皖南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院
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- 哪些腫瘤患者需要接受腫瘤基因檢測(cè),檢測(cè)有哪些作用,做了檢測(cè)后怎么選擇合適藥物,你關(guān)心的都在這里。
目前,腫瘤治療已進(jìn)入分子靶點(diǎn)的個(gè)體化醫(yī)療時(shí)代,腫瘤的治療已逐漸從以病理為主轉(zhuǎn)變?yōu)椴±砼c驅(qū)動(dòng)基因共同決定選擇的時(shí)代。臨床醫(yī)生在選擇治療藥物前,若能進(jìn)行基因檢測(cè)及分析,對(duì)于治療的用藥指導(dǎo)非常重要。具體來(lái)說(shuō),可針對(duì)患者基因分型來(lái)精確地推薦合適的靶向藥物,對(duì)患者的重要變異基因進(jìn)行解析,并針對(duì)靶向藥物及化療藥物進(jìn)行用藥提示。同時(shí),一些患者在治療過(guò)程中常常會(huì)存在耐藥問(wèn)題,而耐藥機(jī)制眾多,只有明確耐藥原因才能選擇進(jìn)一步的治療方案。本文將對(duì)腫瘤基因檢測(cè)常見(jiàn)問(wèn)題做一解答,希望可以幫助到您。1 基因檢測(cè)在腫瘤治療上如何應(yīng)用?基因檢測(cè)目前在腫瘤治療上的應(yīng)用主要有如下三點(diǎn):1)腫瘤遺傳易感基因檢測(cè)。腫瘤的發(fā)生發(fā)展與遺傳具有重要的聯(lián)系,很多基因突變會(huì)在家系中遺傳,攜帶這些突變基因的人群,患腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)更高?;驒z測(cè)可以預(yù)測(cè)相應(yīng)腫瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),進(jìn)行積極的健康管理。2)腫瘤的篩查,主要是液體活檢技術(shù),通過(guò)對(duì)游離DNA的測(cè)序,實(shí)現(xiàn)癌癥的早期篩查,目前基因檢測(cè)在腫瘤篩查上比較成熟的是癌癥的復(fù)發(fā)篩查檢測(cè)。3)腫瘤的靶向藥物治療,通過(guò)對(duì)患者腫瘤組織DNA和全血DNA的比對(duì),發(fā)現(xiàn)潛在的基因突變,通過(guò)目前的指南和藥物研發(fā)尋找靶向藥物治療,比如對(duì)EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌患者目前可實(shí)現(xiàn)多代靶向藥物的連續(xù)治療,一代二代的吉非替尼等用于一線治療,如出現(xiàn)TKI耐藥的EGFR T790M突變患者可使用三代奧希替尼進(jìn)行后續(xù)治療,為患者獲益。4)基因檢測(cè)還可用于腫瘤侵襲與轉(zhuǎn)移的檢測(cè),通過(guò)對(duì)轉(zhuǎn)移灶和原位灶的基因檢測(cè),尋找是否有關(guān)鍵基因驅(qū)使腫瘤的發(fā)生,是否有相應(yīng)靶向藥物治療。2 肺癌患者靶向治療關(guān)注哪些基因?有哪些靶向藥物可以應(yīng)用?對(duì)于肺癌的靶向治療現(xiàn)在主要關(guān)注EGFR,ALK,KRAS,BRAF,ROS1,MET,RET和HER2基因。EGFR基因突變的靶向藥物有吉非替尼,厄洛替尼,阿法替尼等;ALK基因突變的靶向藥物有克唑替尼,色瑞替尼,勞拉替尼等;KRAS基因突變的靶向藥物為Selumetinib+多西他賽;BRAF基因突變的靶向藥物為Vemurafenib,Dabrafenib等;ROS1基因突變的靶向藥物為克唑替尼;MET基因突變的靶向藥物為克唑替尼和Capmatinib;RET基因突變的靶向藥物為Cabozantinib和Vandetanib;HER2基因突變的靶向藥物為阿法替尼等TKI單藥或者曲妥珠單抗加化療。3 同一種腫瘤,為什么會(huì)采用不同的治療方法?腫瘤是一種基因病,當(dāng)細(xì)胞中一個(gè)或多個(gè)基因發(fā)生突變時(shí),就可能導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。腫瘤千差萬(wàn)別,即使是同一個(gè)部位的腫瘤,其原發(fā)灶的基因突變位點(diǎn)和類型也不盡相同。如果腫瘤發(fā)生了轉(zhuǎn)移,其原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶的基因突變信息也可能是不同的。另外,腫瘤的基因突變?cè)谒幬铩⒚庖呦到y(tǒng)、內(nèi)部競(jìng)爭(zhēng)壓力等環(huán)境因素影響下,會(huì)隨機(jī)發(fā)生多種變異。因此,每個(gè)腫瘤患者的疾病都是不同的,而且,同一個(gè)腫瘤患者,其病情也會(huì)發(fā)生進(jìn)展。隨著基因組學(xué)和基因檢測(cè)技術(shù)的不斷發(fā)展和革新,給精準(zhǔn)醫(yī)療提供了工具和基礎(chǔ)。在腫瘤的治療中,同病異治,因病而異,才能為患者帶來(lái)最大的獲益。4 什么是腫瘤早篩?有什么作用呢?根據(jù)美國(guó)疾控中心的定義,腫瘤早篩是指“在尚無(wú)癥狀時(shí),檢查身體是否有癌癥存在”?,F(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)腫瘤晚期患者的治療手段非常有限,腫瘤真正事半功倍的辦法,是“早診早治”。多數(shù)腫瘤,如果早期得到診斷,并進(jìn)行規(guī)范的治療和健康管理,基本可以實(shí)現(xiàn)治愈。某權(quán)威腫瘤醫(yī)院發(fā)布的生存數(shù)據(jù)顯示:早期宮頸癌、大腸癌患者經(jīng)過(guò)規(guī)范治療,五年生存率均可以達(dá)到90%以上;早期乳腺癌甚至可以達(dá)到97%以上。需要進(jìn)行腫瘤早期篩查的重點(diǎn)人群包括:45歲以上;腫瘤家族史(3代以內(nèi)近親有癌癥病史);工作性質(zhì)長(zhǎng)期接觸(粉塵、苯、鉛等)有害物質(zhì);慢性病病人(各類癌前病變等),等等。5 腫瘤患者做基因檢測(cè),應(yīng)該使用腫瘤組織還是血液做樣本呢?目前,腫瘤患者以治療和監(jiān)測(cè)為目的的基因檢測(cè),常用樣本有兩種,腫瘤組織和血液。取腫瘤組織做成病理切片用于基因檢測(cè),準(zhǔn)確度高,是腫瘤基因檢測(cè)的金標(biāo)準(zhǔn)。在條件允許的情況下,應(yīng)優(yōu)先選擇組織樣本。并非所有腫瘤患者的基因突變都可以在血液中檢出,特別是在腫瘤早期,陽(yáng)性檢出率更低。但是,對(duì)于腫瘤晚期、無(wú)法取得到組織、或組織標(biāo)本時(shí)間較長(zhǎng)的患者,可以考慮用血液檢測(cè)代替組織。2018年12月的《中華病理學(xué)雜志》上發(fā)表的《液體活檢在臨床病理相關(guān)腫瘤診治中的應(yīng)用現(xiàn)狀及展望》中,提到了應(yīng)用血液ctDNA做活檢的檢測(cè)優(yōu)勢(shì):相對(duì)于常規(guī)組織活檢具有非侵入性、患者依從性好、異質(zhì)性低、可反復(fù)取材等優(yōu)勢(shì),其在靶向藥物伴隨診斷中具有很大的優(yōu)勢(shì)。推薦的樣本優(yōu)劣順序?yàn)椋盒逻M(jìn)手術(shù)或穿刺取得的組織標(biāo)本>1-2年內(nèi)的組織標(biāo)本>新進(jìn)血液標(biāo)本>2年以上的舊組織標(biāo)本。 6 自己的腫瘤是否會(huì)遺傳給子女?若腫瘤具有遺傳性,如何讓子女防控腫瘤的發(fā)生?腫瘤是一種基因病,由于某些基因發(fā)生變異,進(jìn)而生長(zhǎng)失控,從而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。某些基因的突變具有遺傳性,這些帶有遺傳易感基因的人群,罹患腫瘤的風(fēng)險(xiǎn),比正常人高很多。由于遺傳易感基因?qū)е碌哪[瘤,占所有腫瘤的5-10%。具有明顯遺傳傾向的腫瘤有20余種,比較常見(jiàn)的包括:卵巢癌,乳腺癌,結(jié)直腸癌,胰腺癌,前列腺癌,胃癌等。遺傳易感基因,可以通過(guò)胚系基因檢測(cè)檢出。如腫瘤患者查出具有遺傳易感基因,應(yīng)盡快讓其子女進(jìn)行相關(guān)基因的檢測(cè)。對(duì)于攜帶遺傳易感基因的健康人群,可在醫(yī)生的指導(dǎo)下,進(jìn)行早期治療和健康管理,可有效延緩甚至避免腫瘤的發(fā)生。7 腫瘤經(jīng)過(guò)一段時(shí)間的治療后,是否需要重新進(jìn)行基因檢測(cè)呢?腫瘤組織內(nèi)的基因,持續(xù)不斷的發(fā)生著變異,而且突變過(guò)程是完全隨機(jī)的。有效的治療手段,會(huì)影響突變發(fā)生的頻率,減少有害突變發(fā)生的幾率。因此,治療一段時(shí)間以后,在發(fā)生耐藥、疾病進(jìn)展的情況下,可以再進(jìn)行基因檢測(cè),以發(fā)現(xiàn)是否有新的基因突變,進(jìn)而采取新的治療手段。8使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑,如PD-1、PD-L1,為何也要做基因檢測(cè)?TMB(腫瘤突變負(fù)荷)高的腫瘤患者,使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑獲益更高,更適合使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑進(jìn)行治療。攜帶PBRM1、POLE基因突變的患者,使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑,獲益更高。攜帶JAK1、JAK2、BM2、HLA、STK11等基因突變的腫瘤患者,可能對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑耐藥,所以要提前檢測(cè)一下。攜帶EGFR突變、MDM2擴(kuò)增的腫瘤患者,使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑,可能使腫瘤發(fā)生進(jìn)展。因此,在選擇免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療之前,做基因檢測(cè),很有意義。9 腫瘤患者檢測(cè)出有基因突變,是否一定有靶向藥物可以使用?基因突變存在著非常多的類型,而且,很多突變,尚不明確是否與腫瘤的發(fā)生有關(guān)。有些已確認(rèn)與腫瘤發(fā)生相關(guān)的基因突變(如P53突變、MYC擴(kuò)增等),目前尚無(wú)已上市的靶向藥物。本科室系蕪湖及皖南地區(qū)腫瘤治療中心,可為患者提供化療、靶向、免疫、放療、介入手術(shù)等綜合治療服務(wù),適合腫瘤患者可享受最新抗腫瘤藥物贈(zèng)藥及醫(yī)保報(bào)銷??拱┞飞希覀円黄鹎靶?,歡迎電話或網(wǎng)上咨詢胡主任。
胡慶豐? 副主任醫(yī)師? 皖南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院? 腫瘤科1943人已讀 - 免疫治療能用嗎,你是適合人群?jiǎn)幔阆胍慕獯鸲荚谶@里
現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展,為癌癥患者提供了越來(lái)越多的治療選擇,從傳統(tǒng)的手術(shù)、放療、化療到精準(zhǔn)的靶向治療,尤其是近年來(lái)免疫治療的快速發(fā)展,晚期癌癥患者的生存時(shí)間被大大延長(zhǎng)。治療方式不再是抗癌路上的絆腳石,但癌癥患者需要面臨的又一個(gè)問(wèn)題是,“我能不能用免疫治療?”、“使用免疫治療是不是有條件限制?”皖南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院腫瘤科胡慶豐關(guān)于腫瘤免疫治療中“能不能用”的10個(gè)相關(guān)問(wèn)題。你是免疫治療的適用人群?jiǎn)??在這里找到答案吧!一、目前中國(guó)獲批用于腫瘤免疫治療的藥物有哪些?答:現(xiàn)在市面上能拿到的腫瘤免疫治療(IO)藥物其實(shí)是很多的,包括很多的國(guó)內(nèi)生產(chǎn)的藥物。目前來(lái)講,在中國(guó)獲批的可用在腫瘤治療的免疫治療藥物主要是PD-1抑制劑和PD-L1抑制劑。二、使用免疫藥物,有年齡限制嗎?答:目前免疫治療藥物臨床試驗(yàn)都是在18歲以上的成年人中進(jìn)行的。因此,對(duì)18歲以下的兒童患者,免疫治療藥物的療效跟安全性并不是很明確。腫瘤其實(shí)很少見(jiàn)于18歲以下的兒童,目前成年人在年齡方面的限制基本上是沒(méi)有的。那么對(duì)于老年人,目前我們看到的大多數(shù)臨床試驗(yàn)沒(méi)有限制他們?nèi)虢M。很多臨床試驗(yàn)顯示,70歲以下跟70歲以上患者的免疫相關(guān)不良反應(yīng)其實(shí)是差不多的。對(duì)一些特別高齡的,像75歲以上的或者80歲以上的患者,現(xiàn)在沒(méi)有專門的這些臨床試驗(yàn)來(lái)研究這些高齡患者的免疫治療的安全性問(wèn)題。總的來(lái)講,對(duì)于老年患者,基本上沒(méi)有明確限制,一般來(lái)說(shuō)只要是18歲以上的都可以使用。三、初始治療錯(cuò)過(guò)了免疫治療,以后還有機(jī)會(huì)嗎?答:對(duì)于腫瘤免疫治療有適應(yīng)證的患者,我們推薦越早用效果越好。如果患者一線常規(guī)治療效果不好出現(xiàn)進(jìn)展,這時(shí)免疫二線治療就變得更加必要了??偟膩?lái)說(shuō),腫瘤免疫治療在二線治療方面的適應(yīng)證比一線更多。如果一線錯(cuò)過(guò)免疫治療的機(jī)會(huì),二線就更不應(yīng)該錯(cuò)過(guò),更應(yīng)該要考慮。四、對(duì)于有自身免疫性疾病的腫瘤患者,能否采用免疫治療?答:對(duì)于有自身免疫性疾病的腫瘤患者,如果這些疾病都是穩(wěn)定的,同時(shí)也沒(méi)有使用大劑量激素或免疫抑制劑,可以考慮腫瘤免疫治療。如果這些腫瘤患者的自身免疫病處于活動(dòng)期,醫(yī)生在進(jìn)行免疫治療時(shí)會(huì)有一些顧忌。五、有糖尿病史,能否采用免疫治療?答:糖尿病對(duì)免疫治療的影響,臨床腫瘤醫(yī)生可能就更不大關(guān)注了。糖尿病不是免疫治療的一個(gè)禁忌證。血糖異?;蛘呤翘悄虿〉幕颊叨伎梢赃M(jìn)行免疫治療,只是我們要清楚患者的基礎(chǔ)疾病處于一個(gè)什么樣的階段。假如這些患者因?yàn)橐泊嬖诿庖呦嚓P(guān)的一些內(nèi)分泌問(wèn)題,免疫治療可能會(huì)引起血糖的波動(dòng)。即便如此,這些血糖波動(dòng)相對(duì)來(lái)說(shuō)還是比較好控制的。六、已經(jīng)發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的患者還能進(jìn)行免疫治療嗎?答:腦轉(zhuǎn)移的患者只要不是顱內(nèi)的一個(gè)急診情況,比如說(shuō)顱內(nèi)高壓這樣需要急診處理的患者,我們完全可以按照正常的免疫治療進(jìn)行。跟化療相比,使用免疫抑制劑的這些患者,顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶的控制的情況要好很多。七、接種疫苗的患者可以進(jìn)行免疫治療嗎?答:在免疫治療的過(guò)程當(dāng)中,是可以允許使用滅活的或者滅活制劑的疫苗。比如說(shuō)我們普通的流感疫苗等等。但是不建議在免疫治療期間接種活疫苗。臨床研究發(fā)現(xiàn),在免疫治療當(dāng)中,其實(shí)我們接種了流感等滅活疫苗的話,這些病人的不良反應(yīng)也好,療效也好,與未接種患者都是相當(dāng)?shù)?。HPV也屬于滅活制劑疫苗,應(yīng)該是可以接種的。對(duì)于這些問(wèn)題,其實(shí)你只要問(wèn)一下醫(yī)生,你接種的疫苗是滅活疫苗還是活疫苗就可以了。八、對(duì)于一些像PD-L1、TMB、MSI這類的生物標(biāo)記物,對(duì)臨床免疫治療的指導(dǎo)意義有多大?答:實(shí)際上,像PD-L1、TMB、MSI等免疫靶標(biāo)目前是有爭(zhēng)議的。即使是PD-L1,臨床上也沒(méi)有像靶向治療的敏感基因突變的預(yù)測(cè)性那么高。目前只有有限的證據(jù)表明,TMB、MSI這些基因檢測(cè)指標(biāo)能夠預(yù)測(cè)免疫治療獲益。但它們都只是一些臨床的參考指標(biāo),只能說(shuō)存在這種指標(biāo)陽(yáng)性的情況下,使用免疫治療有效的把握可能要高一點(diǎn)。重申一下,對(duì)于二線治療的患者,我們基本不大會(huì)關(guān)注這些靶標(biāo),因?yàn)闊o(wú)論P(yáng)D-L1,TMB、MSI表達(dá)情況如何,免疫治療肯定要比標(biāo)準(zhǔn)的二線化療更好。只有在一線單藥治療時(shí),我們才會(huì)關(guān)注這些靶標(biāo),來(lái)證明這些患者可能從腫瘤免疫治療中獲益。九、一般狀況較差的腫瘤患者,可以采用免疫治療嗎?答:我們建議免疫治療還是盡量用在更早期或者一般情況更好的病人,因?yàn)檫@些病人的免疫治療的有效率更加高。免疫相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率在一般情況差的患者身上并沒(méi)有明顯增高,但是免疫治療的獲益程度還是有限的,醫(yī)生會(huì)謹(jǐn)慎使用免疫藥物。我們還是建議患者在情況好的時(shí)候盡早使用免疫治療,而不要拖到很后期才使用。十、疫情等不可抗拒因素影響了免疫治療的規(guī)范性,后果很嚴(yán)重嗎?答:正常情況下,我們還是建議患者按時(shí)準(zhǔn)時(shí)的接受免疫治療更加合適,至少要用到兩年甚至更長(zhǎng)時(shí)間。如果因?yàn)椴豢煽咕艿囊蛩兀热缫咔閷?dǎo)致的延誤,只要盡可能及早進(jìn)行免疫治療,會(huì)有更多的獲益。作為患者不必要太糾結(jié),還是盡早回歸正常就好了。目前看來(lái),免疫治療是腫瘤治療最近5年最大的突破,特別是對(duì)黑素瘤,淋巴瘤,食管癌,肺癌驅(qū)動(dòng)基因突變陰性的患者,是不可或缺的治療手段,是這部分病人的希望。本科室系蕪湖及皖南地區(qū)腫瘤治療中心,可為患者提供化療、靶向、免疫、放療、介入手術(shù)等綜合治療服務(wù),適合腫瘤患者可享受免疫靶向藥物贈(zèng)藥及醫(yī)保報(bào)銷??拱┞飞希覀円黄鹎靶?,歡迎電話或網(wǎng)上咨詢胡主任。
胡慶豐? 副主任醫(yī)師? 皖南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院? 腫瘤科5033人已讀 - 積極治療后,一例晚期胃癌患者重獲新生
不可否認(rèn),盡管我們目前的藥物發(fā)展迅速,但手術(shù)切除仍然是目前主要甚至是唯一根治的方法!但是目前近50%-60%比例的腫瘤患者在確診時(shí)已經(jīng)處于晚期階段,疾病發(fā)展較晚,理論上已經(jīng)喪失手術(shù)機(jī)會(huì)。但是,要給廣大病友普及的一點(diǎn)是,晚期≠不能手術(shù);初始不能手術(shù)≠永遠(yuǎn)不可手術(shù)。怎么解釋,我們先看一個(gè)真實(shí)案例。IV期胃癌患者絕處逢生68歲女性患者因惡心入院,其CEA和CA19-9水平分別為11.7ng/ml和317.9U/ml,進(jìn)行食管胃十二指腸鏡檢查(EGD)顯示不規(guī)則和結(jié)節(jié)狀的腫瘤,在胃中部第三個(gè)區(qū)域發(fā)生潰瘍性變化。診斷為Ⅰ期胃癌,但手術(shù)過(guò)程種發(fā)現(xiàn)多出肝轉(zhuǎn)移,所以暫停手術(shù)改為化療治療?;熀驝T和磁共振成像顯示兩個(gè)肝葉都有多個(gè)肝轉(zhuǎn)移。最終確診為HER2陰性的IV期胃癌。a兩個(gè)肝葉都有多個(gè)肝轉(zhuǎn)移 b磁共振成像患者的治療過(guò)程非常蹉跎,出現(xiàn)了不同部位病灶療效不同步的“悲劇”。(1)接受S-1加奧沙利鉑(SOX)作為一線化療,肝轉(zhuǎn)移明顯減少,但是患者原發(fā)腫瘤部位出現(xiàn)明確進(jìn)展。經(jīng)過(guò)6個(gè)療程的S-1加奧沙利鉑(2)改用紫杉醇(PTX)加阿帕替尼作為二線化療,肝轉(zhuǎn)移完全消失,但是原發(fā)腫瘤增大,并出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移。紫杉醇加阿帕替尼6療程后,肺轉(zhuǎn)移(箭頭)連續(xù)的兩次化療失利,我們?yōu)槠涓鼡Q為了免疫治療,在三線使用了免疫治療(PD-1抑制劑),20個(gè)療程后,患者的血管收縮明顯縮小,原發(fā)腫瘤和肺轉(zhuǎn)移瘤消失,CEA和CA 19-9血清水平下降至正常范圍內(nèi)。經(jīng)20療程PD-1抑制劑治療后腹腔鏡分期顯示無(wú)腹膜擴(kuò)散,腹膜細(xì)胞學(xué)檢查陰性。面對(duì)全身腫瘤大幅消減的情況下,我們MDT團(tuán)隊(duì)經(jīng)過(guò)綜合評(píng)估,建議手術(shù)治療?;颊呓邮芰薉2淋巴結(jié)清掃術(shù)的腹腔鏡遠(yuǎn)端胃切除術(shù)。手術(shù)病理顯示:切除標(biāo)本的宏觀發(fā)現(xiàn)在原發(fā)腫瘤部位顯示潰瘍疤痕。病理檢查表明沒(méi)有殘留的腫瘤,也沒(méi)有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。病理達(dá)到完全緩解。術(shù)后病情平穩(wěn),術(shù)后第八天出院。目前,該患者正在繼續(xù)接受免疫治療來(lái)控制潛在的肝和肺轉(zhuǎn)移。患者在一線化療后41個(gè)月活著,手術(shù)后3個(gè)月沒(méi)有疾病復(fù)發(fā)的跡象。這樣一位多臟器轉(zhuǎn)移的晚期胃癌患者,在內(nèi)科藥物幫其“顯著降期”后,又重新獲得了手術(shù)機(jī)會(huì)!本科室系蕪湖及皖南地區(qū)腫瘤治療中心,可為患者提供化療、靶向、免疫、放療、介入手術(shù)等綜合治療服務(wù),適合腫瘤患者可享受免疫靶向藥物贈(zèng)藥及醫(yī)保報(bào)銷??拱┞飞希覀円黄鹎靶?,歡迎電話或網(wǎng)上咨詢胡主任。
胡慶豐? 副主任醫(yī)師? 皖南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院? 腫瘤科1368人已讀
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