發(fā)作性睡病—診斷、臨床表現(xiàn)及治療
發(fā)作性睡?。╪arcolepsy, NCP）是一種少見的中樞性睡眠障礙，主要以白天反復(fù)發(fā)作的無法遏制的睡眠、猝倒發(fā)作和夜間睡眠障礙為特征。NCP因引起警覺性與肌張力下降，可顯著損害患者生活質(zhì)量，使患兒學(xué)習(xí)成績下降、成人失業(yè)率增高。患者因為害怕發(fā)生交通事故而不能開車，甚至可能不得不放棄工作,并可能發(fā)展成抑郁癥。NCP患者收入較低但花費較高[1]。本病從發(fā)病到確診通常經(jīng)歷2－10年，需引起高度重視。一、流行病學(xué)NCP的平均患病率約0.03%[2]。國內(nèi)尚無確切統(tǒng)計。香港小范圍問卷調(diào)查顯示患病率為0.02%～0.034%[3]。男女都受累。起病多在5歲之后，典型發(fā)病在10～25歲[4]。也有研究顯示有兩個發(fā)病高峰期，分別是15～25歲和30～35歲[5]，40歲以后發(fā)病罕見[1]。二、病因及病理學(xué)NCP的特征性病理改變是下丘腦外側(cè)區(qū)下丘腦分泌素（hypocretin,Hcrt）神經(jīng)元選擇性喪失[4]。這可導(dǎo)致Hcrt分泌減少或缺乏。90%到95%的伴有猝倒的NCP患者腦脊液Hcrt水平測量不到或很低(﹤110 pg/mL) [4]。雖然多數(shù)NCP為散發(fā)性，但仍有家族性報告。研究表明，患者的一級親屬患病率為1%～2%，是普查人群的10到40倍[5]。同卵雙胞胎同時發(fā)生NCP的幾率達25-32%[5]。伴有猝倒的NCP（1型）與人類白細(xì)胞抗原（HLA）亞型DR2/DRB1*15:01和DQB1*06:02密切相關(guān)。大約45%的不伴猝倒NCP患者（2型）和幾乎所有伴猝倒的NCP患者DQB1*06:02陽性，而普通人群的陽性率只有12%到38% [4]。實際上所有腦脊液Hcrt-1水平低的患者DQB1*06:02陽性，約25%的Hcrt-1水平正常者也可以是陽性。其它HLA亞型也有關(guān)聯(lián)。例如，DQB1*03:01陽性可增加NCP的易感性，而HLA-DQB1*06:01、DQB1*05:01、DQA1*01(不是DQA1*01:02)和DQB1*06:03對NCP具有保護作用[6]。NCP還可能與T細(xì)胞受體α基因(TCRA)多態(tài)性、腫瘤壞死因子及受體和嘌呤受體P2Y11基因相關(guān)[6]。組織蛋白酶H及腫瘤壞死因子超家族成員4基因也是NCP的易感基因[7]。三、臨床表現(xiàn)NCP以經(jīng)典的四聯(lián)征為特點，即日間過度睡眠伴有不可抗拒的睡意；猝倒；入睡前幻覺；睡眠癱瘓癥。在90%的病例，首發(fā)癥狀是嗜睡和睡眠增加，緊接著是猝倒（第一年內(nèi)是50%，三年內(nèi)是85%）[5]。睡眠中斷也很常見。其它癥狀包括激進行為、周期性腿動、睡眠呼吸暫停和其它精神癥狀[8]。REM睡眠行為障礙出現(xiàn)在36-71%的病人，但通常不在早期[9]。1、白天過度嗜睡是主要癥狀 患者出現(xiàn)反復(fù)發(fā)作性抑制不住的睡眠需求或陷入睡眠。嗜睡最有可能發(fā)生在單調(diào)及不需要積極參與的情況下，例如，看電視或開車。即使看似清醒，許多患者失去警覺性，有時會合并某些自動行為，如胡亂書寫或用一個完全不同的主題打斷談話。2、猝倒是1型患者最具特征性的特點 猝倒是指反復(fù)多次短暫性發(fā)作(＜2分鐘)的突然肌張力喪失，但意識保留。自發(fā)運動如肌肉抽搐或小抽搐 [4]也很常見。猝倒有突出的面部癥狀，如眼瞼下垂、陣發(fā)性發(fā)作的嘴巴打開和舌頭伸出 (稱為猝倒面容)。許多情緒性活動可能引起猝倒，那些與歡笑有關(guān)的情緒最常見，如哈哈大笑、講笑話。猝倒發(fā)作的頻率可變，從每月少于一次至每天幾十次乃至上百次不等。然而，如果一個特定的刺激持續(xù)存在，連續(xù)發(fā)作可能合并在一起形成一個看似很長的發(fā)作。突然撤出抗猝倒的藥物，特別是某些抗抑郁藥物，會導(dǎo)致“猝倒?fàn)顟B(tài)”，即持續(xù)發(fā)作 [4]。3、其它特征 33%至80%的患者有入睡前幻覺和/或睡眠癱瘓癥。REM睡眠行為障礙，如夢魘和生動的夢境也常見。肥胖是NCP的常見癥狀。在NCP患者，其它睡眠異常的頻率增加，包括睡眠癱瘓癥、夢囈、周期性腿動、睡眠呼吸障礙?；颊叩囊钟艉徒箲]癥狀的患病率增加[4]。隨著時間推移，40%的患者入睡前幻覺、20%左右患者的猝倒和睡眠癱瘓癥可自發(fā)緩解。經(jīng)過治療，大約80%的患者猝倒可完全停止。四、實驗室檢查1、多次小睡潛伏期試驗（MSLT）和多導(dǎo)睡眠圖：MSLT主要用于測量患者的睡眠潛伏期和睡眠發(fā)生期快速動眼睡眠（sleep-onset REM sleep, SOREMS）的次數(shù)。NCP患者睡眠潛伏期短于8分鐘（平均3.1±2.9分鐘，短于特發(fā)性嗜睡癥患者）?；颊叩腟OREMS≥2次。在檢測前15天患者必須未使用影響睡眠的藥物。睡眠-覺醒節(jié)律必須是常規(guī)的（在行多導(dǎo)睡眠圖前14天，患者每晚至少有7小時在床上）。在行MSLT前一晚，患者必須完成多導(dǎo)睡眠圖檢查，以排除其它睡眠障礙，提高診斷的特異性[10]。2、CSF的Hcrt值：是診斷NCP 1型的高度特異、敏感的檢驗。放射免疫法可檢測到正常腦脊液中的Hcrt，﹤110 pg/mL時對NCP的診斷具有高度特異性。3、HLA分型：伴有猝倒的NCP患者幾乎總是存在HLA DQB1*06:02，但這并不是NCP的診斷標(biāo)準(zhǔn)。在正常人群中，大約25%的白人人口、12%的日本人和38%的黑人DQB1*06:02也陽性。五、診斷NCP的診斷主要依據(jù)臨床表現(xiàn)、 MSLT 和多導(dǎo)睡眠圖結(jié)果以及腦脊液Hcrt水平做出。具體診斷標(biāo)準(zhǔn)見表1。表1 NCP的診斷標(biāo)準(zhǔn)（ICSD-3）NCP1型必須符合A和BA病人每日有抑制不住的對睡眠的需求或白天陷入睡眠，發(fā)生至少三個月B存在以下一項或兩項1.猝倒且平均睡眠潛伏期≤8分鐘及MSLT顯示SOREMPs≥2個。在之前的夜間多導(dǎo)睡眠圖上有SOREMP(在睡眠開始15分鐘內(nèi))可視為一次MSLT上的SOREMPs2.用免疫反應(yīng)測量的CSFHcrt-1濃度≤110pg/mL或＜正常受試者平均值的1/3注釋1.在幼兒，NCP有時表現(xiàn)為過長的夜晚睡眠或重新出現(xiàn)了之前已經(jīng)停止的白天小睡2.若臨床上強烈懷疑1型NCP，但MSLT表現(xiàn)并不符合B1標(biāo)準(zhǔn)，可重做MSLTNCP2型必須符合A-EA病人發(fā)生抑制不住的白天睡眠需求或白天陷入睡眠至少三個月B平均睡眠潛伏期≤8分鐘，且MSLT顯示SOREMPs≥2個。在之前的夜間多導(dǎo)睡眠圖上有SOREMP(在睡眠開始15分鐘內(nèi))可視為一次MSLT上的SOREMPsC沒有猝倒D沒有檢測CSF的Hcrt-1濃度，或CSF免疫反應(yīng)性測定Hcrt-1濃度＞110pg/mL或＞正常樣本的平均測量值的1/3E這種嗜睡和/或MSLT結(jié)果并不能用其它原因更好解釋，如睡眠不足、阻塞性睡眠呼吸暫停、睡眠時相延遲或藥物/物質(zhì)濫用或撤藥的效應(yīng)注釋1、如果以后出現(xiàn)猝倒，應(yīng)重新歸入NCP1型。2、在后來若發(fā)現(xiàn)CSFHcrt-1濃度≤110pg/mL或＜正常樣本的平均值的1/3，應(yīng)重新歸入NCP1型。六、鑒別診斷:1、特發(fā)性嗜睡癥：特發(fā)性嗜睡和NCP在白天睡眠程度、發(fā)病年齡和穩(wěn)定的進展過程很相似，但根據(jù)臨床和實驗室特征可區(qū)分。前者表現(xiàn)為典型的夜間睡眠時間長且很少中斷、難以清醒和更持久的白天睡眠發(fā)作（而不是NCP那種散在的“睡眠發(fā)作”）。相對而言，NCP患者有猝倒，且在睡眠和覺醒轉(zhuǎn)換時有REM睡眠元素的入侵。NCP患者MSLT顯示更短的睡眠潛伏期以及REM階段的存在。特發(fā)性嗜睡沒有猝倒且MSLT沒有SOREMPS≥2個。2、其它引起猝倒的疾病：猝倒必須與其它疾病或正常個體中偶爾看到的猝倒樣發(fā)作相鑒別。在真正的猝倒會經(jīng)常發(fā)作，有明顯的頻率,并與肌張力減退有關(guān)。猝倒應(yīng)該與下列疾病相鑒別：如低血壓、短暫性腦缺血發(fā)作、跌倒發(fā)作、癲癇發(fā)作、神經(jīng)肌肉疾病、前庭疾病、心理或精神疾病、睡眠癱瘓。癲癇發(fā)作很少由情感誘發(fā)，即便有，也很少是大笑或開玩笑時。在癲癇發(fā)作，患者倒下時會更多發(fā)生傷害。以孤立的肌張力喪失為特點的癲癇發(fā)作很少發(fā)生，且腦電圖上會有典型特征。在幼小兒童，猝倒可被誤診為舞蹈或與鏈球菌感染相關(guān)的兒科自身免疫神經(jīng)精神疾病，特別是在白喉鏈球菌感染和抗鏈球菌素抗體水平增高的情況下。3、精神分裂癥：精神分裂癥患者可有生動的入睡前幻覺，且認(rèn)為這些經(jīng)歷是真實的。NCP在興奮劑治療時，可能發(fā)生被害妄想而誤為精神分裂癥。如果猝倒出現(xiàn)，應(yīng)先考慮這是NCP的癥狀，然后再考慮精神分裂癥共病的診斷。4、可繼發(fā)嗜睡的疾病：嗜睡可繼發(fā)于阻塞性睡眠呼吸暫停、睡眠不足綜合征、輪班工作、藥物或物質(zhì)濫用的影響或其它睡眠障礙。這些原因可能導(dǎo)致早期的快速眼動睡眠發(fā)作。當(dāng)猝倒出現(xiàn)，這些疾病并不排除NCP 1型的診斷。睡眠不足綜合征不會有猝倒，當(dāng)睡眠時間充足時可消除白天嗜睡。慢性疲勞綜合征和抑郁癥可能與NCP類似，但沒有典型的MSLT改變。詐病和物質(zhì)濫用患者應(yīng)考慮為了獲得興奮劑藥物而試圖誤導(dǎo)臨床醫(yī)生。七、治療:改變生活方式：NCP的治療主要是改善患者過度的白天嗜睡和猝倒癥狀。小憩可以幫助患者恢復(fù)精力，應(yīng)該建議患者有計劃地增加白天小憩時間，告知患者應(yīng)避免選擇從事長時間持續(xù)工作的行業(yè)，避免長時間駕駛等等。病人應(yīng)避免碳水化合物迅速消耗和減少午餐后瞌睡。對病人和家庭，心理和教育的支持很重要。藥物治療包括針對過度睡眠和預(yù)防猝倒兩方面。莫達非尼、哌醋甲酯和羥丁酸鈉可以作為日間過度嗜睡的一線治療 [11]。其中，只有莫達非尼和羥丁酸鈉完成了隨機對照研究。莫達非尼因?qū)ο虑鹉X控制的多巴胺能、組胺能及腎上腺素能神經(jīng)元均有刺激作用，以此來促進覺醒狀態(tài)的維持[12]。研究表明，Pitolisant對多種疾病引起的白天過度嗜睡效果良好，可能成為未來第一個上市的組胺H3受體拮抗劑/受體激動劑[13]。猝倒推薦的一線藥物是羥丁酸鈉、文拉法辛、度洛西汀、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑、鹽酸阿托西?。╝tomoxetine，抗多動癥藥） [11]。研究表明，γ-羥基丁酸鹽與莫達非尼合用療效好于單用莫達非尼[14]。但由于其成癮性強，臨床上應(yīng)慎用。三環(huán)類抗抑郁藥如氯丙米嗪和普羅替林是有效的的抗猝倒藥物，但因其抗膽堿能的不良反應(yīng)，使用受限[11]。瑞波西汀和馬吲哚（mazindol）也有同樣的抗猝倒作用 [15]。免疫療法（血漿置換、免疫抑制治療）對NCP無效[16]。最初靜脈注射免疫球蛋白治療是有療效的[17]，但也有研究顯示對癥狀及Hcrt濃度沒有影響[18]。參考文獻[1] Jennum P, Ibsen R, Petersen ER, et al. 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陳貴海 安徽醫(yī)科大學(xué)附屬巢湖醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科
