)的次日嗜睡效應(yīng)，建議廠家補(bǔ)充10mg以下的試驗(yàn)資料[22]。一旦獲得批準(zhǔn)，秀弗熱欣將成為第一個(gè)用于治療失眠的Orexin受體拮抗劑。一項(xiàng)治療原發(fā)性失眠的隨機(jī)雙盲對(duì)照研究顯示，秀弗熱欣不破壞睡眠結(jié)構(gòu)，可減少主動(dòng)覺(jué)醒時(shí)間，增加REM持續(xù)期和慢波活性，利于睡眠的誘導(dǎo)和維持。秀弗熱欣總體耐受性好。不良事件呈劑量相關(guān)性增加，以嗜睡最多。4周治療后提示沒(méi)有反跳性失眠或撤藥效應(yīng)。盡管有些患者報(bào)告有次日思睡，但客觀評(píng)估沒(méi)有次日殘留效應(yīng)。（6）選擇性5-HT2A反向激動(dòng)劑5-HT2A是有基礎(chǔ)活性的受體，即在沒(méi)有配體存在情況下也有受體小下游信號(hào)活動(dòng)。5-HT2A反向激動(dòng)劑通過(guò)結(jié)合基礎(chǔ)活性受體，穩(wěn)定它們，并降低下游信號(hào)，可選擇性抑制網(wǎng)狀激活系統(tǒng)喚醒環(huán)路內(nèi)的5-HT能通路，促進(jìn)睡眠鞏固和增加慢波睡眠，但不影響睡眠發(fā)生潛伏期和總睡眠時(shí)間。動(dòng)物學(xué)、志愿者或小樣本失眠患者的研究也顯示5-HT2A拮抗劑和反向激動(dòng)劑的突出特征是增加慢波睡眠。由于此藥并不是通過(guò)鎮(zhèn)靜和催眠來(lái)達(dá)到改善睡眠的目的，所以它可以避免苯二氮卓類藥物的記憶和精神運(yùn)動(dòng)損害[9]。目前5-HT2A反向激動(dòng)劑尚沒(méi)有被批準(zhǔn)用于治療失眠。已進(jìn)入臨床試驗(yàn)的5-HT2A反向激動(dòng)劑有eplivanserin、volinanserin、pruvanserin和nelotanserin這幾種。三、進(jìn)一步展望總之，失眠雖然看起來(lái)不算是危重癥，但長(zhǎng)時(shí)間的失眠會(huì)導(dǎo)致患者情緒及軀體上的多種障礙，影響生活質(zhì)量，嚴(yán)重時(shí)甚至?xí)＜吧?。想要安全有效地治療失眠并不是一件容易的事，還需要不斷地研究探索。認(rèn)知行為治療因部分涉及失眠的病理生理學(xué)變化，因而具有療效持續(xù)較長(zhǎng)的優(yōu)點(diǎn)。但是，目前和即將出現(xiàn)的失眠治療藥物因目標(biāo)是通過(guò)調(diào)節(jié)睡眠-覺(jué)醒系統(tǒng)的暫時(shí)平衡而具有對(duì)癥治療的性質(zhì)，它們幾乎不涉及對(duì)失眠病理生理學(xué)的糾正，故療效持續(xù)時(shí)間短暫，盡管起效迅速。目前失眠病因?qū)W上的過(guò)度喚醒（軀體、大腦皮質(zhì)、認(rèn)知、情緒四個(gè)維度的過(guò)度喚醒）理論已獲得較多證據(jù)支持[23,24]。應(yīng)激系統(tǒng)（下丘腦-垂體-腎上腺軸和交感神經(jīng)系統(tǒng)）功能亢進(jìn)是失眠患者軀體過(guò)度喚醒的客觀表現(xiàn)[25]。有關(guān)降低應(yīng)激系統(tǒng)功能的治療措施都可能具有治愈失眠的潛能。目前獲得證明的具有這種效應(yīng)的方法有認(rèn)知行為療法、部分補(bǔ)充和替代治療方法（如鍛煉、氣功、瑜伽、針灸）、抗抑郁藥治療。下丘腦分泌的促腎上腺素釋放激素既是內(nèi)分泌激素又是神經(jīng)地質(zhì)或調(diào)制，其在失眠中的地位日益獲得重視。對(duì)其在腦內(nèi)受體的阻斷將是開(kāi)發(fā)新型失眠治療藥物的靶點(diǎn)。參考文獻(xiàn)（略）表1. 我國(guó)目前臨床常用于治療失眠的藥物基本信息藥名作用靶點(diǎn)半衰期（h）失眠用量（mg）獲批適應(yīng)癥常見(jiàn)副作用苯二氮卓類艾司唑侖GABAA10-241-2早醒、夜間易醒。短期使用（7-10天）宿醉、口干、虛弱。高劑量可致老年和肝臟疾病患者呼吸抑制地西泮GABAA20-505-10焦慮癥嗜睡、頭痛、乏力、共濟(jì)失調(diào)三唑侖GABAA1.5-5.50.125-0.25，最大0.5入睡難，短期使用（7-10天）遺忘、欣快、胃不適、頭痛頭暈、皮膚刺痛氯硝西泮GABAA20-400.5-3癲癇嗜睡、共濟(jì)失調(diào)、頭昏、乏力、言語(yǔ)不清勞拉西泮GABAA10-201-4焦慮癥疲勞、嗜睡、眩暈、共濟(jì)失調(diào)阿普唑侖GABAA6-200.4-0.8 焦慮癥撤藥反應(yīng)、呼吸抑制、頭痛、抑郁、精神障礙咪達(dá)唑侖GABAA1.5-2.57.5-15 麻醉前用藥嗜睡、頭痛、幻覺(jué)、共濟(jì)失調(diào)、呃逆、喉痙攣非苯二氮卓類扎來(lái)普隆GABAA a115-20入睡難。可使用7-10天頭暈、眼痛、協(xié)調(diào)障礙、食欲不振佐匹克隆GABAA a1-3,55.33.75-7.5入睡難和睡眠維持難，可使用7-10天次日殘留效應(yīng)，可能有撤藥副反應(yīng)。在嚴(yán)重呼吸損害時(shí)禁忌，肝病和抑郁時(shí)慎用；老人對(duì)這些副作用敏感右佐匹克隆GABAA a1-3,56-7老人1－2，成人2-3入睡難和睡眠維持難苦味、影響呼吸、頭暈、頭痛、胃部不適、協(xié)調(diào)障礙唑吡坦GABAA a11.5-4.55-20入睡難和睡眠維持難,短期使用（7-10天）頭暈、頭痛、遺忘、言語(yǔ)含糊鎮(zhèn)靜類抗抑郁藥阿米替林拮抗5-HT2、α1和M130(5-45)10-100抑郁癥直立性低血壓、抗膽堿能作用、心臟損害曲唑酮拮抗5-HT2C、α1和M19（7-15）25-150抑郁癥直立性低血壓、頭暈、陰莖異常勃起米氮平拮抗5-HT2-3、α1、M1和H130(20-40)3.75-15抑郁癥過(guò)度鎮(zhèn)靜、食欲/體重增加、抗膽堿能作用抗精神病藥奧氮平拮抗5-HT2、α1、H1和M120-542.5-20精神分裂癥、雙相障礙低血壓、體重增加、靜坐不能、頭暈喹硫平拮抗5-HT1-2、α1和H1625-50精神分裂癥、雙相障礙口干、便秘、體重增加、無(wú)力、頭痛抗組胺藥苯海拉明拮抗H1和M14-825-50過(guò)敏反應(yīng)、暈動(dòng)病抗膽堿能作用