熱性驚厥的處理
熱性驚厥干預(yù)治療的研究進(jìn)展 美國兒科學(xué)會(huì)在熱性驚厥（febrile seizures，F(xiàn)S）臨床實(shí)踐指南中將FS定義為：一種發(fā)生于6個(gè)月～5歲嬰幼兒的驚厥發(fā)作，伴隨任何原因引起的發(fā)熱（任何方法測(cè)得體溫高于38.0℃），但需除外中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染。臨床上將FS分為單純性熱性驚厥（simple febrile seizures，SFS）和復(fù)雜性熱性驚厥（complex febrile seizures，CFS）。兩者主要區(qū)別在于：CFS發(fā)作持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)（超過15min，而SFS發(fā)作時(shí)持續(xù)時(shí)間不超過15min，多短于5min）、發(fā)作類型更多樣（可呈局灶性發(fā)作，而SFS多為全面性發(fā)作）及一次熱程中的發(fā)作總次數(shù)更多（2次及2次以上的叢集式發(fā)作）。CFS還包括一種特殊類型的發(fā)作，即全面性癲癇伴熱性驚厥附加癥（generalized epilepsy with febrile seizures plus disease，GEFS+），是指兒童6歲以后仍有FS，伴有或不伴有無熱性全面性強(qiáng)直-陣攣發(fā)作，需除外過去已確診的癲癇綜合征。 FS發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，治療及預(yù)防措施等方面尚存爭(zhēng)議。 一、驚厥急性發(fā)作的處理 FS的治療包括驚厥的終止和復(fù)發(fā)的預(yù)防。意大利抗癲癇聯(lián)盟在2009年《高熱驚厥的管理建議》中分別提出醫(yī)院及家庭針對(duì)FS的發(fā)作時(shí)辦法，并指出大多數(shù)SFS發(fā)生在2～3min內(nèi)自發(fā)停止，無需治療，而持續(xù)5min以上的SFS和CFS，有必要應(yīng)用藥物治療終止其發(fā)作。 1．醫(yī)院急診處理： （1）降溫處理，移除呼吸道異物； （2）準(zhǔn)備靜脈通道； （3）檢測(cè)生命體征（心率、呼吸、血壓、SaO2）； （4）檢測(cè)剩余堿及血糖； （5）必要時(shí)供氧（SaO2＜90%）； （6）控制驚厥：緩慢靜脈注射地西泮（每次0.5mg/kg，最大推注速度不超過5mg/min），必要時(shí)24h內(nèi)可重復(fù)給藥2～4次；其它苯二氮卓類藥物如勞拉西泮、咪達(dá)唑侖有倫等效果類似；若驚厥時(shí)間較長(zhǎng)或?yàn)閰布桨l(fā)作，有可能發(fā)生驚厥性腦損傷，則應(yīng)繼續(xù)應(yīng)用抗驚厥藥物，直至熱退為止。苯巴比妥是維持治療的首選藥物，應(yīng)在安定止驚后立即給予10mg/kg，兒童最大用量一般不得超過200mg/d，肌肉注射或靜脈滴注，然后12～24h給予口服維持量3～5mg/（kg·d），直至熱退；必要時(shí)加用氯硝基安定0．02～0．06mg/kg靜脈注射，10%水合氯醛口服或直腸注入（每次50mg/kg），同時(shí)使用脫水劑減輕腦水腫。 對(duì)于FS持續(xù)狀態(tài)，應(yīng)按驚厥或癲癇持續(xù)狀態(tài)處理原則進(jìn)行急救。 2．家庭處理： （1）保持冷靜，保持呼吸道通暢。解開患兒的衣服，特別是領(lǐng)口； （2）若患兒意識(shí)障礙，將其置側(cè)臥位，防止誤吸，勿強(qiáng)行打開口腔，勿在驚厥發(fā)作時(shí)喂服藥物及液體； （3）觀察、記錄驚厥的形式及持續(xù)時(shí)間，同時(shí)采取物理和藥物相結(jié)合的方法積極降溫； （4）控制驚厥：在下列情況下，可考慮給予地西泮0．5mg/kg直腸注入終止驚厥發(fā)作，并急送醫(yī)院：①驚厥時(shí)間超過5min；②反復(fù)發(fā)作；③局灶性發(fā)作；④意識(shí)障礙時(shí)間長(zhǎng)和（或）發(fā)作后有肢體活動(dòng)障礙者。 二、熱性驚厥的預(yù)后 SFS預(yù)后好，終身發(fā)作次數(shù)一般小于5次，不遺留神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，不影響認(rèn)知及智力，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為無需藥物特殊干預(yù)。CFS及部分SFS有反復(fù)發(fā)作、發(fā)展為癲癇的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)智力、認(rèn)知及行為影響的研究差異較大，是否進(jìn)行預(yù)防性用藥、用藥指征及用藥方法仍存在爭(zhēng)議。2013年有薈萃分析得出結(jié)論：間斷口服/直腸途徑地西泮、持續(xù)/間斷苯巴比妥、丙戊酸鈉及苯妥英鈉及退熱藥如布洛芬是否對(duì)預(yù)防FS復(fù)發(fā)有益證據(jù)不足，而苯巴比妥、地西泮的不良反應(yīng)率高，因此醫(yī)生做好相關(guān)的宣教（使患兒家長(zhǎng)充分了解該疾病大多預(yù)后良好、其有復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)變?yōu)榘d癇的風(fēng)險(xiǎn)、發(fā)作時(shí)的急救方法和就醫(yī)渠道等）比積極采取預(yù)防性用藥方案更加重要。但普遍研究仍證實(shí)部分FS有復(fù)發(fā)和發(fā)展為癲癇的風(fēng)險(xiǎn)。 1.復(fù)發(fā) 復(fù)發(fā)是指在初次FS以后的數(shù)月或數(shù)年以內(nèi)的熱性疾病中再次出現(xiàn)驚厥，多次復(fù)發(fā)可能影響患兒智力、認(rèn)知和行為。FS的復(fù)發(fā)與以下危險(xiǎn)因素（按危險(xiǎn)強(qiáng)度排序）相關(guān)： 復(fù)發(fā)確切的危險(xiǎn)因素：（1）有FS家族史；（2）首次發(fā)作年齡小于18月；（3）發(fā)作時(shí)最高體溫越高，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)越??；（4）初始發(fā)熱到初次發(fā)生驚厥間隔時(shí)間越短危險(xiǎn)因素越高。危險(xiǎn)因素越多，F(xiàn)S復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)越高。 可能的危險(xiǎn)因素：有癲癇家族史。 但是以下情況并非熱性驚厥復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素：（1）首次發(fā)作前有神經(jīng)發(fā)育異常病史；（2）CFS；（3）超過1個(gè)CFS特征；（4）性別及種族。危險(xiǎn)因素越多，F(xiàn)S復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)越高。有2條或以上上述危險(xiǎn)因素的患兒FS復(fù)發(fā)率高于30%；有3條或以上RF的患兒復(fù)發(fā)率高于60%，而無上述危險(xiǎn)因素的患兒復(fù)發(fā)率低于15%。 已有研究表明部分FS有日后發(fā)展成顳葉癲癇及導(dǎo)致海馬硬化的風(fēng)險(xiǎn)，有學(xué)者通過薈萃分析發(fā)現(xiàn)FS、癲癇及海馬硬化有共同突變基因，即SCN1A。 2.是否會(huì)發(fā)展為癲癇 確切的危險(xiǎn)因素：（1）首次發(fā)作前神經(jīng)發(fā)育異常；（2）CFS；（3）癲癇家族史；（4）發(fā)熱與驚厥發(fā)作之間的時(shí)間長(zhǎng)短：時(shí)間越短，發(fā)展為癲癇的風(fēng)險(xiǎn)越高； 可能的危險(xiǎn)因素：具有一個(gè)以上的CFS的特征。 有至少2條危險(xiǎn)因素的FS患兒發(fā)展為癲癇比例高于13%，而無上述危險(xiǎn)因素發(fā)展為癲癇率為2%～3%。 鑒于以上危險(xiǎn)因素，且在中國大多數(shù)遭遇FS發(fā)作的患兒家屬的心理上是不能接受驚厥反復(fù)發(fā)作，或存在轉(zhuǎn)變?yōu)榘d癇的風(fēng)險(xiǎn)，如果患兒FS呈復(fù)雜性或頻繁復(fù)發(fā)或有轉(zhuǎn)化為癲癇風(fēng)險(xiǎn)則必須進(jìn)行跟蹤隨訪，必要時(shí)預(yù)防用藥。在理論上FS有4個(gè)潛在的不良后果：復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)變?yōu)镃FS、轉(zhuǎn)變?yōu)榘d癇、反復(fù)驚厥發(fā)作引起的智力商數(shù)下降及死亡，而這些都是可以通過藥物治療來改善的。 三、熱性驚厥的預(yù)防治療 實(shí)踐已證明僅口服退熱藥不能預(yù)防其復(fù)發(fā)。 1.預(yù)防性用藥的適應(yīng)證： 大致以下幾種情況可考慮進(jìn)行預(yù)防性用藥： （1）診斷為SFS，間隙短程用藥無效或難以實(shí)施（如從發(fā)病到FS發(fā)生時(shí)間太短））； （2）有長(zhǎng)程發(fā)作史（超過15～20min）或FS持續(xù)狀態(tài)者； （3）首次FS前有神經(jīng)精神發(fā)育異常者； （4）1歲以內(nèi)起病者； （5）一級(jí)親屬中有FS或癲癇病者； （6）FS反復(fù)發(fā)作，1年內(nèi)發(fā)作5次以上者； （7）已有2次或2次以上低熱（≤38℃）發(fā)作者； （8）FS轉(zhuǎn)為無熱驚厥或癲癇者。 2.預(yù)防復(fù)發(fā)可考慮采用的方法如下： （1）間歇短程預(yù)防性用藥，在患兒出現(xiàn)發(fā)熱性疾病時(shí)，以0.5mg/kg的劑量，口服或使用栓劑通過直腸方式給予地西泮，必要時(shí)8h后可重復(fù)使用，24h內(nèi)不超過4次。該方法在日本及歐洲及國內(nèi)曾應(yīng)用達(dá)數(shù)十年之久，但預(yù)防療效不確切，在短時(shí)間內(nèi)反復(fù)使用易導(dǎo)致嗜睡、精神不振，甚至在診斷不清的情況下可能掩蓋原發(fā)病的病情，故目前不主張使用該方法。 （2）長(zhǎng)期口服抗癲癇藥物（antiepileptic drugs，AEDs）預(yù)防性治療：長(zhǎng)期口服AEDs指的是連續(xù)服藥至不再有驚厥發(fā)作1～2年以上，再緩慢減量停藥的方法。 ①苯巴比妥：3～5mg/（kg·d），分2～3次口服，使血藥濃度維持在15μg/ml或更高。但療效不確切，可引起注意力不集中，多動(dòng)和認(rèn)知功能障礙等不良反應(yīng)，目前少用。 ②丙戊酸鈉（VPA），20～30mg/（kg·d），分2～3次口服；有效率約85．7%，不良反應(yīng)可有肝毒性、肥胖或體重減輕、血小板減少、胰腺炎等；但在預(yù)防FS的臨床實(shí)驗(yàn)中，幾乎無一例上述不良反應(yīng)發(fā)生。 ③托吡酯（TPM）：2～4mg/（kg·d），分兩次口服，有效率高達(dá)97．8%，但其使用應(yīng)考慮相關(guān)不良反應(yīng)，包括嗜睡、無汗、食欲減退、血小板減少等。 ④左乙拉西坦（LEV）：有口服LEV預(yù)防FS的文獻(xiàn)報(bào)道，并認(rèn)為間斷LEV預(yù)防效果，與持續(xù)性AEDs效果相當(dāng)，不良反應(yīng)及花費(fèi)更少。 ⑤其他抗癲癇藥：有研究稱溴化鉀可明顯減少SCN1A相關(guān)的FS的發(fā)作，機(jī)制是溴化鉀可升高驚厥發(fā)作的體溫閾值，苯巴比妥、地西泮、妥泰也有類似作用，且地西泮及溴化鉀可縮短發(fā)作時(shí)間，減輕發(fā)作的嚴(yán)重程度；卡馬西平因?yàn)闀?huì)降低該閾值而不能用于預(yù)防FS復(fù)發(fā)；苯妥英鈉對(duì)FS的復(fù)發(fā)預(yù)防無效。近年來關(guān)于AEDs預(yù)防FS的報(bào)道成為熱點(diǎn)，由于樣本量等諸多因素，上述結(jié)論需更多臨床研究數(shù)據(jù)支持。 FS是由遺傳學(xué)、免疫學(xué)、離子通道、神經(jīng)遞質(zhì)等多種機(jī)制共同參與，基因環(huán)境交互作用所致。目前在FS的基因、免疫及離子通道等機(jī)制方面取得了重大進(jìn)展，為FS的治療及預(yù)防提供了一定的理論基礎(chǔ)，如吸入10%的CO2終止驚厥發(fā)作，新型抗癲癇藥物TPM、LEV在預(yù)防FS上的應(yīng)用等。但總體而言，F(xiàn)S的發(fā)病機(jī)制尚不明確，F(xiàn)S在復(fù)發(fā)、與癲癇的關(guān)系、是否預(yù)防性用藥方面的研究結(jié)論爭(zhēng)議很大，需開展更廣泛的基礎(chǔ)與臨床研究。
