中西醫(yī)結(jié)合科

作者：饒慧英 來(lái)源：中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào) 日期：2011-06-02我國(guó)慢性丙肝病毒（HCV）感染漏診率高，治療率低，這與一些非感染科/肝病科醫(yī)師及基層醫(yī)師對(duì)HCV感染了解不多有關(guān)。勝利油田機(jī)關(guān)醫(yī)院的李華醫(yī)生在給本報(bào)編輯的來(lái)信中談到，目前我國(guó)2型糖尿病患者越來(lái)越多，有資料顯示，2型糖尿病患者中丙型肝炎發(fā)病率較普通人群高，造成這種情況的原因是什么？在臨床中，合并糖尿病的丙型肝炎患者的抗病毒治療方案是什么？丙型肝炎抗病毒治療的臨床目標(biāo)及患者預(yù)后如何？在本期的“丙型肝炎問(wèn)與答”欄目中，我們邀請(qǐng)北京大學(xué)人民醫(yī)院、北京大學(xué)肝病研究所饒慧瑛副教授回答李華醫(yī)師的問(wèn)題，希望對(duì)廣大讀者的臨床工作有所幫助，使更多的慢性丙型肝炎患者受益。丙型肝炎患者更易患糖尿病肝臟在血糖代謝中起著重要的作用，各種導(dǎo)致慢性肝實(shí)質(zhì)損害的慢性肝病均可影響正常的糖代謝，甚至可出現(xiàn)糖耐量減退或糖尿病，約有80%的慢性肝病患者存在糖耐量異常。近年來(lái)有很多流行病學(xué)調(diào)查證實(shí)慢性HCV感染與糖尿病之間存在密切的相關(guān)性，尤其是與2型糖尿病。慢性丙型肝炎患者中2型糖尿病的患病率也明顯高于普通人群和其他原因所致的慢性肝病患者，慢性丙型肝炎及其導(dǎo)致的肝硬化患者較慢性乙型肝炎及乙肝肝硬化患者更易合并2型糖尿病。美國(guó)的一項(xiàng)多中心調(diào)查研究（9822名研究對(duì)象）顯示，丙型肝炎患者發(fā)生糖尿病的危險(xiǎn)較無(wú)丙型肝炎者增加3.8倍。巴基斯坦的一項(xiàng)流行病學(xué)調(diào)查也顯示，在2型糖尿病患者中，抗-HCV陽(yáng)性率為13.9%，而對(duì)照人群為4.9%。糖尿病患者是否更易感染HCV？丙型肝炎患者更易合并2型糖尿病。但是否2型糖尿病患者更易感染HCV而成為慢性丙型肝炎？目前對(duì)此尚無(wú)明確的觀點(diǎn)和證據(jù)。研究顯示，2型糖尿病患者一方面因糖尿病本身導(dǎo)致免疫功能低下，另一方面，在治療過(guò)程中因采血、注射等諸多原因?qū)е卤┞稒C(jī)會(huì)增多（還包括輸血等），使患者HCV感染危險(xiǎn)增加。但也有研究顯示，2型糖尿病患者HCV感染率與對(duì)照人群相比無(wú)顯著性差異，提示糖尿病本身可能并不引起HCV感染危險(xiǎn)增加。因此，糖尿病是否會(huì)造成HCV感染增加還有待更多臨床研究的驗(yàn)證。合并2型糖尿病的丙型肝炎患者預(yù)后不良慢性丙型肝炎和糖尿病關(guān)系密切，且兩者均是嚴(yán)重的社會(huì)和公共衛(wèi)生問(wèn)題。慢性丙型肝炎可能誘導(dǎo)糖尿病發(fā)生，而胰島素抵抗和糖尿病又可反過(guò)來(lái)影響慢性丙型肝炎的發(fā)展過(guò)程，加重脂肪變性和肝纖維化。許多研究已經(jīng)表明，糖尿病與慢性丙型肝炎患者的肝纖維化程度密切相關(guān)。肝脂肪變性和糖尿病又會(huì)明顯增加肝細(xì)胞癌危險(xiǎn)。因此，合并2型糖尿病的丙型肝炎患者預(yù)后往往較差。HCV感染者易發(fā)生糖尿病的機(jī)制HCV感染者易發(fā)生糖尿病的可能機(jī)制包括以下幾種。1.胰島素抵抗慢性丙型肝炎患者大多存在胰島素抵抗和胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)缺陷。①丙型肝炎患者隨著肝纖維化的加重，胰島素抵抗也越來(lái)越明顯。②丙型肝炎患者的腫瘤壞死因子α（TNFα）水平顯著升高，并與肝臟損害嚴(yán)重程度相關(guān)。TNFα也是發(fā)生胰島素抵抗和2型糖尿病的主要危險(xiǎn)因素，中和TNFα可增加胰島素敏感性。③HCV感染時(shí)存在肝細(xì)胞明顯脂肪變性及肝內(nèi)鐵含量增加，而肝脂肪變和肝內(nèi)鐵增加均可引起胰島素抵抗的發(fā)生。④HCV核心蛋白能使胰島素受體底物1表達(dá)減少，抑制胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而可能引起2型糖尿病的發(fā)生。2.自身免疫由于HCV包膜蛋白與谷氨酸脫羧酶（一種胰島細(xì)胞抗原）有同源性，可能引起交叉免疫反應(yīng)，造成胰島細(xì)胞破壞，β細(xì)胞功能受損，最終導(dǎo)致糖尿病發(fā)生。3.HCV易在肝外復(fù)制HCV在胰腺組織復(fù)制可能導(dǎo)致β細(xì)胞功能衰竭，引起糖尿病的發(fā)生。丙型肝炎糖尿病患者的抗病毒治療方案丙型肝炎抗病毒治療的標(biāo)準(zhǔn)方案為聚乙二醇干擾素α（Peg-IFNα）聯(lián)合利巴韋林（RBV）。干擾素治療相對(duì)禁忌證包括未控制的糖尿病。對(duì)于合并糖尿病的慢性丙型肝炎患者，首先應(yīng)控制好血糖，如果肝損害明顯，可給予皮下注射胰島素來(lái)控制血糖。血糖控制良好后，可給予Peg-IFNα+RBV治療。治療前應(yīng)對(duì)糖尿病的眼底視網(wǎng)膜、腎臟、微血管等并發(fā)癥進(jìn)行評(píng)估。治療目標(biāo)是清除HCV，治療終點(diǎn)是持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（SVR），在獲得SVR者中，99%以上的患者幾乎等于治愈。抗病毒治療的具體方案與其他無(wú)糖尿病患者相同，即Peg-IFNα-2a（每周180μg）或Peg-IFNα-2b（每周1.5μg/kg）+RBV?；?型、4型、5型、6型者RBV劑量為15mg/（kg·d），基因2型和3型者的RBV劑量為800mg/d。對(duì)于任何基因型患者，如治療12周后HCVRNA下降幅度<2log10IU/ml，或24周仍可檢測(cè)到HCVRNA（≥50IU/ml），則應(yīng)停止治療。無(wú)論基因型和基線病毒載量如何，如患者僅有早期病毒學(xué)應(yīng)答，即患者治療后第4周時(shí)HCVRNA陽(yáng)性，第12周時(shí)HCVRNA陰性，則應(yīng)治療48周。對(duì)于獲得快速病毒學(xué)應(yīng)答且基線為低病毒載量的患者，可根據(jù)基因型情況縮短治療療程。對(duì)于基因1型患者，如僅獲得延遲病毒學(xué)應(yīng)答，治療24周時(shí)檢測(cè)不到HCV，則應(yīng)該治療72周，這可能也適用于其他基因型患者。對(duì)于合并糖尿病的丙型肝炎代償期肝硬化者，如無(wú)禁忌證，應(yīng)給予治療，預(yù)防并發(fā)癥的發(fā)生。應(yīng)密切監(jiān)測(cè)并及時(shí)處理不良反應(yīng)，尤其是與門脈高壓癥和脾功能亢進(jìn)相關(guān)的不良反應(yīng)。應(yīng)在治療的第2、4周及以后每4～8周評(píng)估治療不良反應(yīng)，嚴(yán)密監(jiān)測(cè)和及時(shí)處理血糖和視網(wǎng)膜方面可能出現(xiàn)的不良事件。血糖控制好有助于抗病毒治療的順利進(jìn)行和獲得更高的SVR率，從而改善預(yù)后，減少可能出現(xiàn)的嚴(yán)重并發(fā)癥。干擾素治療療效與糖尿病干擾素治療有可能引起新發(fā)糖尿病或加重原有的糖尿病。國(guó)外學(xué)者曾報(bào)告，l例50歲男性慢性丙型肝炎患者在干擾素治療52周后，出現(xiàn)多飲、多尿，隨機(jī)血糖為18mmol/L，谷氨酸脫羧酶抗體滴度明顯升高，經(jīng)確診為1型糖尿病。在另一項(xiàng)研究中，4例丙型肝炎合并糖尿病患者在干擾素治療后，3例糖尿病病情加重；28例無(wú)糖代謝異常者在干擾素治療過(guò)程中，9例出現(xiàn)糖代謝異常，但停藥后恢復(fù)。部分糖尿病患者接受干擾素后，體內(nèi)抗胰島細(xì)胞抗體、抗谷氨酸脫羧酶抗體和其他自身抗體由陰性轉(zhuǎn)為陽(yáng)性。但干擾素所致胰腺損傷主要是自身免疫反應(yīng)導(dǎo)致的胰島細(xì)胞破壞，誘發(fā)1型糖尿病，與HCV感染導(dǎo)致的糖尿病不同。目前大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為糖代謝異常對(duì)干擾素抗病毒治療的療效不利。有研究者報(bào)告，在1059例接受干擾素治療的慢性丙型肝炎患者中，734例為血糖正常者，218例為空腹血糖受損者，107例為2型糖尿病患者。結(jié)果顯示，空腹血糖受損者和2型糖尿病患者的SVR率明顯低于血糖正常者（分別為44%和58.8%）。對(duì)血糖正常的慢性丙肝患者進(jìn)行的隨訪顯示，在獲得SVR的患者中，11.4%發(fā)生血糖升高，而在無(wú)應(yīng)答患者中，血糖升高者占24.3%。糖尿病合并慢性丙型肝炎患者的抗病毒療效受到影響的機(jī)制不明，考慮可能是糖尿病患者存在胰島素抵抗，而胰島素抵抗可影響干擾素的療效。因此，糖尿病影響干擾素療效的機(jī)制與胰島素抵抗的影響機(jī)制可能一致。但也有學(xué)者認(rèn)為，糖尿病患者的免疫功能受損，影響干擾素的作用。有研究顯示，糖尿病患者的樹(shù)突狀細(xì)胞產(chǎn)生干擾素的能力下降，這種干擾素水平的降低會(huì)影響T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，從而影響病毒的清除。要點(diǎn)總結(jié)慢性丙型肝炎患者易合并糖尿病，而合并糖尿病后又會(huì)加重肝病的進(jìn)展。因此，對(duì)于合并糖尿病與慢性丙型肝炎的患者，應(yīng)積極控制血糖，并給予積極的、規(guī)范的抗病毒治療，使患者獲得SVR，從而達(dá)到改善或阻止肝病進(jìn)展的目的。(作者：北京大學(xué)人民醫(yī)院 北京大學(xué)肝病研究所 饒慧瑛)

據(jù)衛(wèi)生部《2010年全國(guó)法定傳染病報(bào)告發(fā)病、死亡統(tǒng)計(jì)表》顯示，我國(guó)丙肝發(fā)病率及死亡率急速上升，2010年丙肝報(bào)告發(fā)病人數(shù)約15萬(wàn)，是2003年的7倍多，比2009年增長(zhǎng)15%。 專家指出：丙肝漏診率高達(dá)90%，高危人群應(yīng)主動(dòng)到醫(yī)院做丙肝病毒抗體檢測(cè)，早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療。 認(rèn)知低、隱匿性強(qiáng) 導(dǎo)致丙肝漏診率高 危害極大的丙肝漏診率高達(dá)90%，彭雁忠解釋，一部分是由于公眾對(duì)丙肝的認(rèn)知度非常低；另外，丙肝病毒的隱匿性極強(qiáng)，可在人體內(nèi)潛伏10～20年，且無(wú)明顯癥狀，因此，很多患者在感染初期到中期難以察覺(jué)身體的異樣，等發(fā)現(xiàn)時(shí)往往已進(jìn)展成為肝硬化甚至是肝癌。 丙肝像“隱形定時(shí)炸彈”，且尚無(wú)疫苗預(yù)防，一旦感染僅有20%的患者能自發(fā)清除病毒，因而高危人群應(yīng)主動(dòng)到醫(yī)院做丙肝病毒抗體檢測(cè)。 凡曾接受過(guò)輸血，共用過(guò)注射器和未經(jīng)嚴(yán)格消毒的牙科器械、內(nèi)鏡檢查、侵襲性操作和針刺等，與丙肝患者共用過(guò)剃須刀、牙刷、有過(guò)不潔性生活史，靜脈注射毒品，或者曾經(jīng)有過(guò)文身、文眉、穿耳孔等皮膚黏膜損傷的人群，均屬于丙肝高危人群。 正規(guī)治療七成患者可治愈 丙肝兇險(xiǎn)，但只需要抽取1毫升血即可篩查是否已感染丙肝病毒。一旦確診，患者不必恐慌，按照正規(guī)治療方式，七八成病人可以獲得治愈，有些類型患者的治愈率甚至可達(dá)95．5%。 根據(jù)中國(guó)《丙型肝炎防治指南》，目前丙肝治療的最佳方案是：聚乙二醇干擾素＋利巴韋林，使用足夠劑量治療一年大部分患者可以實(shí)現(xiàn)治愈。因而，丙肝并不可怕，早查早治、堅(jiān)持規(guī)范治療是擊潰丙肝的制勝步驟。 對(duì)此，提醒廣大市民，高危人群應(yīng)該趕緊進(jìn)行丙肝檢查。而我市已將慢性丙肝納入大病醫(yī)保范圍，在門診使用聚乙二醇干擾素的患者，使用一年的療程費(fèi)用大約5萬(wàn)多元，醫(yī)保最多可報(bào)銷近4萬(wàn)元。

母嬰傳播是乙肝病毒重要傳播途徑之一，往年的乙肝病毒攜帶者多數(shù)是由于父母嬰傳播感染的。研究表明，如果不實(shí)施阻斷措施，HBsAg陽(yáng)性母親所生產(chǎn)的嬰兒，約40%在6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)HBsAg陽(yáng)性，HBsAg和HBeAg雙陽(yáng)性母親的嬰兒，HBSAg陽(yáng)性率可高達(dá)90%以上。所以，乙肝媽媽在懷孕前最好先將病情控制穩(wěn)定再行懷孕，并且在生產(chǎn)前后應(yīng)做好預(yù)防母嬰傳播的措施。 一、下面了解一下乙肝媽媽通過(guò)哪些路徑傳播給嬰兒： 1，宮內(nèi)感染：由于HBV使胎盤屏障受損或通透性改變。研究表明，母體血中HBV-DNA陽(yáng)性是造成母嬰傳播的主要因素。不論母體HBeAg陽(yáng)性或陰性，胎兒被感染的危險(xiǎn)性均隨母體血清HBV-DNA含量的升高而增高。故血清HBV-DNA是反映宮內(nèi)感染的重要指標(biāo)。 2，產(chǎn)時(shí)感染：指產(chǎn)程開(kāi)始至分娩結(jié)束期間發(fā)生的感染。由于胎兒在通過(guò)產(chǎn)道時(shí)，吞咽含HBV的母血、羊水或陰道分泌物等傳播;或者是分娩過(guò)程中子宮收縮使胎盤絨毛血管破裂，母血滲入胎兒體內(nèi)所致。在母嬰傳播途徑中占有很高的比例。 3，產(chǎn)后感染：主要是通過(guò)母嬰接觸使病毒感染新生兒，與接觸母親唾液及母乳喂養(yǎng)有關(guān)?，F(xiàn)在已經(jīng)證實(shí)，乙肝大三陽(yáng)母親的乳汁內(nèi)HBV-DNA檢出率為100%。但專家認(rèn)為HBeAg攜帶者母乳喂養(yǎng)新生兒增加?jì)雰翰《緮y帶率是有限的，比分娩時(shí)傳染機(jī)率低。 二、乙肝媽媽?xiě)?yīng)該采取一些什么措施? 1，積極抗病毒：降低孕婦體內(nèi)HBV-DNA含量高低是影響傳播幾率的關(guān)鍵。所以，在懷孕前應(yīng)該積極的治療乙肝，降低血清HBV-DNA水平，最大程度地降低母嬰垂直傳播。 2，產(chǎn)時(shí)阻斷：剖宮產(chǎn)能否減少母嬰傳播發(fā)生率尚無(wú)定論，但目前專家多趨向于提倡陰道分娩，盡量避免會(huì)陰側(cè)切和減少產(chǎn)程中的胎兒局部損傷可以降低感染幾率。 3，聯(lián)合免疫：在出生后對(duì)新生兒用乙肝疫苗和HBIG進(jìn)行主、被動(dòng)免疫聯(lián)合，以降低母嬰傳播的發(fā)生率。乙肝媽媽產(chǎn)下的嬰兒要進(jìn)行主動(dòng)和被動(dòng)免疫，即產(chǎn)后立即肌肉注射HBIG 100國(guó)際單位，要求盡早進(jìn)行，不遲于出生后16小時(shí)，最好在6小時(shí)內(nèi)完成，同時(shí)可在另一肢體注射乙肝疫苗。HBIG每月打一次，連續(xù)3-6個(gè)月，乙肝疫苗采用1-2-6方案進(jìn)行接種。 4，產(chǎn)后阻斷：母乳喂養(yǎng)嬰兒是最佳的喂養(yǎng)方式，但是慢性乙肝母親能否哺乳尚無(wú)一致意見(jiàn)。多數(shù)專家認(rèn)為，乙肝表面抗原陽(yáng)性的母親哺乳，并不增加?jì)雰焊腥镜奈ｋU(xiǎn)性。因此，只要新生兒在出生12小時(shí)內(nèi)注射了乙肝免疫球蛋白和乙肝疫苗，就可以母乳喂養(yǎng)。但是對(duì)于母親血清或乳汁HBV-DNA很高、乳頭破損、嬰兒口腔黏膜潰瘍或口周皮膚破損者，即便嬰兒接受了HBIG和乙肝疫苗的聯(lián)合免疫，最好也禁止哺乳。(本文源于三九健康網(wǎng)）