原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2011年版)
一、概述原發(fā)性肝癌(Primary liver cancer，PLC,以下簡稱肝癌) 是常見惡性腫瘤。由于起病隱匿，早期沒有癥狀或癥狀不明顯，進展迅速，確診時大多數患者已經達到局部晚期或發(fā)生遠處轉移，治療困難，預后很差，如果僅采取支持對癥治療，自然生存時間很短，嚴重地威脅人民群眾的身體健康和生命安全。原發(fā)性肝癌主要包括肝細胞癌（HCC）、肝內膽管細胞癌(ICC)和肝細胞癌-肝內膽管細胞癌混合型等不同病理類型，在其發(fā)病機制、生物學行為、組織學形態(tài)、臨床表現、治療方法以及預后等方面均有明顯的不同；由于其中HCC占到90%以上，故本文所指的“肝癌”主要是指HCC。二、診斷技術和應用（一） 高危人群的監(jiān)測篩查。我國肝癌的病因因素，主要有肝炎病毒感染、食物黃曲霉毒素污染、長期酗酒以及農村飲水藍綠藻類毒素污染等，其他肝臟代謝疾病、自身免疫性疾病以及隱原性肝病或隱原性肝硬化。由于肝癌的早期診斷對于有效治療和長期生存至關重要,因此,十分強調肝癌的早期篩查和早期監(jiān)測。常規(guī)監(jiān)測篩查指標主要包括血清甲胎蛋白(alpha-fetoprotein，AFP)和肝臟超聲檢查(US)。對于≥40歲的男性或≥50歲女性，具有HBV和/或HCV感染，嗜酒、合并糖尿病以及有肝癌家族史的高危人群，一般是每隔6個月進行一次檢查。一般認為，AFP是HCC相對特異的腫瘤標志物，AFP持續(xù)升高是發(fā)生HCC的危險因素。新近，有些歐美學者認為AFP的敏感性和特異度不高，2010版美國肝病研究學會(AASLD)指南已不再將AFP作為篩查指標，但是我國的HCC大多與HBV感染相關，與西方國家HCC致病因素不同（多為HCV、酒精和代謝性因素），結合國內隨機研究(RCT) 結果和實際情況，對HCC的常規(guī)監(jiān)測篩查指標中繼續(xù)保留AFP。（二）臨床表現。1.癥狀。肝癌的亞臨床前期是指從病變開始至診斷亞臨床肝癌之前，患者沒有臨床癥狀與體征，臨床上難以發(fā)現，通常大約10個月時間。在肝癌亞臨床期（早期），瘤體約3－5cm，大多數患者仍無典型癥狀，診斷仍較困難，多為血清AFP普查發(fā)現，平均8個月左右，期間少數患者可以有上腹悶脹、腹痛、乏力和食欲不振等慢性基礎肝病的相關癥狀。因此,對于具備高危因素，發(fā)生上述情況者，應該警惕肝癌的可能性。一旦出現典型癥狀，往往已達中、晚期肝癌,此時，病情發(fā)展迅速, 共約3-6個月, 其主要表現:（1）肝區(qū)疼痛。右上腹疼痛最常見，為本病的重要癥狀。常為間歇性或持續(xù)性隱痛、鈍痛或脹痛, 隨著病情發(fā)展加劇。疼痛部位與病變部位密切相關，病變位于肝右葉為右季肋區(qū)疼痛，位于肝左葉則為劍突下區(qū)疼痛;如腫瘤侵犯膈肌，疼痛可放散至右肩或右背；向右后生長的腫瘤可引起右側腰部疼痛。疼痛原因主要是腫瘤生長使肝包膜繃緊所致。突然發(fā)生的劇烈腹痛和腹膜刺激征, 可能是肝包膜下癌結節(jié)破裂出血引起腹膜刺激。（2）食欲減退。飯后上腹飽脹，消化不良，惡心、嘔吐和腹瀉等癥狀, 因缺乏特異性, 容易被忽視。（3）消瘦，乏力。全身衰弱，少數晚期患者可呈現惡液質狀況。（4）發(fā)熱。比較常見, 多為持續(xù)性低熱, 37.5-38℃左右，也可呈不規(guī)則或間歇性、持續(xù)性或者馳張型高熱, 表現類似肝膿腫，但是發(fā)熱前無寒戰(zhàn)，抗生素治療無效。發(fā)熱多為癌性熱，與腫瘤壞死物的吸收有關;有時可因癌腫壓迫或侵犯膽管而致膽管炎，或因抵抗力減低合并其它感染而發(fā)熱。（5）肝外轉移灶癥狀。如肺部轉移可以引起咳嗽、咯血；胸膜轉移可以引起胸痛和血性胸腔積液；骨轉移可以引起骨痛或病理性骨折等。（6）晚期患者常出現黃疸、出血傾向（牙齦、鼻出血及皮下淤斑等）、上消化道出血、肝性腦病以及肝腎功能衰竭等。（7）伴癌綜合征 (paraneoplastic syndrome), 即肝癌組織本身代謝異?；虬┙M織對機體產生的多種影響引起的內分泌或代謝紊亂的癥候群。臨床表現多樣且缺乏特異性，常見的有自發(fā)性低血糖癥, 紅細胞增多癥；其他有高脂血癥、高鈣血癥、性早熟、促性腺激素分泌綜合癥、皮膚卟啉癥、異常纖維蛋白原血癥和類癌綜合癥等, 但比較少見。2.體征。在肝癌早期, 多數患者沒有明顯的相關陽性體征, 僅少數患者體檢可以發(fā)現輕度的肝腫大、黃疸和皮膚瘙癢，應是基礎肝病的非特異性表現。中晚期肝癌，常見黃疸、肝臟腫大(質地硬，表面不平，伴有或不伴結節(jié), 血管雜音)和腹腔積液等。如果原有肝炎、肝硬化的背景,可以發(fā)現肝掌、蜘蛛痣、紅痣、腹壁靜脈曲張及脾臟腫大等。（1）肝臟腫大: 往往呈進行性腫大，質地堅硬、表面凹凸不平，有大小不等的結節(jié)甚至巨塊，邊緣清楚，常有程度不等的觸壓痛。肝癌突出至右肋弓下或劍突下時，相應部位可見局部飽滿隆起；如癌腫位于肝臟的橫膈面，則主要表現橫膈局限性抬高而肝臟下緣可不腫大；位于肝臟表面接近下緣的癌結節(jié)最易觸及。（2）血管雜音:由于肝癌血管豐富而迂曲，動脈驟然變細或因癌塊壓迫肝動脈及腹主動脈，約半數病人可在相應部位聽診到吹風樣血管雜音；此體征具有重要的診斷價值，但對早期診斷意義不大。（3）黃疸: 皮膚鞏膜黃染,常在晚期出現,多是由于癌腫或腫大的淋巴結壓迫膽管引起膽道梗阻所致, 亦可因為肝細胞損害而引起。（4）門靜脈高壓征象:肝癌患者多有肝硬化背景，故常有門脈高壓和脾臟腫大。腹腔積液為晚期表現，一般為漏出液，血性積液多為癌腫向腹腔破潰所致，亦可因腹膜轉移而引起；門靜脈和肝靜脈癌栓，可以加速腹腔積液的生長。3.浸潤和轉移。（1）肝內轉移:肝癌最初多為肝內播散轉移，易侵犯門靜脈及分支并形成瘤栓，脫落后在肝內引起多發(fā)性轉移灶。如果門靜脈干支瘤栓阻塞，往往會引起或加重原有的門靜脈高壓。（2）肝外轉移:①血行轉移，以肺轉移最為多見,還可轉移至胸膜、腎上腺、腎臟及骨骼等部位。②淋巴轉移，以肝門淋巴結轉移最常見，也可轉移至胰、脾和主動脈旁淋巴結,偶爾累及鎖骨上淋巴結。③種植轉移，比較少見，偶可種植在腹膜、橫膈及胸腔等處,引起血性的腹腔、胸腔積液；女性可發(fā)生卵巢轉移，形成較大的腫塊。4.常見并發(fā)癥。（1）上消化道出血:肝癌常有肝炎、肝硬化背景伴有門靜脈高壓，而門靜脈和肝靜脈癌栓可以進一步加重門脈高壓，故常引起食管中下段或胃底靜脈曲張裂破出血。若癌細胞侵犯膽管可致膽道出血，嘔血和黑便。有的患者可因胃腸粘膜糜爛，潰瘍和凝血功能障礙而廣泛出血，大出血可以導致休克和肝昏迷。（2）肝病性腎病和肝性腦?。ǜ位杳裕?肝癌晚期尤其彌漫性肝癌，可以發(fā)生肝功能不全甚至衰竭，引起肝腎綜合征 (hepatorenal syndrome，HRS)，即功能性急性腎功能衰竭(functional acute renal failure，FARF)，主要表現為顯著少尿，血壓降低，伴有低鈉血癥、低血鉀和氮質血癥，往往呈進行性發(fā)展。肝性腦病(hepatic encephalopathy，HE) 即肝昏迷，往往是肝癌終末期的表現，常因消化道出血、大量利尿劑、電解質紊亂以及繼發(fā)感染等誘發(fā)。（3）肝癌結節(jié)破裂出血: 為肝癌最緊急而嚴重的并發(fā)癥。癌灶晚期壞死液化可以發(fā)生自發(fā)破裂，也可因外力而破裂，故臨床體檢觸診時宜手法輕柔，切不可用力觸壓。癌結節(jié)破裂可以局限于肝包膜下，引起急驟疼痛，肝臟迅速增大，局部可觸及軟包塊，若破潰入腹腔則引起急性腹痛和腹膜刺激征。少量出血可表現為血性腹腔積液，大量出血則可導致休克甚至迅速死亡。（4）繼發(fā)感染: 肝癌患者因長期消耗及臥床，抵抗力減弱，尤其在化療或放療之后白細胞降低時容易并發(fā)多種感染、如肺炎、腸道感染、真菌感染和敗血癥等。（三）輔助檢查。1.血液生化檢查。肝癌可以出現門冬氨酸氨基轉移酶（谷草轉氨酶, AST或GOT）和谷氨酸氨基轉移酶（谷丙轉氨酶，ALT或GPT）、血清堿性磷酸酶(AKP)、乳酸脫氫酶(LDH)或膽紅素的升高, 而白蛋白降低等肝功能異常, 以及淋巴細胞亞群等免疫指標的改變。乙肝表面抗原（HBsAg）陽性或“二對半” 五項定量檢查(包括HBsAg、HBeAg、HBeAb和抗-HBc) 陽性和/或丙肝抗體陽性（抗HCVIgG、抗HCVst、抗HCVns和抗HCVIgM）都是肝炎病毒感染的重要標志；而HBV DNA 和HCV mRNA可以反映肝炎病毒載量。2.腫瘤標志物檢查。血清AFP 及其異質體是診斷肝癌的重要指標和特異性最強的腫瘤標記物，國內常用于肝癌的普查、早期診斷、術后監(jiān)測和隨訪。對于AFP≥400μg/L超過1個月，或≥200μg/L持續(xù)2個月，排除妊娠、生殖腺胚胎癌和活動性肝病，應該高度懷疑肝癌；關鍵是同期進行影像學檢查(CT/MRI)是否具有肝癌特征性占位。尚有30%-40%的肝癌病人AFP檢測呈陰性，包括ICC、高分化和低分化HCC，或HCC已壞死液化者,AFP均可不增高。因此，僅靠AFP不能診斷所有的肝癌，AFP對肝癌診斷的陽性率一般為60%－70％，有時差異較大，強調需要定期檢測和動態(tài)觀察，并且要借助于影像學檢查甚或B超導引下的穿刺活檢等手段來明確診斷。其他可用于HCC輔助診斷的標志物還有多種血清酶，包括r-谷氨酰轉肽酶（GGT）及其同工酶、α-L-巖藻苷酶(AFU)、異常凝血酶原（DCP）、高爾基體蛋白73(GP73)，5－核苷酸磷酸二酯酶(5'NPD)同工酶、醛縮酶同工酶A（ALD-A）和胎盤型谷胱甘肽S-轉移酶（GST）等，還有異常凝血酶原（DCP）、鐵蛋白(FT)和酸性鐵蛋白(AIF)等。部分HCC患者，可有癌胚抗原（CEA）和糖類抗原CA19-9等異常增高。3.影像學檢查。 （1）腹部超聲(US)檢查：因操作簡便、直觀、無創(chuàng)性和價廉，US檢查已成為肝臟檢查最常用的重要方法。該方法可以確定肝內有無占位性病變，提示其性質，鑒別是液性或實質性占位，明確癌灶在肝內的具體位置及其與肝內重要血管的關系，以用于指導治療方法的選擇及手術的進行；有助于了解肝癌在肝內以及鄰近組織器官職的播散與浸潤。對于肝癌與肝囊腫、肝血管瘤等疾病的鑒別診斷具有較大參考價值，但因儀器設備、解剖部位、操作者的手法和經驗等因素的限制，使其檢出的敏感性和定性的準確性受到一定影響。實時US造影（超聲造影CEUS）可以動態(tài)觀察病灶的血流動力學情況，有助于提高定性診斷，但是對于ICC患者可呈假陽性，應該注意；而術中US直接從開腹后的肝臟表面探查，能夠避免超聲衰減和腹壁、肋骨的干擾，可發(fā)現術前影像學檢查未發(fā)現的肝內小病灶。 （2）電子計算機斷層成像（CT）：目前是肝癌診斷和鑒別診斷最重要的影像檢查方法，用來觀察肝癌形態(tài)及血供狀況、肝癌的檢出、定性、分期以及肝癌治療后復查。CT的分辨率高，特別是多排螺旋CT，掃描速度極快，數秒內即可完成全肝掃描，避免了呼吸運動偽影；能夠進行多期動態(tài)增強掃描，最小掃描層厚為0.5mm，顯著提高了肝癌小病灶的檢出率和定性準確性。通常在平掃下肝癌多為低密度占位，邊緣有清晰或模糊的不同表現，部分有暈圈征，大肝癌常有中央壞死液化；可以提示病變性質和了解肝周圍組織器官是否有癌灶，有助于放療的定位；增強掃描除可以清晰顯示病灶的數目、大小、形態(tài)和強化特征外，還可明確病灶和重要血管之間的關系、肝門及腹腔有無淋巴結腫大以及鄰近器官有無侵犯，為臨床上準確分期提供可靠的依據，且有助于鑒別肝血管瘤。HCC的影像學典型表現為在動脈期呈顯著強化，在靜脈期其強化不及周邊肝組織，而在延遲期則造影劑持續(xù)消退，因此，具有高度特異性。 （3）磁共振（MRI或MR）：無放射性輻射，組織分辨率高，可以多方位、多序列成像，對肝癌病灶內部的組織結構變化如出血壞死、脂肪變性以及包膜的顯示和分辨率均優(yōu)于CT和US。對良、惡性肝內占位，尤其與血管瘤的鑒別，可能優(yōu)于CT；同時，無需增強即能顯示門靜脈和肝靜脈的分支；對于小肝癌MRI優(yōu)于CT，目前證據較多。特別是高場強MR設備的不斷普及和發(fā)展，使MR掃描速度大大加快，可以和CT一樣完成薄層、多期相動態(tài)增強掃描，充分顯示病灶的強化特征，提高病灶的檢出率和定性準確率。另外，MR功能成像技術(如彌散加權成像、灌注加權成像和波譜分析) 以及肝細胞特異性對比劑的應用，均可為病灶的檢出和定性提供有價值的補充信息，有助于進一步提高肝癌的檢出敏感率和定性準確率以及全面、準確地評估多種局部治療的療效。上述三種重要的影像學檢查技術，各有特點，優(yōu)勢互補，應該強調綜合檢查,全面評估。（4）選擇性肝動脈造影（DSA）：目前多采用數字減影血管造影，可以明確顯示肝臟小病灶及其血供情況，同時可進行化療和碘油栓塞等治療。肝癌在DSA的主要表現為：①腫瘤血管，出現于早期動脈相；②腫瘤染色，出現于實質相；③較大腫瘤可見肝內動脈移位、拉直、扭曲等；④肝內動脈受肝瘤侵犯可呈鋸齒狀、串珠狀或僵硬狀態(tài)；⑤動靜脈瘺；“池狀”或“湖狀”造影劑充盈區(qū)等。DSA檢查意義不僅在于診斷和鑒別診斷，在術前或治療前可用于估計病變范圍，特別是了解肝內播散的子結節(jié)情況; 也可為血管解剖變異和重要血管的解剖關系以及門靜脈浸潤提供正確客觀的信息，對于判斷手術切除的可能性和徹底性以及決定合理的治療方案有重要價值。DSA是一種侵入性創(chuàng)傷性檢查，可用于其他檢查后仍未能確診的患者。此外，對于可切除的肝癌，即使影像學上表現為局限性可切除肝癌，也有學者提倡進行術前DSA，有可能發(fā)現其他影像學手段無法發(fā)現的病灶和明確有無血管侵犯。 （5）正電子發(fā)射計算機斷層成像(PET-CT)：PET-CT是將PET與CT融為一體而成的功能分子影像成像系統(tǒng)，既可由PET功能顯像反映肝臟占位的生化代謝信息，又可通過CT形態(tài)顯像進行病灶的精確解剖定位，并且同時全身掃描可以了解整體狀況和評估轉移情況，達到早期發(fā)現病灶的目的，同時可了解腫瘤治療前后的大小和代謝變化。但是，PET-CT肝癌臨床診斷的敏感性和特異性還需進一步提高，且在我國大多數醫(yī)院尚未普及應用，不推薦其作為肝癌診斷的常規(guī)檢查方法，可以作為其他手段的補充。 （6）發(fā)射單光子計算機斷層掃描儀（ECT）：ECT全身骨顯像有助于肝癌骨轉移的診斷，可較X線和CT檢查提前3-6個月發(fā)現骨轉移癌。4.肝穿刺活檢 。 在超聲引導下經皮肝穿刺空芯針活檢（Core biopsy）或細針穿刺(Fine needle aspiration，FNA)，進行組織學或細胞學檢查，可以獲得肝癌的病理學診斷依據以及了解分子標志物等情況，對于明確診斷、病理類型、判斷病情、指導治療以及評估預后都非常重要，近年來被越來越多地被采用，但是也有一定的局限性和危險性。肝穿刺活檢時，應注意防止肝臟出血和針道癌細胞種植；禁忌癥是有明顯出血傾向、患有嚴重心肺、腦、腎疾患和全身衰竭的患者。（四）肝癌的診斷標準。 1.病理學診斷標準：肝臟占位病灶或者肝外轉移灶活檢或手術切除組織標本，經病理組織學和/或細胞學檢查診斷為HCC，此為金標準。 2.臨床診斷標準：在所有的實體瘤中，唯有HCC可采用臨床診斷標準，國內、外都認可，非侵襲性、簡易方便和可操作強，一般認為主要取決于三大因素，即慢性肝病背景，影像學檢查結果以及血清AFP水平；但是學術界的認識和具體要求各有不同，常有變化，實際應用時也有誤差，因此，結合我國的國情、既往的國內標準和臨床實際，專家組提議宜從嚴掌握和聯(lián)合分析，要求在同時滿足以下條件中的（1）+（2）a兩項或者（1）+（2）b+（3）三項時，可以確立HCC的臨床診斷：（1）具有肝硬化以及HBV和/或HCV感染（HBV和/或HCV抗原陽性）的證據；（2）典型的HCC影像學特征:同期多排CT掃描和/或動態(tài)對比增強MRI檢查顯示肝臟占位在動脈期快速不均質血管強化（Arterial hypervascularity），而靜脈期或延遲期快速洗脫(Venous or delayed phase washout )。①如果肝臟占位直徑≥2cm，CT和MRI兩項影像學檢查中有一項顯示肝臟占位具有上述肝癌的特征，即可診斷HCC；②如果肝臟占位直徑為1-2cm，則需要CT和MRI兩項影像學檢查都顯示肝臟占位具有上述肝癌的特征，方可診斷HCC，以加強診斷的特異性。（3）血清AFP≥400μg/L持續(xù)1個月或≥200μg/L持續(xù)2個月，并能排除其他原因引起的AFP升高，包括妊娠、生殖系胚胎源性腫瘤、活動性肝病及繼發(fā)性肝癌等。 3.注意事項和說明。 （1）國外的多項指南（包括AASLD,EASL和NCCN的CPGs）都強調對于肝臟占位進行多排CT掃描和/或動態(tài)對比增強MRI檢查，并且應該在富有經驗的影像學中心進行；同時，認為確切的HCC影像學診斷，需要進行平掃期、動脈期、靜脈期和延遲期的四期掃描檢查，病灶局部應5mm薄掃，并且高度重視影像學檢查動脈期強化的重要作用。HCC的特點是動脈早期病灶即可明顯強化，密度高于正常肝組織，靜脈期強化迅速消失，密度低于周圍正常肝組織。如果肝臟占位影像學特征不典型，或CT和MRI兩項檢查顯像不一致，應進行肝穿刺活檢，但即使陰性結果并不能完全排除，仍然需要隨訪觀察。（2）近年來，國內外臨床觀察和研究結果均提示，血清AFP在部分ICC和胃腸癌肝轉移患者中也可升高，并且ICC也多伴有肝硬化。盡管ICC的發(fā)病率遠低于HCC，但兩者均常見于肝硬化患者，因此，肝占位性病變伴AFP升高并不一定就是HCC，需要仔細地加以鑒別。在我國和亞太區(qū)大部分國家，AFP明顯升高患者多為HCC，與ICC相比仍有鑒別價值，故在此沿用作為HCC的診斷指標。（3）對于血清AFP≥400μg/L，而B超檢查未發(fā)現肝臟占位者，應注意排除妊娠、生殖系胚胎源性腫瘤、活動性肝病及胃腸道肝樣腺癌等；如果能夠排除，必須及時進行多排CT和/或動態(tài)對比增強MRI掃描。如呈現典型的HCC影像學特征（動脈期血管豐富，而在門靜脈期或延遲期消退），則即可診斷HCC。如檢查結果或血管影像并不典型，應采用其他的影像模式進行對比增強檢查，或對病灶進行肝活檢。單純的動脈期強化而無靜脈期的消退對于診斷HCC證據不充分。如果AFP升高，但未達到診斷水平，除了應該排除上述可能引起AFP增高的情況外，還必須嚴密觀察和追蹤AFP的變化，將B超檢查間隔縮短至1-2個月，需要時進行CT和/或MRI動態(tài)觀察。如果高度懷疑肝癌，建議進一步做選擇性肝動脈造影（DSA）檢查, 必要時可酌情進行肝穿刺活檢。（4）對于有肝臟占位性病變，但是血清AFP無升高，且影像學檢查無肝癌影像學特征者，如果直徑<1cm，可以嚴密觀察。如果肝臟占位在動態(tài)顯像中未見血管增強，則惡性的可能性不大。如果占位逐漸增大，或達到直徑≥2cm，應進行B超引導下肝穿刺活檢等進一步檢查。即使肝活檢結果陰性，也不宜輕易否定，要追蹤隨訪；應每間隔6個月進行影像學隨訪，直至該病灶消失、增大或呈現HCC診斷特征；如病灶增大，但仍無典型的HCC改變，可以考慮重復進行肝活檢。（5）需要指出的是：我國的HCC中，5%-20%的患者并沒有肝硬化背景，約10%的患者無HBV/HCV感染的證據，約30%的患者血清AFP始終<200μg/L；同時，影像學上HCC大多數具有有富血管性特征，但是確有少數表現為乏血管性。另外，在歐美國家，非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者可發(fā)展為肝硬化，進而發(fā)生HCC（NASH相關HCC），已有較多報道，而我國尚缺乏有關數據。（五）鑒別診斷。1.血清AFP陽性時, HCC應該與下列疾病進行鑒別:（1）慢性肝?。喝绺窝?、肝硬化，應對患者的血清AFP水平進行動態(tài)觀察。肝病活動時AFP多與ALT同向活動，且多為一過性升高或呈反復波動性，一般不超過400μg/L，時間也較短暫。應結合肝功能檢查，作全面觀察分析，如果AFP與ALT兩者的曲線分離，AFP上升而SGPT下降，即AFP與ALT異向活動和/或AFP持續(xù)高濃度，則應警惕HCC的可能。（2）妊娠、生殖腺或胚胎型等腫瘤：鑒別主要通過病史、體檢、腹盆腔B超和CT檢查。（3）消化系統(tǒng)腫瘤：某些發(fā)生于胃腸以及胰腺的腺癌也可引起血清AFP升高，稱為肝樣腺癌 (hepatoid adenocarcinoma)。鑒別診斷時，除了詳細了解病史、體檢和影像學檢查外，測定血清AFP異質體有助于鑒別腫瘤的來源。如胃肝樣腺癌時，AFP以扁豆凝集素非結合型為主。2.血清AFP陰性時, HCC應該與下列疾病進行鑒別:（1）繼發(fā)性肝癌：多見于消化道腫瘤轉移，還常見于肺癌和乳腺癌?；颊呖梢詿o肝病背景，了解病史可能有便血、飽脹不適、貧血及體重下降等消化道腫瘤表現，血清AFP正常，而CEA、CA199、CA50、CA724以及CA242等消化道腫瘤標志物可能升高。影像學檢查特點：①常為多發(fā)性占位，而HCC多為單發(fā)；②典型的轉移瘤影像,可見“牛眼征”(腫物周邊有暈環(huán)，中央缺乏血供而呈低回聲或低密度)；③增強CT或DSA造影可見腫瘤血管較少，血供沒有HCC豐富；④消化道內窺鏡或X線造影檢查可能發(fā)現胃腸道的原發(fā)癌灶病變。（2）肝內膽管細胞癌(ICC)：是原發(fā)性肝癌的少見病理類型, 好發(fā)年齡為30-50歲，臨床癥狀無特異性，患者多無肝病背景，多數AFP不高，而CEA和CA199等腫瘤標志物也可能升高。影像學檢查CT平掃表現常為大小不一的分葉狀或類圓形低密度區(qū)，密度不均勻，邊緣一般模糊或不清楚, 但是最有意義的是CT增強掃描可見肝臟占位的血供不如HCC豐富，且纖維成分較多，有延遲強化現象,呈“快進慢出”特點，周邊有時可見肝內膽管不規(guī)則擴張；還可有局部肝葉萎縮，肝包膜呈內陷改變，有時肝腫瘤實質內有線狀高密度影（線狀征）。影像學檢查確診率不高，主要依賴手術后病理檢查證實。（3）肝肉瘤：常無肝病背景，影像學檢查顯示為血供豐富的均質實性占位，不易與AFP陰性的HCC相鑒別。（4）肝臟良性病變：包括：①肝腺瘤：常無肝病背景，女性多，常有口服避孕藥史，與高分化的HCC不易鑒別，對鑒別較有意義的檢查是99mTc核素掃描，肝腺瘤能攝取核素，且延遲相表現為強陽性顯像；②肝血管瘤：常無肝病背景，女性多，CT增強掃描可見自占位周邊開始強化充填，呈“快進慢出”，與HCC的“快進快出”區(qū)別，MRI可見典型的“燈泡征”；③肝膿腫：常有痢疾或化膿性疾病史而無肝病史，有或曾經有感染表現，有發(fā)熱、外周血白細胞和中性粒細胞增多等，膿腫相應部位的胸壁常有局限性水腫，壓痛及右上腹肌緊張等改變。B超檢查在未液化或膿稠時常與肝癌混淆，在液化后則呈液性暗區(qū)，應與肝癌的中央壞死鑒別；DSA造影無腫瘤血管與染色。必要時可在壓痛點作細針穿刺?？拱⒚装驮囼炛委煘檩^好的鑒別診斷方法。④肝包蟲：肝臟進行性腫大，質地堅硬和結節(jié)感、晚期肝臟大部分被破壞，臨床表現可極似肝癌；但本病一般病程較長，常具有多年病史,進展較緩慢，叩診有震顫即“包蟲囊震顫”是特征性表現，往往有流行牧區(qū)居住及與狗、羊接觸史，包蟲皮內試驗(Casoni試驗)為特異性試驗，陽性率達90％-95％，B超檢查在囊性占位腔內可發(fā)現漂浮子囊的強回聲，CT有時可見囊壁鈣化的頭結。由于可誘發(fā)嚴重的過敏反應，不宜行穿刺活檢。(六) 病理學診斷。病理組織學和/或細胞學檢查是肝癌的診斷金標準的依據，但是在進行病理學診斷時仍然必須重視與臨床證據相結合，全面了解患者的HBV/HCV感染情況、血清AFP和其他腫瘤標志物的檢測結果以及肝占位的影像學特征等情況。目前，基于基因組學、蛋白組學和代謝酶學等現代分子生物學新技術的檢查手段正在建立和應用，將具有更高的特異性和準確性，并可能有助于預測腫瘤對治療反應、轉移復發(fā)傾向以及預后。在病理診斷時,應明確以下三種主要病理類型以及注意到其他少見類型癌：1.肝細胞癌（HCC）：占原發(fā)性肝癌的90%以上，是最常見的一種病理類型。（1）大體分型：可分為結節(jié)型，巨塊型和彌漫型；也可以參考中國肝癌病理研究協(xié)作組1977年制定的“五大型六亞型”分類。對瘤體直徑<1cm稱為微小癌，1-3 cm稱為小肝癌，3-5cm稱為中肝癌，5-10cm稱為大肝癌，>10cm稱為巨塊型肝癌，而全肝散在分布小癌灶(類似肝硬化結節(jié)) 稱為彌漫型肝癌。目前，我國的小肝癌標準是：單個癌結節(jié)最大直徑≤3cm ；多個癌結節(jié)數目不超過2個，其最大直徑總和≤3cm。小肝癌除了體積小，多以單結節(jié)性、膨脹性生長為主，與周圍肝組織的分界清楚或有包膜形成，具有生長較慢、惡性程度較低、發(fā)生轉移的可能性小以及預后較好等特點。（2）組織學特點：以梁索狀排列為主，癌細胞呈多邊形，細胞質嗜酸性，細胞核圓形，梁索之間襯覆血竇，也可出現多種細胞學和組織學上的特殊類型，若出現假腺管結構可類似肝內膽管癌和轉移性腺癌，需要注意鑒別。癌細胞的分化程度，可以采用經典的Edmondson-Steiner肝癌四級分級法，或分為好、中、差三級。（3）代表性免疫組化標志物：肝細胞抗原(Hep Par1)示細胞質陽性，多克隆性癌胚抗原(pCEA)示細胞膜毛細膽管陽性，CD34示肝竇微血管彌漫性分布，磷脂酰肌醇蛋白-3 (GPC-3)通常在HCC癌細胞的細胞質內表達。對于小病灶的肝活檢組織病理學檢查,應由經驗豐富的病理學家實施和評估；可以進行GPC-3，熱休克蛋白70 (HSP)和谷氨酰胺合成酶(GS)染色，如3項中有2項陽性可以診斷為HCC。2.肝內膽管癌(ICC)：較少見，起源于膽管二級分支以遠肝內膽管上皮細胞，一般僅占原發(fā)性肝癌的≦5%。（1）大體分型：可分為結節(jié)型、管周浸潤型、結節(jié)浸潤型和管內生長型。（2）組織學特點：以腺癌結構為主，癌細胞排列成類似膽管的腺腔狀，但腺腔內無膽汁卻分泌黏液。癌細胞呈立方形或低柱狀，細胞質淡染，胞漿透明，纖維間質豐富，即癌細胞周圍含有較多的纖維組織。也可出現多種細胞學和組織學上的特殊類型，若出現梁索狀排列可類似肝細胞癌，需要注意鑒別。癌細胞分化程度可分為好、中、差三級。（3）代表性的標志物：免疫組化檢查細胞角蛋白19(CK19)和粘糖蛋白-1(MUC-1)，可顯示細胞質陽性。3.混合型肝癌：即HCC-ICC混合型肝癌，比較少見，在一個肝腫瘤結節(jié)內，同時存在HCC和ICC兩種成分，二者混雜分布，界限不清，分別表達各自的免疫組化標志物。4.其他類型。原發(fā)性肝癌中還有些少見類型肝癌，如透明細胞型、巨細胞型、硬化型和肝纖維板層癌(fibrolamellar carcinoma of liver，FLC)等。其中，FLC為HCC的一種特殊和少見的組織學亞型；其特點是多見于35歲以下的年輕患者,通常沒有乙型肝炎病毒感染及肝硬變背景,惡性程度較HCC低,且腫瘤常較局限,因此本病通?？捎惺中g切除的機會,預后較好。腫瘤大多位于肝左葉，常為單個，境界清晰，邊緣呈扇形質地硬，剖面見纖維間隔橫貫瘤體；鏡下可見：瘤細胞呈巢團狀，部分呈相互吻合的瘤細胞索，周圍有致密的纖維組織呈板層樣包繞，瘤細胞較大，呈立方形或多角形，胞漿豐富，呈強嗜酸性，核仁明顯，瘤組織內血竇豐富。5.病理報告的主要內容。肝癌的病理報告強調規(guī)范化和標準化。內容應包括腫瘤大小和數目、生長方式、病理分型、血管癌栓、組織學類型、分化程度、包膜侵犯、衛(wèi)星灶、手術切緣、癌旁肝組織 (慢性肝炎的病理分級與分期以及肝硬化的類型)、免疫組化以及分子病理學指標等。此外，還可附有與肝癌藥物靶向治療、生物學行為以及判斷預后等相關的分子標志物的檢測結果，提供臨床參考（附件1）。三、肝癌的分類和分期（一） 肝和肝內膽管腫瘤組織學分類（WHO 2005）。上皮性腫瘤良性 肝細胞腺瘤 8170/0 局灶性結節(jié)狀增生 肝內膽管腺瘤 8160/0 肝內膽管囊腺瘤 8161/0 膽道乳頭狀瘤病 8264/0惡性 肝細胞性肝癌（肝細胞癌） 8170/3 肝內膽管細胞癌（周圍性膽管癌） 8160/3膽管囊腺癌 8161/3混合型肝細胞癌和膽管細胞癌 8180/3肝母細胞瘤 8970/3未分化癌 8020/3非上皮性腫瘤良性 血管平滑肌脂肪瘤 8860/0 淋巴管瘤和淋巴管瘤病 9170/3 血管瘤 9120/0 嬰兒型血管內皮瘤 9130/0惡性 上皮樣血管內皮瘤 9133/1 血管肉瘤 9120/3 胚胎性肉瘤（未分化肉瘤） 8991/3 橫紋肌肉瘤 8900/3 其他雜類腫瘤 孤立性纖維性腫瘤 8815/0畸胎瘤 9080/1卵黃囊瘤（內胚竇瘤） 9071/3癌肉瘤 8980/3Kaposi肉瘤 9140/3橫紋肌樣瘤 8963/3 其他造血和淋巴樣腫瘤繼發(fā)性腫瘤上皮異常改變肝細胞不典型增生（肝細胞改變）大細胞型（大細胞改變）小細胞型（小細胞改變）不典型增生結節(jié)（腺瘤樣增生）低級別高級別（非典型腺瘤樣增生）膽管異常增生（膽管上皮和膽管周圍腺體）不典型增生（膽管上皮和膽管周圍腺體）上皮內癌（原位癌）雜類病變間葉錯構瘤結節(jié)性改變（結節(jié)性再生性增生）炎性假瘤（二）肝癌的分期。1.TNM分期(UICC /AJCC，2010年)。T-原發(fā)病灶Tx：原發(fā)腫瘤不能測定T0：無原發(fā)腫瘤的證據T1：孤立腫瘤沒有血管受侵T2：孤立腫瘤,有血管受侵或多發(fā)腫瘤直徑≤5cmT3a：多發(fā)腫瘤直徑>5cmT3b:孤立腫瘤或多發(fā)腫瘤侵及門靜脈或肝靜脈主要分支T4：腫瘤直接侵及周圍組織，或致膽囊或臟器穿孔N-區(qū)域淋巴結Nx：區(qū)域內淋巴結不能測定N0：無淋巴結轉移N1：區(qū)域淋巴結轉移M-遠處轉移Mx：遠處轉移不能測定M0：無遠處轉移M1：有遠處轉移分期：I期： T1N0M0II期： T2N0M0IIIA期： T3aN0M0IIIB期： T3bN0M0IIIC期： T4，N0M0IVA期： 任何T，N1M0IVB期： 任何T，任何N，M1TNM分期主要根據腫瘤的大小、數目、血管侵犯、淋巴結侵犯和有無遠處轉移而分為Ⅰ-Ⅳ期,由低到高反映了腫瘤的嚴重程度； 其優(yōu)點是對肝癌的發(fā)展情況做了詳細的描述, 最為規(guī)范，然而TNM分期在國際上被認可程度卻較低，原因在于:①多數肝癌患者合并有嚴重的肝硬化,該分期沒有對肝功能進行描述,而治療HCC時非常強調肝功能代償，肝功能顯著地影響治療方法的選擇和預后的判斷；②對于HCC的治療和預后至關重要的血管侵犯，在治療前(特別是手術前)一般 難以準確判斷；③各版TNM分期的變化較大，難以比較和評價。2.BCLC分期(巴塞羅那臨床肝癌分期, 2010)（表1）。表1 HCC 的BCLC分期<!--[if !supportMisalignedColumns]--><!--[endif]-->期別PS評分腫瘤狀態(tài) 肝功能狀態(tài)腫瘤數目腫瘤大小0期：極早期0單個＜2cm沒有門脈高壓A期：早期0單個3個以內任何<3cmChild-Pugh A-BChild-Pugh A-BB期：中期0多結節(jié)腫瘤任何Child-Pugh A-BC期：進展期1-2門脈侵犯或N1、M1任何Child-Pugh A-BD期：終末期3-4任何任何Child-Pugh CBCLC分期與治療策略，比較全面地考慮了腫瘤、肝功能和全身情況，與治療原則聯(lián)系起來, 并且具有循證醫(yī)學高級別證據的支持，目前已在全球范圍被廣泛采用; 但是, 亞洲(不包括日本和印尼)與西方國家的HCC具有高度異質性,在病因學、分期、生物學惡性行為、診治（治療觀念和臨床實踐指南）以及預后等方面都存在明顯差異; 同時, 我國有許多外科醫(yī)師認為BCLC分期與治療策略對于手術指征控制過嚴,不太適合中國的國情和臨床實際，僅作為重要參考。（三）一般健康狀態(tài)（PS）評分。評價患者的體力活動狀態(tài)(performance status，PS)，即從患者的體力來了解其一般健康狀況和對治療耐受能力。HCC通常也采用美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）評分系統(tǒng)，具體如下：0分：活動能力完全正常，與起病前活動能力無任何差異。1分：能自由走動及從事輕體力活動，包括一般家務或辦公室工作，但不能從事較重的體力活動。2分：能自由走動及生活自理，但已喪失工作能力，日間不少于一半日間時間可以起床活動。3分：生活僅能部分自理，日間一半以上時間臥床或坐輪椅。4分: 臥床不起，生活不能自理。5分: 死亡。（四）肝臟儲備功能評估。通常采用Child-Pugh分級（表2）和吲哚氰綠(ICG)清除試驗等綜合評價肝實質功能。肝臟體積可作為反映肝臟儲備功能的一項重要指標,能夠客觀反映肝臟的大小和肝實質的容量,間接反映肝臟的血流灌注和代謝能力,客觀評估患者肝臟對手術的承受能力,有助于指導選擇合適的手術方式。對于腫瘤直徑>3cm的肝癌，可以采用CT和/或MRI掃描，計算預期切除后剩余肝臟的體積。標準殘肝體積則是評估肝切除術患者肝臟儲備功能的有效且簡便的方法,對預測患者術后發(fā)生肝功能損害的程度及避免患者術后發(fā)生肝功能衰竭有重要的臨床指導作用。已有研究表明,采用CT掃描測定國人的標準殘肝體積(Standard remnant liver volume, SRLV)＜416ml/m2者，肝癌切除術后中、重度肝功能代償不全發(fā)生率比較高。表2 肝功能Child-Pugh分級評分123總膽紅素(μmol／L)＜3434-51＞51血清白蛋白(g/L)＞3528-35＜28凝血酶原時間延長1-3秒4-6秒＞6秒腹水無輕度中等量肝性腦?。墸o1-23-4<!--[if !vml]--><!--[endif]-->注：按積分法，5-6分為A級，7-9分B級，10-15分C級。ICG清除試驗主要是反映肝細胞攝取能力（有功能的肝細胞量）及肝血流量，重復性較好。一次靜脈注射0.5mg/kg體重，測定15分鐘時ICG在血中的潴留率(ICG-R15)，正常值＜12%，或通過清除曲線可測定肝血流量。四、外科治療肝癌的手術治療主要包括肝切除術和肝移植術。（一）肝切除術。1.肝切除術的基本原則:①徹底性, 最大限度地完整切除腫瘤，使切緣無殘留腫瘤；②安全性, 最大限度地保留正常肝組織，降低手術死亡率及手術并發(fā)癥。術前的選擇和評估、手術細節(jié)的改進及術后復發(fā)轉移的防治等是中晚期肝癌手術治療的關鍵點。在術前應對肝功能儲備進行全面評價，通常采用Child-Pugh分級和ICG清除試驗等綜合評價肝實質功能，采用CT和/或MRI去計算余肝的體積。中晚期HCC多為直徑＞10 cm的單發(fā)腫瘤、多發(fā)腫瘤、伴門靜脈或肝靜脈癌栓或伴膽管癌栓。因為僅在患者一般情況好，且肝儲備功能滿意時才考慮肝切除手術，故無論采用何種分期，只有小部分中晚期HCC適于手術。肝功能（Child-Pugh）評分和吲哚氰綠15分鐘潴留率（ICG15）是常用的肝儲備功能評估方法。BCLC學組還提倡使用肝靜脈壓力梯度（HVPG）評估門靜脈高壓程度。對于中晚期HCC，一般Child-Pugh 為A級、HVPG＜12mmHg且ICG15＜20%代表肝儲備功能良好且門靜脈高壓在可接受范圍。在此基礎上，再利用影像學技術估算預期切除后的余肝體積，余肝體積須占標準肝體積的40%以上，才可保證手術安全?？墒中g切除的中晚期HCC患者術后長期生存率顯著高于非手術或姑息治療者。2.肝切除術方法分類。肝切除術包括根治性切除和姑息性切除。一般認為，根據手術完善程度，可將肝癌根治切除標準分為 3級。其中，Ⅰ級標準：完整切除肉眼所見腫瘤, 切緣無殘癌。Ⅱ級標準：在Ⅰ級標準基礎上增加 4項條件：（1）腫瘤數目≤2個；（2）無門脈主干及一級分支、總肝管及一級分支、肝靜脈主干及下腔靜脈癌栓；（3）無肝門淋巴結轉移；（4）無肝外轉移。Ⅲ級標準：在Ⅱ級標準基礎上, 增加術后隨訪結果的陰性條件, 即術前血清AFP增高者, 術后 2個月內AFP應降至正常和影像學檢查未見腫瘤殘存。3.肝切除術的適應證。 （1）患者的基本條件：主要是全身狀況可以耐受手術；肝臟病灶可以切除；預留肝臟功能可以充分代償。具體包括：一般情況良好，無明顯心、肺、腎等重要臟器器質性病變；肝功能正常，或僅有輕度損害(Child-Pugh A級)，或肝功能分級屬B級，經短期護肝治療后恢復到A級；肝儲備功能(如ICGR15)基本在正常范圍以內；無不可切除的肝外轉移性腫瘤。一般認為ICG15＜14%，可作為安全進行肝大塊切除術而肝功衰竭發(fā)生機率低的界限。（2）根治性肝切除的局部病變，必須滿足下列條件：①單發(fā)肝癌，表面較光滑，周圍界限較清楚或有假包膜形成，受腫瘤破壞的肝組織<30%；或受腫瘤破壞的肝組織>30%，但是無瘤側肝臟明顯代償性增大，達到標準肝體積的50%以上；②多發(fā)性腫瘤，結節(jié)<3個，且局限在肝臟的一段或一葉內。對于多發(fā)性肝癌，相關研究均顯示，在滿足手術條件下，腫瘤數目< 3個的多發(fā)性肝癌患者可從手術顯著獲益；若腫瘤數目＞3個，即使已手術切除，其療效也并不優(yōu)于肝動脈介入栓塞等非手術治療。（3）腹腔鏡肝切除術：目前腹腔鏡肝癌切除術開展日趨增多，其主要適應癥為孤立性癌灶，<5cm，位于2-6肝段；具有創(chuàng)傷小、失血量和手術死亡率低的優(yōu)點。故有學者認為對于位置較好的肝癌，尤其是早期肝癌者，腹腔鏡肝切除術表現較好；但是仍然需要與傳統(tǒng)的開腹手術進行前瞻性的比較研究。（4）姑息性肝切除的局部病變，必須符合下列條件：①3-5個多發(fā)性腫瘤，超越半肝范圍者，行多處局限性切除；②腫瘤局限于相鄰的2-3個肝段或半肝內，無瘤肝組織明顯代償性增大，達到標準肝體積的50%以上；③肝中央區(qū)(中葉或Ⅳ、Ⅴ、Ⅷ段)肝癌，無瘤肝組織明顯代償性增大，達到標準肝體積的50%以上；④肝門部有淋巴結轉移者，切除腫瘤的同時行淋巴結清掃或術后治療；⑤周圍臟器受侵犯者一并切除。（5）姑息性肝切除還涉及以下幾種情況：肝癌合并門靜脈癌栓(PVTT)和(或)腔靜脈癌栓、肝癌合并膽管癌栓、肝癌合并肝硬化門脈高壓、難切性肝癌的切除。每種情況均有其對應手術治療適應證(參見表3)。肝癌伴門靜脈癌栓是中晚期HCC的常見表現。在這部分患者中，若腫瘤局限于半肝，且預期術中癌栓可取凈，可考慮手術切除腫瘤并經門靜脈取栓，術后再結合介入栓塞及門靜脈化療。肝癌侵犯膽管形成膽管癌栓也較常見，致使患者黃疸明顯。須注意鑒別黃疸性質，對于癌栓形成的梗阻性黃疸，如能手術切除腫瘤并取凈癌栓，可很快解除黃疸，故黃疸不是手術的明顯禁忌證。此外，對于不適宜姑息性切除的肝癌，應考慮姑息性非切除外科治療，如術中肝動脈結扎和(或)肝動脈、門靜脈插管化療等。對于肝內微小病灶的治療值得關注。部分微小病灶經影像學檢查或術中探查都不能發(fā)現，致使肝切除后的復發(fā)率升高。如果懷疑切除不徹底，那么術后采用TACE是理想的選擇，除了治療的意義外，還有檢查殘留癌灶的意義。如有殘留癌灶，應及時采取補救措施。此外，術后病例應作肝炎病毒載量(HBV DNA和/或HCV RNA)檢查；如有指征，應積極進行抗病毒治療，以減少肝癌再發(fā)的可能。4.改進手術技術。原則上肝臟儲備功能足夠，沒有肝外轉移、大血管侵犯和門靜脈癌栓的 單發(fā)腫瘤應考慮肝切除術；技術上可行、符合上述條件的多發(fā)腫瘤，也應考慮肝切除術。但是中晚期肝癌、尤其是巨大或多發(fā)腫瘤的手術復雜且根治性切除率仍然比較低。提高肝腫瘤可切除性的手段有：術前經肝動脈化療栓塞可使部分患者的腫瘤縮小后再切除；經門靜脈栓塞主瘤所在肝葉，使余肝代償性增大后再切除，臨床報告其毒副反應不多，較為安全有效。對于巨大腫瘤，可采用不游離肝周韌帶的前徑路肝切除法，直接離斷肝實質及肝內管道，最后再游離韌帶并移除腫瘤。對于多發(fā)性腫瘤，可采用手術切除結合術中消融（如術中射頻等）方式治療，切除肝臟邊緣腫瘤，射頻處理深部腫瘤。對于門靜脈或肝靜脈癌栓者，行門靜脈取栓術時須阻斷健側門靜脈血流，防止癌栓播散。對于肝靜脈癌栓者，可行全肝血流阻斷，盡可能整塊去除癌栓。對于肝癌伴膽管癌栓者，在去除癌栓的同時，若腫瘤已部分侵犯膽管壁，則應同時切除受累膽管并重建膽道，以降低局部復發(fā)率。 5.防止術后轉移復發(fā)。中晚期肝癌手術切除后復發(fā)轉移率很高，這與術前可能已存在微小播散灶或者多中心發(fā)生有關。一旦復發(fā)，往往難有再切除機會，可以采取局部非手術治療和系統(tǒng)治療等控制腫瘤發(fā)展，延長患者生存期。對于高危復發(fā)者，臨床研究證實術后預防性介入栓塞治療有一定的效果，能發(fā)現并控制術后肝內微小殘癌。盡管有臨床隨機研究提示，α干擾素可預防復發(fā)，但是其對遠期復發(fā)率及不同類型肝炎患者的影響仍有爭議，目前還不是公認的預防復發(fā)的標準治療方法。6.手術禁忌證：（1）心肺功能差或合并其他重要器官系統(tǒng)嚴重疾病，不能耐受手術者；（2）肝硬化嚴重，肝功能差Child-Pugh C級；（3）已經存在肝外轉移。 表3 原發(fā)性肝癌姑息性肝切除適應證肝癌病變情況姑息性肝切除適應證肝癌合并門靜脈癌栓（PVTT）和（或）腔靜脈癌栓<!--[if !supportLists]-->n <!--[endif]-->門靜脈主干切開取癌栓術，同時作姑息性肝切除<!--[if !supportLists]-->ü <!--[endif]-->按原發(fā)性肝癌肝切除手術適應證的標準判斷，腫瘤是可切除的<!--[if !supportLists]-->ü <!--[endif]-->癌栓充滿門靜脈主支或/和主干，進一步發(fā)展，很快將危及患者生命<!--[if !supportLists]-->ü <!--[endif]-->估計癌栓形成的時間較短，尚未發(fā)生機化<!--[if !supportLists]-->n <!--[endif]-->如作半肝切除，可開放門靜脈殘端取癌栓<!--[if !supportLists]-->n <!--[endif]-->如癌栓位于肝段以上小的門靜脈分支內，可在切除肝腫瘤的同時連同該段門靜脈分支一并切除<!--[if !supportLists]-->n <!--[endif]-->如術中發(fā)現腫瘤不可切除，可在門靜脈主干切開取癌栓術后，術中作選擇性肝動脈插管栓塞化療或門靜脈插管化療、冷凍或射頻治療等<!--[if !supportLists]-->n <!--[endif]-->合并腔靜脈癌栓時，可在全肝血流阻斷下，切開腔靜脈取癌栓，并同時切除肝腫瘤原發(fā)性肝癌合并膽管癌栓患者一般情況：<!--[if !supportLists]-->n <!--[endif]-->基本要求同肝切除術<!--[if !supportLists]-->n <!--[endif]-->這種患者有阻塞性黃疸，不能完全按Child-Pugh分級判斷肝功能，應強調患者全身情況、A/G比值和凝血酶原時間等局部病變情況：<!--[if !supportLists]-->n <!--[endif]-->膽總管切開取癌栓術，同時作姑息性肝切除<!--[if !supportLists]-->ü <!--[endif]-->按原發(fā)性肝癌肝切除手術適應證的標準判斷，腫瘤是可切除的<!--[if !supportLists]-->ü <!--[endif]-->癌栓位于左肝管或右肝管、肝總管、膽總管<!--[if !supportLists]-->ü <!--[endif]-->癌栓未侵及健側二級以上膽管分支<!--[if !supportLists]-->ü <!--[endif]-->估計癌栓形成的時間較短，尚未發(fā)生機化<!--[if !supportLists]-->n <!--[endif]-->如癌栓位于肝段以上小的肝管分支內，可在切除肝腫瘤的同時連同該段肝管分支一并切除<!--[if !supportLists]-->n <!--[endif]-->如術中發(fā)現腫瘤不可切除，可在切開膽總管取癌栓術后，術中作選擇性肝動脈插管栓塞化療、冷凍治療或射頻治療等原發(fā)性肝癌合并肝硬化門靜脈高壓癥可切除的肝癌<!--[if !supportLists]-->n <!--[endif]-->有明顯脾腫大、脾功能亢進表現者，可同時作脾切除術<!--[if !supportLists]-->n <!--[endif]-->有明顯食道胃底靜脈曲張，特別是發(fā)生過食道胃底曲張靜脈破裂大出血者，可考慮同時作賁門周圍血管離斷術<!--[if !supportLists]-->n <!--[endif]-->有嚴重胃粘膜病變者，可考慮作脾腎分流術或其他類型的選擇性門腔分流術不可切除的肝癌<!--[if !supportLists]-->n <!--[endif]-->有明顯脾腫大、脾功能亢進表現，無明顯食道胃底靜脈曲張者，作脾切除的同時，在術中作選擇性肝動脈栓塞化療、冷凍治療或射頻治療等<!--[if !supportLists]-->n <!--[endif]-->有明顯食道胃底靜脈曲張，特別是發(fā)生過食道胃底靜脈破裂大出血，無嚴重胃粘膜病變，可作脾切除，或脾動脈結扎加冠狀靜脈縫扎術；是否作斷流術，根據患者術中所見決定。肝癌可術中作射頻或冷凍治療，不宜作肝動脈插管栓塞化療（二）肝移植術。1.肝移植術的選擇標準。目前,在我國對于肝癌進行肝移植手術多是作為補充治療，用于無法手術切除、不能進行或微波消融和 TACE治療以及肝功能不能耐受的患者。選擇合適的適應證是提高肝癌肝移植療效，保證極為寶貴的供肝資源得到公平有效利用的關鍵。關于肝移植適應證，國際上主要采用米蘭(Milan)標準,還有美國加州大學舊金山分校(UCSF)標準和匹茲堡(Pittsburgh)改良TNM標準。（1）米蘭(Milan)標準：1996年,由意大利Mazzaferro等提出。具體標準：單個腫瘤直徑不超過5cm；多發(fā)腫瘤數目≤3個、最大直徑≤3cm；不伴有血管及淋巴結的侵犯。1998年，美國器官分配網(UNOS)開始采用Milan標準(加MELD／PELD評分,又稱UNOS標準)作為篩選肝癌肝移植受體的主要依據，Milan標準逐漸成為世界上應用最廣泛的肝癌肝移植篩選標準。其優(yōu)點是療效肯定,5年生存率≥75%,復發(fā)率< 10%,僅需考慮腫瘤的大小和數量,便于臨床操作。但是，Milan標準過于嚴格,使許多有可能通過肝移植得到良好療效的肝癌患者被拒之門外。由于供體的緊缺，原來符合Milan標準的肝癌患者很容易在等待供肝的過程中由于腫瘤生長超出標準而被剔除。其次，符合Milan標準的小肝癌行肝移植與肝切除相比，總體生存率無明顯差異，只是前者的無瘤生存率明顯高于后者，考慮到供體的缺乏和高昂的費用等因素，對于符合該標準的可耐受肝切除的肝癌是否直接行肝移植治療廣受爭議，特別是在一些多發(fā)展中國家受到質疑。此外，Milan標準很難適用于活體供肝肝移植以及中晚期肝癌降期后進行肝移植受體的篩選。（2）加州大學舊金山分校(UCSF)標準：2001年, 由美國Yao等提出,在米蘭標準的基礎上對肝移植適應癥進行了一定程度的擴大，包括：單個腫瘤直徑不超過6.5cm；多發(fā)腫瘤數目≤3個、最大直徑≤4.5cm、總的腫瘤直徑≤8cm；不伴有血管及淋巴結的侵犯。UCSF標準同樣擴大了Milan標準的適應證范圍，但又不明顯降低術后生存率;因此, 近年來，支持應用UCSF標準來篩選肝癌肝移植受體的文獻有所增多，可以也存在爭議；比如該標準提出的淋巴結轉移、腫瘤血管侵犯（特別是微血管侵犯）的情況在術前難以確診。經專家組充分討論，本指南傾向于推薦采用UCSF標準。（3）匹茲堡(Pittsburgh)改良TNM: 2000年，美國Marsh等在提出，只將有大血管侵犯、淋巴結受累或遠處轉移這三者中出現任一項作為肝移植禁忌證，而不將腫瘤的大小、個數及分布作為排除的標準，由此顯著擴大了肝癌肝移植的適用范圍，并可能有近50％患者可以獲得長期生存，近年來，支持UCSF標準的研究報告越來越多。但是，該標準也存在明顯的缺陷。比如，在術前很難對微血管或肝段分支血管侵犯情況做出準確評估，且許多有肝炎背景的肝癌患者，其肝門等處的淋巴結腫大可能是炎性的，需要行術中冰凍切片才能明確診斷。其次，由于肝臟供需矛盾的日益加深，雖然擴大了的肝癌肝移植指征可使一些中晚期肝癌患者個人可能由此受益，但其總體生存率卻顯著降低，并由此減少了可能獲得長期生存的良性肝病患者獲得供肝的機會。（4）國內標準：現在我國尚無統(tǒng)一標準，已有多家單位和學者陸續(xù)提出了不同的標準，包括杭州標準、上海復旦標準華西標準和三亞共識等。各家標準對于無大血管侵犯、淋巴結轉移及肝外轉移的要求都比較一致，但是對于腫瘤的大小和數目的要求不盡相同。上述國內的標準擴大了肝癌肝移植的適應證范圍，可使更多的肝癌患者因肝移植手術受益，并未明顯降低術后累積生存率和無瘤生存率，可能更為符合我國國情和患者的實際情況。但有待于規(guī)范的多中心協(xié)作研究以支持和證明，從而獲得高級別的循證醫(yī)學證據達到公認和統(tǒng)一。2.肝移植術后復發(fā)的預防。上述國內、外肝癌肝移植受者選擇標準的共同特點都是以腫瘤大小作為主要的判定指標，雖較為客觀和便于掌握，但對肝癌的生物學特性考慮多有不足。一般認為腫瘤的生物學行為是決定患者預后最主要的因素。因此，隨著分子生物學的不斷發(fā)展，一些能更好反映肝癌生物學行為并預測患者預后的分子標志物將被發(fā)掘，可能有助于完善現行的肝癌肝移植標準，提高總體生存率。目前認為，肝移植術后可以進行適當的藥物治療（包括抗病毒治療以及化療等），有可能會減少和推遲肝癌復發(fā)、改善生存，但是需要進一步研究以獲得充分的循證醫(yī)學證據。3.肝移植和肝切除的選擇。外科治療手段主要是肝切除和肝移植手術，應該如何選擇，目前尚無統(tǒng)一的標準。一般認為，對于局限性肝癌，如果患者不伴有肝硬化，則應首選肝切除術；如果合并肝硬化，肝功能失代償(Child-Pugh C級)，且符合移植條件，應該首選肝移植術。但是，對于可切除的局限性肝癌且肝功能代償良好(Child-Pugh A級)，是否進行肝移植，目前爭議較大。如歐洲的專家支持首選肝移植，理由是肝切除的復發(fā)率高，符合Milan標準肝移植患者的長期生存率和無瘤生存率顯著優(yōu)于肝切除患者。本指南對于肝臟功能較好，能夠耐受肝切除手術的患者暫不列入肝移植適應證中。就某一患者而言，強調根據具體情況，綜合評價分析，制定手術方案。五、局部治療 盡管外科手術是肝癌的首選治療方法，但是在確診時大部分患者已達中晚期，往往失去了手術機會，據統(tǒng)計僅約20%的患者適合手術。因此, 需要積極采用非手術治療, 可能使相當一部分患者的癥狀減輕、生活質量改善和生存期延長。（一）局部消融治療。局部消融治療是借助醫(yī)學影像技術的引導對腫瘤靶向定位，局部采用物理或化學的方法直接殺滅腫瘤組織一類治療手段。主要包括射頻消融 (RFA)、微波消融(MWA)、冷凍治療（Cryoablation）、高功率超聲聚焦消融(HIFU)以及無水乙醇注射治療(PEI)；具有微創(chuàng)、安全、簡便和易于多次施行的特點。而影像引導技術包括US、CT和MRI，而治療途徑有經皮、經腹腔鏡手術和經開腹手術三種。1.適應證和禁忌證。（1）適應證: 通常適用于單發(fā)腫瘤，最大徑≤5cm；或腫瘤數目≤3個，且最大直徑≤3cm。無血管、膽管和鄰近器官侵犯以及遠處轉移。肝功能分級為Child-Pugh A或B級，或經內科護肝治療達到該標準。有時，對于不能手術切除的直徑＞5ｃｍ的單發(fā)腫瘤，或最大直徑＞3cm的多發(fā)腫瘤，局部消融可以作為姑息性綜合治療的一部分，但是需要嚴格掌握。（2）禁忌證：①腫瘤巨大或彌漫型肝癌；②合并門脈主干至二級分支癌栓或肝靜脈癌栓、鄰近器官侵犯或遠處轉移；③位于肝臟臟面，其中1/3以上外裸的腫瘤；④肝功能分級為Child-Pugh C級，經護肝治療無法改善者；⑤治療前１個月內有食管胃底靜脈曲張破裂出血；⑥不可糾正的凝血功能障礙和明顯的血象異常，具有明顯出血傾向者；⑦頑固性大量腹水，惡液質；⑧合并活動性感染，尤其是膽管系統(tǒng)炎癥等；⑨肝腎、心肺和腦等重要臟器功能衰竭；⑩意識障礙或不能配合治療的患者。同時，第一肝門區(qū)腫瘤應為相對禁忌證；腫瘤緊貼膽囊、胃腸、膈肌或突出于肝包膜為經皮穿刺路徑的相對禁忌證；伴有肝外轉移的肝內病灶不應視為絕對禁忌，有時仍可考慮采用局部消融治療控制局部病灶發(fā)展。2.常見消融手段的選擇和應用。（1）射頻消融(adio frequency ablation，RFA)：是肝癌微創(chuàng)治療的代表性治療方式，也是應用最廣泛的熱消融手段；其優(yōu)點是操作方便，可以避免開腹手術，住院時間短，療效確切，花費相對較低。對于小肝癌患者，RFA的遠期療效與肝移植和肝切除相似，且優(yōu)于單純的TAE/TACE治療。與無水乙醇注射相比，RFA對3-5 cm的腫瘤具有根治率高、所需治療次數少和遠期生存率高的顯著優(yōu)勢。RFA治療的精髓是對腫瘤整體進行精準滅活并盡量減少正常肝組織損傷，其前提是對腫瘤浸潤范圍和衛(wèi)星灶的確認。因此，十分強調治療前精確的影像學檢查，超聲是引導RFA治療的首選方法。近年來，超聲造影技術（CEUS）發(fā)揮了重要作用；CEUS有助于確認腫瘤的實際大小和形態(tài)，界定腫瘤浸潤范圍，檢出微小肝癌、衛(wèi)星灶，為制定消融方案滅活腫瘤提供了可靠的參考依據。RFA治療中晚期HCC主要有三大難題：大的腫瘤不易整體滅活；鄰近心膈面、胃腸、膽囊和肝門等外周區(qū)域的腫瘤安全范圍不足，易發(fā)生并發(fā)癥；侵犯鄰近大血管或腫瘤富血供致熱量損失（即“熱沉效應”），造成腫瘤易殘留復發(fā)。對于＞5cm腫瘤，RFA治療難以獲得根治性療效；易遺漏小衛(wèi)星灶，而造成復發(fā)率高；RFA難以控制轉移射頻消融存在導致針道轉移、穿刺所致周圍臟器損傷及誘發(fā)肝癌破裂等問題，此外，也不適用于位于影像盲區(qū)的肝癌。（2）微波消融（Microwave ablation, MWA）：我國常用的熱消融方法,在局部療效、并發(fā)癥發(fā)生率以及遠期生存方面與RFA相比都無顯著差異。現在的MWA技術也能一次性滅活腫瘤。血供豐富的腫瘤，可先凝固阻斷腫瘤主要滋養(yǎng)血管，再滅活腫瘤,可以提高療效。建立溫度監(jiān)控系統(tǒng)可以調控有效熱場范圍，保證凝固效果。（3）無水乙醇注射(ercutaneous ethanol injection, PEI)：適用于直徑≤3 cm以內的小肝癌及復發(fā)小肝癌的治療。對>3 cm以上不適合手術的肝癌或復發(fā)灶，也可起到姑息治療的作用。臨床上，有的癌灶貼近肝門、膽囊及胃腸道組織，熱消融治療(RFA和MWA) 可能容易造成損傷； 此時,可以考慮采用PEI或PEI與熱消融并用，以防止并發(fā)癥發(fā)生。RFA與MWA都是通過熱效應使得局部腫瘤組織細胞壞死。MWA導入的能量可能較大，消融的范圍相對更大，不過兩者之間無論是在局部療效和并發(fā)癥，還是生存率方面都無顯著差異。消融治療后應定期觀察病灶壞死的情況，如有病灶殘留，應積極治療，提高消融治療的療效。3.基本技術要求。（1）特別強調操作醫(yī)師必須經過嚴格培訓和細致負責，治療前，應該全面而充分地評估患者的全身狀況、病情、腫瘤生物學行為（預測可行性及效果，確定治療及聯(lián)合治療措施、步驟）和影像學檢查情況，根據腫瘤的大小、浸潤范圍、位置等，制定完整的治療方案和策略，保證足夠的安全范圍，盡可能獲得一次性、適形的完全消融治療。（2）強調選擇適合的影像技術引導下進行操作，并監(jiān)控治療過程，以保證治療的安全性、準確性和有效性。（3）腫瘤距肝門部肝總管、左右肝管的距離應至少為5mm。不推薦對>5cm 的病灶單純施行消融治療。對于多個病灶或更大的腫瘤，根據患者肝功能狀況，采取治療前肝動脈化療栓塞（TACE或TAE）＋射頻聯(lián)合治療明顯優(yōu)于單純的射頻治療。（4）消融范圍應力求包括5mm的癌旁組織，以獲得“安全邊緣”，徹底殺滅腫瘤。對于邊界不清晰、形狀不規(guī)則的浸潤型癌或轉移癌灶，在鄰近肝組織及結構條件許可的情況下，建議適當擴大消融范圍。對于血供豐富的腫瘤，可以考慮先凝固阻斷主要滋養(yǎng)血供再消融腫瘤以提高滅活效果。（5）評估局部療效的規(guī)范方法是在消融后1個月左右，治療后１個月，復查肝臟三期CT/MRI掃描，或者超聲造影，以評價消融療效。療效可分為：①完全消融（complete response，CR）：經肝臟三期CT/MRI掃描或者超聲造影隨訪，腫瘤所在區(qū)域為低密度（超聲表現為高回聲），動脈期未見強化；②不完全消融（incomplete response，ICR）：經肝臟三期CT/MRI掃描或者超聲造影隨訪，腫瘤病灶內局部動脈期有強化，提示有腫瘤殘留。對治療后有腫瘤殘留者，可以進行再次消融治療；若2次消融后仍有腫瘤殘留，視為消融治療失敗，應放棄消融療法，改用其他療法。（6）要有適宜的綜合治療方案和科學合理的隨訪計劃。治療后應定期隨訪復查，以及時發(fā)現可能的局部復發(fā)病灶和肝內新病灶，利用經皮消融微創(chuàng)安全和簡便易于反復施行的優(yōu)點，有效地控制腫瘤進展。 4.消融治療與外科手術治療≤5cm肝癌的選擇。目前, 對于≤5cm的肝癌是首選外科手術還是經皮消融治療，臨床上存在著爭議。數項臨床前瞻性隨機對照和回顧性比較研究的結果顯示局部消融治療（主要是RFA與MWA）可以獲得與手術切除治療小肝癌相近的遠期生存療效；但是兩者相比，外科手術切除的優(yōu)勢是積累的經驗豐富、普及率高和復發(fā)率低，可切除同一解剖區(qū)域內多病灶、微小灶及癌栓；而經皮局部消融具有并發(fā)癥發(fā)生率低、恢復快和住院時間短的特點。兩項隨機對照研究已顯示消融治療與手術切除者的生存率并無明顯差別，但在無瘤生存期（DFS）和復發(fā)率方面，手術具有優(yōu)勢。在臨床實踐中，應該根據患者的體質和肝功能，腫瘤的大小、數目、位置，本單位的技術力量以及患者的意愿等，全面考慮后選擇合適的初始治療手段。通常認為，如果患者能夠耐受解剖性肝切除，應首選外科切除，可以同時清除相應肝段或肝葉的微小轉移灶，有效地防止術后復發(fā)。因此，外科治療仍是≤5 cm的肝癌治療首選，對于同時滿足局部手術治療和消融治療指征的≤5 cm肝癌，在有條件時還是進行手術治療，而局部消融可作為手術切除之外的另一種治療選擇。對于2-3 個癌灶位于不同區(qū)域、肝功能差不能進行切除手術者，包括肝功能Child-Pugh B級或經保肝治療后可達B級者，可以考慮局部消融治療。對于肝臟深部或中央型≤3 cm的肝癌，局部消融可以達到手術切除療效，獲得微創(chuàng)下根治性消融，可以優(yōu)先選擇；對于3-5 cm 的肝癌，通過選擇適宜的儀器針具、掌握合理的消融技術和積累一定的治療經驗等，可以提高治療效果。一般認為，局部消融后多數患者還需要采用綜合性輔助治療。目前還缺乏局部消融治療與肝移植、解剖性肝切除術相比較的研究數據。對于體積較大的肝癌（＞5cm），是否可以多位點或分次消融或開腹或腹腔鏡下消融，也缺乏充分的循證醫(yī)學證據可供參考，不作推薦。（二）肝動脈介入治療。1.基本原則。 （1）要求在數字減影血管造影機下進行； （2）必須嚴格掌握臨床適應證； （3）必須強調治療的規(guī)范化和個體化。2.適用人群。（1）不能手術切除的中晚期原發(fā)性肝癌患者；（2）可以手術切除，但由于其他原因(如高齡、嚴重肝硬化等)不能或不愿接受手術的患者。對于上述患者，介入治療可以作為非手術治療中的首選方法。國內的臨床經驗表明，肝動脈介入治療對于包膜比較完整的巨塊型肝癌和大肝癌具有一定的效果，但是對于可以手術切除的肝癌，優(yōu)先選擇外科切除。介入治療的主要影響因素有：①血清AFP水平；②腫瘤病灶是否包膜完整、邊界清楚；③門靜脈有無癌栓。3.適應證。 （1）TACE的主要適應證為不能手術切除的中晚期HCC，無肝腎功能嚴重障礙,包括：①巨塊型肝癌：腫瘤占整個肝臟的比例＜70%；②多發(fā)結節(jié)型肝癌；③門靜脈主干未完全阻塞，或雖完全阻塞但肝動脈與門靜脈間代償性側支血管形成；④外科手術失敗或術后復發(fā)者；⑤肝功能分級（Child-Pugh）A或B級，ECOG評分 0-2分；⑥肝腫瘤破裂出血及肝動脈-門脈靜分流造成門靜脈高壓出血。（2）肝腫瘤切除術前應用，可使腫瘤縮小，有利于二期切除，同時能明確病灶數目；（3）小肝癌，但不適合或者不愿意進行手術、局部射頻或微波消融治療者；（4）控制局部疼痛、出血以及栓堵動靜脈痿；（5）肝癌切除術后，預防復發(fā)。4.禁忌證。（1）肝功能嚴重障礙（Child-Pugh C級）；（2）凝血功能嚴重減退,且無法糾正；（3）門靜脈主干完全被癌栓栓塞,且側支血管形成少；（4）合并活動性感染且不能同時治療者；（5）腫瘤遠處廣泛轉移，估計生存期＜3個月者；（6）惡液質或多器官功能衰竭者；（7）腫瘤占全肝比例≥70%癌灶；如果肝功能基本正常，可考慮采用少量碘油乳劑分次栓塞；（8）外周血白細胞和血小板顯著減少，白細胞<3.0×109/L（非絕對禁忌，如脾功能亢進者，與化療性白細胞減少有所不同），血小板<60×109/L。表4 肝動脈化療（HAI）和肝動脈栓塞（HAE）的適應證和禁忌證適應證禁忌證肝動脈化療<!--[if !supportLists]-->n <!--[endif]-->失去手術機會的原發(fā)或繼發(fā)性肝癌<!--[if !supportLists]-->n <!--[endif]-->肝功能較差或難以超選擇性插管者<!--[if !supportLists]-->n <!--[endif]-->肝癌手術后復發(fā)或術后預防性肝動脈灌注化療<!--[if !supportLists]-->n <!--[endif]-->肝功能嚴重障礙者<!--[if !supportLists]-->n <!--[endif]-->大量腹水者<!--[if !supportLists]-->n <!--[endif]-->全身情況衰竭者<!--[if !supportLists]-->n <!--[endif]-->白細胞和血小板顯著減少者肝動脈栓塞<!--[if !supportLists]-->n <!--[endif]-->肝腫瘤切除術前應用，可使腫瘤縮小，利于切除。同時能明確病灶數目，控制轉移<!--[if !supportLists]-->n <!--[endif]-->無肝腎功能嚴重障礙、無門靜脈主干完全阻塞、腫瘤占據率小于70%<!--[if !supportLists]-->n <!--[endif]-->外科手術失敗或切除術后復發(fā)者<!--[if !supportLists]-->n <!--[endif]-->控制疼痛，出血及動靜脈瘺<!--[if !supportLists]-->n <!--[endif]-->肝癌切除術后的預防性肝動脈化療栓塞術<!--[if !supportLists]-->n <!--[endif]-->肝癌肝移植術后復發(fā)者<!--[if !supportLists]-->n <!--[endif]-->肝功能嚴重障礙，屬Child-Pugh C級<!--[if !supportLists]-->n <!--[endif]-->凝血機能嚴重減退，且無法糾正<!--[if !supportLists]-->n <!--[endif]-->門靜脈高壓伴逆向血流以及門脈主干完全阻塞，側支血管形成少者（若肝功基本正?？刹捎贸x擇導管技術對腫瘤靶血管進行分次栓塞）<!--[if !supportLists]-->n <!--[endif]-->感染，如肝膿腫<!--[if !supportLists]-->n <!--[endif]-->全身已發(fā)生廣泛轉移，估計治療不能延長患者生存期<!--[if !supportLists]-->n <!--[endif]-->全身情況衰竭者<!--[if !supportLists]-->n <!--[endif]-->癌腫占全肝70%或以上者（若肝功能基本正?？刹捎蒙倭康庥头执嗡ㄈ?.操作程序要點和分類?；静僮鳎焊蝿用}造影，通常采用Seldinger方法，經皮穿刺股動脈插管，導管置于腹腔干或肝總動脈造影，造影圖像采集應包括動脈期、實質期及靜脈期；應做腸系膜上動脈造影、注意尋找側枝供血。根據治療操作的不同，通常分為： （1）肝動脈灌注化療(TAI)：仔細分析造影表現，明確腫瘤的部位、大小、數目以及供血動脈后，超選擇插管至腫瘤供血動脈內給予灌注化療，常用化療藥物有阿霉素（ADM）或表阿霉素（EADM）、順鉑（PDD）、5-氟尿嘧啶（5-Fu）、羥基喜樹鹼（HCPT）以及絲裂霉素（MMC）等。（2）肝動脈栓塞(TAE)：臨床上常用，應盡可能采取超選擇插管，并且注意選擇合適的栓塞劑。一般采用超液化乙碘油與化療藥物充分混合成乳劑，碘油用量應根據腫瘤的大小、血供情況、腫瘤供血動脈的多寡酌情掌握，也可以選用其他栓塞劑，如明膠海棉、永久性顆粒和微球等。對于肝癌合并動靜脈瘺者，應該注意首先要有效地栓堵動靜脈瘺，再進行針對腫瘤的TAE，以防止引起肺栓塞等嚴重并發(fā)癥和保證抗腫瘤TAE的效果；對于重度動靜脈瘺者，一般主張僅采取TAI治療。（3）肝動脈栓塞化療(TACE): 同時進行肝動脈灌注化療(TAI)和肝動脈栓塞(TAE)治療，以提高療效。TACE作為一線非根治性治療,國內臨床上最常用。TACE治療HCC主要是基于肝癌和正常肝組織血供的差異，即95%-99%的肝癌血供來自肝動脈，而正常肝組織血供的70%-75%來自門靜脈，肝動脈血供僅占20%-25%。TACE能有效阻斷肝癌的動脈供血，同時持續(xù)釋放高濃度的化療藥物打擊腫瘤,使其缺血壞死并縮小，而對正常肝組織影響較小。循證醫(yī)學證據業(yè)已表明TACE能有效控制肝癌生長，明顯延長患者生存期，使肝癌患者獲益，已成為不能手術切除的中晚期肝癌首選和最有效的治療方法。TACE前應分析造影表現，明確腫瘤部位、大小、數目及供血動脈后，超選擇插管至肝右動脈及肝左動脈分別給予灌注化療。導管頭端應越過膽囊、胃右動脈與胃網膜動脈等血管。化療藥物應適當稀釋，緩慢注入靶血管，灌注時間不應＜20 min。大多數HCC的95%以上血供來自肝動脈，表現為供血動脈增粗、腫瘤血管豐富和腫瘤染色濃密。灌注化療后應進行栓塞。提倡將超液化乙碘油與化療藥物充分混合成乳劑，用微導管超選擇插入腫瘤的供血動脈支，經導管將混合物緩慢注入靶血管。栓塞時應盡量避免栓塞劑栓塞正常肝組織或進入非靶器官。在透視監(jiān)視下依據腫瘤區(qū)碘油沉積是否濃密、瘤周是否已出現門靜脈小分支影為界限，碘油用量通常為5-20 ml，一般不＞30 ml。對于供血動脈明顯增粗的肝癌患者，通常主張在碘油乳劑栓塞后加用顆粒性栓塞劑（如明膠海綿或微球）。栓塞時應盡量栓塞腫瘤的所有供養(yǎng)血管，以使腫瘤去血管化。注意勿將肝固有動脈完全閉塞，以利于再次TACE治療。影響TACE遠期療效的主要因素包括肝硬化程度、肝功能狀態(tài)和腫瘤情況（大小、分級、病理類型、門靜脈癌栓以及動靜脈瘺等）。此外，TACE治療本身有一定局限性，主要表現為：①由于栓塞不徹底和腫瘤側支血管建立等原因，TACE常難以使腫瘤達到病理上完全壞死；②TACE治療后由于腫瘤組織缺血和缺氧，殘存腫瘤的缺氧誘導因子（HIF）水平升高，從而使血管內皮生長因子（VEGF）高表達。這些因素可導致肝內腫瘤復發(fā)和遠處轉移。6. TACE術后常見不良反應。栓塞后綜合癥是TACE治療的最常見不良反應，主要表現為發(fā)熱、疼痛、惡心和嘔吐等。發(fā)熱、疼痛的發(fā)生原因是肝動脈被栓塞后引起局部組織缺血、壞死，而惡心、嘔吐主要與化療藥物有關。此外，還有穿刺部位出血、白細胞下降、一過性肝功能異常、腎功能損害以及排尿困難等其他常見不良反應。一般來說，介入治療術后的不良反應會持續(xù)5-7天，經對癥治療后大多數病人可以完全恢復。7.隨訪和治療間隔。 一般建議第一次肝動脈介入治療后4-6周時復查CT和/或MRI等；至于后續(xù)復查則視患者的具體情況，可間隔1-3個月。介入治療的頻率應依隨訪結果而定，若介入術后4-6周時，影像學檢查顯示肝臟的瘤灶內的碘油沉積濃密、瘤組織壞死并且無增大和無新病灶，暫時不再做介入治療。最初2-3次介入治療間隔可以較短，此后，在腫瘤無進展的情況下應延長治療間隔，以保證肝功能的恢復。在治療間隔期，可利用CT和/或MRI動態(tài)增強掃描評價肝臟腫瘤的存活情況，以決定是否需要再次進行介入治療。如經過數次介入治療后，腫瘤仍繼續(xù)進展，應考慮換用或聯(lián)合其它治療方法，如外科手術、局部消融和系統(tǒng)治療等。六、放射治療放療是惡性腫瘤的基本治療手段之一，但在20世紀90年代以前，由于放療的效果較差，且對肝臟損傷較大，因此對HCC患者較少進行放療。90年代中期之后，現代精確放療技術發(fā)展迅速，包括三維適形放療（3-dimensional conformal radiation therapy, 3DCRT）、調強適形放療（intensity modulated radiation therapy, IMRT）和立體定向放療（Stereotactic Radiotherapy,SBRT）等日益成熟和廣泛應用，為采用放療手段治療肝癌提供了新的機會。國內、外學者已經陸續(xù)報告采用現代精確放療技術治療不能手術切除的HCC的臨床實踐和研究，對于經過選擇的HCC患者，放療后3年生存率可達25%-30%。一般認為對于下述肝癌患者可考慮放療：腫瘤局限，因肝功能不佳不能進行手術切除；或腫瘤位于重要解剖結構，在技術上無法切除；或患者拒絕手術。另外, 對已發(fā)生遠處轉移的患者有時可行姑息治療，以控制疼痛或緩解壓迫等。（一）肝癌的放療指征。1.主要適用于：①一般情況好，如KPS≥70分，肝功能Child-Pugh A級，單個病灶；②手術后有殘留病灶者；③需要肝臟局部腫瘤處理，否則會產生嚴重的并發(fā)癥，如肝門的梗阻,門靜脈和肝靜脈的瘤栓；④遠處轉移灶的姑息治療，如淋巴結轉移、腎上腺轉移以及骨轉移時，可以減輕患者的癥狀，改善生活質量。2.作為肝癌的綜合治療的重要手段，放療的適應證：①局限于肝內HCC：放療聯(lián)合肝動脈介入治療，可以顯著提高有效率和生存率；②HCC伴癌栓：放療可針對外科或介入治療后出現的癌栓以及原發(fā)灶的癌栓（包括下腔靜脈癌栓），可以延長患者生存期C級；③HCC伴淋巴結轉移：放療可顯著改善淋巴結轉移的HCC患者的生存期；④HCC腎上腺轉移：放療可緩解腎上腺轉移灶出現的癥狀，但尚無證據說明放療可以延長生存期；⑤HCC骨轉移：放射治療的目標為緩解癥狀從而提高患者生存質量，但無證據說明能夠延長患者生存期；⑥ICC：放療可延長切除術后切緣陽性和不能切除的ICC患者的生存期。上述對肝癌的放療，大多是屬于姑息性手段，療效較差，即使能延長生存期，也比較短,尚不能取代肝癌的傳統(tǒng)治療；但是針對上述臨床情況的其它療法，也未能顯示有更好的療效和更強的循證醫(yī)學證據，因此，目前放療仍然是可供選擇的重要治療方法之一，特別是針對肝外的轉移病灶。（二）肝癌放療的技術。1.放療劑量的分割：已有的臨床經驗表明，大分割照射，如每次5Gy，每周照射3次，總劑量50Gy，對腫瘤的殺滅效應強，但是對正常肝臟的放射損傷也大。常規(guī)分割放射，如2Gy/次，每日1次，每周照射5次，總劑量50-62 Gy，正常肝臟的耐受性好，對腫瘤也有明顯的抑制。究竟哪種分割方法更好，還需進一步的臨床實踐和研究比較；但是對需要在短期緩解臨床癥狀的患者，更適用于大分割放療，因為腫瘤的退縮較快，癥狀改善明顯。2.放射計劃。（1）放療技術：劑量學比較的結果顯示，與3DCRT比較，IMRT放療的靶區(qū)劑量適形性更好，且正常肝臟的受照劑量減小。因此一般先用3DCRT技術; 如果達不到劑量學的要求，則用IMRT技術。IMRT更適用于下述患者：肝癌體積較大以致正常肝受到較大劑量照射時，或患者的肝硬化嚴重，不能耐受大劑量照射時。（2）呼吸的控制：建議使用呼吸控制技術，如主動呼吸控制調節(jié)器（active breath coordinator，ABC）以限制腫瘤在放療中的運動，從而減少對正常肝臟的放射劑量。（3）靶區(qū)定位：建議采用CT和MRI圖像融合技術，結合TACE后的碘油沉積來確定肝癌大體腫瘤的范圍（GTV）。臨床腫瘤體積（CTV）為GTV外加5 mm-10 mm, 計劃體積（PTV）在使用ABC裝置條件下為CTV外加6 mm。在沒有使用ABC時更要根據患者的呼吸來確定。目前, 有些學者主張在實施放療前先進行2次TACE，間歇3-6周后，再重新評估是否需要進一步放射治療。這種方案可能具有以下好處： 可發(fā)現和治療小的肝癌病灶；②有利于腫瘤靶區(qū)的認定；③有利于完成放療計劃實施前的驗證；④有可能推遲肝內的局部播散，延緩肝內出現播散的時間。（三）放療的并發(fā)癥。放療的并發(fā)癥包括急性期（放療期間）毒副作用及放療后期（4個月內）的肝損傷。<!--[if !supportLists]-->1. <!--[endif]-->急性期（放療期間）毒副反應：①厭食、惡心、嘔吐，較嚴重的有上消化道出血，特別是放射野累及較大體積的十二指腸、空腸和胃的患者；②急性肝功能損害：表現為膽紅素上升，血清ALT上升；③骨髓抑制，特別是在大體積的肝臟受照的患者，或伴脾功能亢進的患者。2.放療的后期損傷: 主要是放射誘導的肝（radiation induced liver disease, RILD）,其臨床表現和診斷標準：①已接受過肝臟高劑量的放療；②在放療結束后發(fā)生；③臨床表現有2種：典型的RILD：發(fā)病快，患者在短期內迅速出現大量腹水和肝臟腫大，伴AKP升高到＞正常值的2倍，或ALT上升至＞正常值的5倍；非典型RILD：僅有肝臟功能的損傷：AKP＞正常值2倍,或ALT上升至＞正常值的5倍,沒有肝臟的腫大和腹水；④能排除肝腫瘤發(fā)展造成的臨床癥狀和肝功能損害。RILD是一種嚴重的放射并發(fā)癥，一旦發(fā)生，70%以上的患者可在短期內死于肝衰竭; 主要是對癥治療，包括使用腎上腺糖皮質激素和利尿劑，同時給予積極的保護肝臟的藥物和支持療法。避免RILD發(fā)生關鍵的是在設計放療計劃時，把正常肝臟受照劑量限制在能夠耐受的范圍內。我國肝癌患者肝臟的放射耐受劑量顯著低于國外的報告,因為我國的肝癌多數具有肝硬化的基礎。根據國內的資料。肝臟的耐受劑量(全肝平均劑量)是：Chlild-Pugh A級患者為23Gy，Chlild-Pugh B 級患者可能是6Gy。對于容易發(fā)生RILD的患者更應小心,包括原有的肝臟功能差，如肝臟功能為Child-Pugh B級；正常肝臟的受照體積大，劑量高；患者同時伴發(fā)血管的癌栓，如門靜脈和下腔靜脈的癌栓。如果同時使用TACE，則TACE和肝臟放療的間隔時間短于1個月。另外，在放療期間出現急性肝功能損壞的患者，如≥RTOG II級肝損傷，如繼續(xù)放療，則以后發(fā)生RILD的幾率可高達60%。因此，對此類患者應停止放療，以避免治療后RILD的出現。總之, 急性肝損傷往往可逆、易修復；而后期肝損傷常常不可逆，是嚴重的放射性損傷，一旦發(fā)生，死亡率高達80%。主要誘因包括肝臟基礎病變重（Child B級或C級）、正常肝組織照射體積過大、劑量過大等。預防是關鍵，照射劑量限制在耐受范圍內（一般認為，國人為22 Gy）。七、系統(tǒng)治療（全身治療）HCC治療棘手的重要原因在于同一位患者、同一臟器、同時存在著性質截然不同的兩種疾?。簮盒阅[瘤和慢性肝病，往往相互影響, 惡性循環(huán)。在我國HCC常見高發(fā)，而大多數患者具有乙肝和肝硬化背景，起病隱襲、進展迅速，確診時往往已達晚期，不能手術、消融或TACE治療的患者較多，生存期較短和預后極差；即使可以手術,術后復發(fā)率也較高,長期生存率低，因此,十分有必要去積極采用多種方法綜合治療，包括系統(tǒng)治療（systemic therapy，全身治療）。多數情況下，在肝癌確診時患者常有不同程度的肝功能異常。對于嚴重肝功能不全（Child-Pugh C級）的患者，僅采取支持對癥治療是最常用和唯一的選擇；肝功能基本正?；蚪咏＃–hild - Pugh A級或B級），而無手術、消融或TACE治療指征者，可以進行系統(tǒng)治療?，F有證據表明，對于沒有禁忌癥的晚期HCC患者，系統(tǒng)治療優(yōu)于支持對癥治療；可以減輕腫瘤負荷，改善腫瘤相關癥狀和提高生活質量, 還可延長生存時間和有其他獲益。一般認為, 系統(tǒng)治療主要適用于：已經發(fā)生肝外轉移的晚期患者；雖為局部病變，但不適合手術切除、射頻或微波消融和TACE治療，或者局部治療失敗進展者；彌漫型肝癌；合并門靜脈主干癌栓和/或下腔靜脈者。（一） 分子靶向藥物治療。已知肝癌的發(fā)病機制十分復雜，其發(fā)生、發(fā)展和轉移與多種基因的突變、細胞信號傳導通路和新生血管增生異常等密切相關，其中存在著多個關鍵性環(huán)節(jié)，正是進行分子靶向治療的理論基礎和重要的潛在靶點。分子靶向藥物治療在控制HCC的腫瘤增殖、預防和延緩復發(fā)轉移以及提高患者的生活質量等方面具有獨特的優(yōu)勢。近年來，應用分子靶向藥物治療HCC已成為新的研究熱點, 受到高度的關注和重視。索拉非尼是一種口服的多靶點、多激酶抑制劑，既可通過抑制血管內皮生長因子受體(VEGFR)和血小板源性生長因子受體(PDGFR)阻斷腫瘤血管生成，又可通過阻斷Raf/MEK/ERK信號傳導通路抑制腫瘤細胞增殖，從而發(fā)揮雙重抑制、多靶點阻斷的抗HCC作用。多項國際多中心III期臨床研究證明，索拉非尼能夠延緩HCC的進展，明顯延長晚期患者生存期,且安全性較好；同時，不同的地域、不同的基線水平和不同的預后因素的HCC患者應用索拉非尼治療都有臨床獲益，療效相似。目前，索拉非尼已相繼獲得歐洲EMEA、美國FDA和我國SFDA等批準，用于治療不能手術切除和遠處轉移的HCC。其常規(guī)用法為400mg,po.Bid;應用時需注意對肝功能的影響，要求患者肝功能為Child-Pugh A或相對較好的B級；肝功能情況良好、分期較早、及早用藥者的獲益更大。索拉非尼與肝動脈介入治療或系統(tǒng)化療聯(lián)合應用，可使患者更多地獲益，已有一些臨床觀察和研究證實；至于與其他治療方法（手術、射頻消融和放療等）聯(lián)合應用，正在進行研究。其他新的分子靶向藥物，采用單藥或是聯(lián)合手術、介入治療和系統(tǒng)化療等手段治療肝癌的臨床試驗也正在陸續(xù)開展。（二）系統(tǒng)化療（全身化療）。系統(tǒng)化療（systemic chemotherapy，全身化療)是指主要通過口服、肌肉或靜脈途徑給藥進行化療的方式。早在20世紀50年代起，系統(tǒng)化療就開始用于治療肝癌,是臨床常用的姑息性治療手段。多數傳統(tǒng)的細胞毒性藥物，包括ADM/EADM、5-Fu、PDD和MMC等，都曾試用于肝癌，但單藥有效率都比較低(一般<10%)，缺乏高級別的循證醫(yī)學證據表明具有生存獲益；僅個別研究提示：與BSC相比，含ADM的系統(tǒng)化療可能延長晚期HCC患者總的生存時間；同時, 可重復性差，毒副反應明顯，嚴重影響了其臨床應用和療效。因此,多年來有關研究較少,水平低下，停滯不前。 1.亞砷酸注射液。三氧化二砷（As2O3，亞砷酸）是中藥砒霜的主要成分，我國學者首創(chuàng)應用其注射液（亞砷酸注射液）治療早幼粒細胞白血病，取得了重大突破。2004年, 國內多中心協(xié)作臨床研究的結果表明采用亞砷酸注射液治療中晚期原發(fā)性肝癌具有一定的姑息治療作用，可以控制病情進展，改善患者生活質量、減輕癌痛和延長生存期，同時不良反應較輕，患者的耐受性較好；因此，亞砷酸注射液已經獲得國家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）批準增加晚期肝癌的適應證，成為第一個通過多中心臨床研究證明有效而獲得批準治療肝癌的系統(tǒng)化療藥物。在臨床應用時，應注意選擇適當的患者，注意積極防治不良反應，特別是肝腎毒性。<!--[if !supportLists]-->2. <!--[endif]-->FOLFOX 方案。近年來，奧沙利鉑 (OXA)等新一代的化療藥物相繼問世和應用，使得胃腸癌化療進步明顯，預后顯著改善，推動和啟發(fā)了肝癌化療的研究，使肝癌不適合系統(tǒng)化療的傳統(tǒng)觀念受到挑戰(zhàn)和質疑。國內外已進行了一系列的臨床觀察和Ⅱ期研究,均提示含OXA的方案治療肝癌有效，客觀有效率有所提高，能夠控制病情發(fā)展，減輕癥狀，可能延長生存，因而廣受重視。2010年FOLFOX 4方案與單藥ADM對照用于不適于手術或局部治療的晚期肝癌患者姑息性化療的國際多中心Ⅲ期臨床研究（EACH研究）結果已經公布，已證明含OXA的聯(lián)合化療可以為晚期HCC患者帶來較好的客觀療效、控制病情和生存獲益，且安全性好。該項研究得到了國際國內學術界的高度重視，改變了晚期HCC系統(tǒng)化療長期缺乏標準方案的現狀，引起肝癌治療觀念的重大變革。目前認為，HCC是對含OXA等新型化療方案具有一定敏感性的腫瘤。對于沒有禁忌證的晚期HCC患者，系統(tǒng)化療明顯優(yōu)于一般性支持治療，不失為一種可以選擇的治療方法，其主要適應證：（1）合并有肝外轉移的晚期患者；（2）雖為局部病變，但不適合手術治療和肝動脈介入栓塞化療者，如肝臟彌漫性病變或肝血管變異；（3）合并門靜脈主干或下腔靜脈瘤栓者；（4）多次肝動脈栓塞化療（TACE）后肝血管阻塞以及或介入治療后復發(fā)的患者。當然, 系統(tǒng)化療應當嚴格掌握臨床適應證，及時評估療效，密切監(jiān)測和防治不良反應。原則上,對于具有以下情況之一的患者不宜進行系統(tǒng)化療:ECOG>2分, Child-Pugh>7分；②白細胞<3.0×109/L或中性粒細胞<1.5×109/L,血小板<60×109/L，血紅蛋白<90g/L；③肝、腎功能明顯異常，氨基轉移酶（AST或ALT）> 5倍正常值和/或膽紅素顯著升高 >2倍正常值，血清白蛋白<28g/L, 肌酐（Cr）≥正常值上限，肌酐清除率(CCr)≥50mi/min；④具有感染發(fā)熱、出血傾向、中大量腹腔積液和肝性腦病。3.其他藥物。由于多項國際隨機臨床研究（RCT）都沒有證明具有生存獲益，不推薦應用三苯氧胺、抗雄性激素藥物或奧曲肽作為抗肝癌的系統(tǒng)治療。但是，奧曲肽可用于控制肝癌合并消化道出血和緩解腸梗阻除外。（三）中醫(yī)藥治療。中醫(yī)藥有助于減少放、化療的毒性，改善癌癥相關癥狀和生活質量，可能延長生存期,可以作為肝癌治療的重要輔助手段。除了采用傳統(tǒng)的辯證論治、服用湯藥之外，多年來我國藥監(jiān)部門業(yè)已批準了若干種現代中藥制劑，包括消癌平、康萊特、華蟾素、欖香烯和得力生注射液及其口服劑型等用于治療肝癌，在臨床上已經廣泛應用和積累了許多實踐經驗, 具有一定的療效和各自的特點，患者的依從性、安全性和耐受性均較好,但是這些藥物已上市多年，早期的實驗和臨床研究比較薄弱，尚缺乏高級別的循證醫(yī)學證據加以充分支持，需要積極進行深入研究。（四）其他治療。一般認為生物治療可以改善肝癌患者的生活質量，有助于提高抗腫瘤療效，降低術后復發(fā)率。適當應用胸腺肽α1可以增強機體的免疫功能，具有輔助抗病毒和抗腫瘤作用；而乙型病毒性肝炎相關HCC患者切除術后，長期應用α干擾素及其長效制劑作為輔助治療,可以有效地延緩復發(fā)和降低復發(fā)率。對于具有乙型肝炎和/或丙型病毒性肝炎背景的HCC患者，應特別注意檢查和監(jiān)測病毒載量(HBV DNA/HCV RNA) 以及肝炎活動。已知上述抗腫瘤藥物治療（包括TAI/TACE,分子靶向治療和化療等），均有激活肝炎病毒的潛在可能性；而病毒復制活躍及肝炎活動，往往損害患者的肝功能，并且明顯地影響抗腫瘤治療是實施和效果，應予高度重視。如果檢查發(fā)現肝炎病毒復制活躍，必須及時地積極進行抗病毒治療，可以選用核苷類似物、α干擾素及其長效制劑和胸腺肽α1等。此外，在肝癌的治療全程中，都應該統(tǒng)籌考慮，加強支持對癥治療，包括鎮(zhèn)痛、保護肝功能、利膽、糾正貧血、改善營養(yǎng)狀況、對于合并糖尿病的患者控制血糖、糾正低蛋白血癥、控制腹腔積液以及防治消化道出血等并發(fā)癥。這些支持對癥治療措施對于減輕痛苦、改善患者的生活質量、保證抗腫瘤治療的順利實施及其效果是非常重要和必須的。八、肝癌多學科綜合治療模式的建議由于HCC的特殊性，多發(fā)生在有慢性肝病或者肝硬化疾病的基礎上，高度惡性和復雜難治，特別強調多學科規(guī)范化的綜合治療；并且在此基礎上，提倡針對不同的患者或者同一患者的不同階段實施個體化治療。國內有學者提出，可以依據肝癌患者的體力狀況和ECOG評分系統(tǒng)，分為ECOG為0-2分和3-4分兩大類采取不同的治療策略。（一）對于ECOG 3-4分的患者，由于一般健康狀況太差，往往無法承受強烈的抗腫瘤治療，主要是給予支持對癥治療和中醫(yī)藥治療。（二）對于ECOG 0-2分的患者，則可以依據Child-Pugh評分系統(tǒng)，分為Child-Pugh A/B和Child-Pugh C兩組：1.Child-Pugh C患者的治療基本同上。對于其中由于終末期肝病致肝功能失代償的患者，如果符合肝癌肝移植適應證標準，建議進行肝移植治療。目前，Milan標準是全球應用最廣泛的肝癌肝移植適應證標準。然而，Milan標準過于嚴格，使一些有可能通過肝移植獲得良好療效的肝癌患者失去手術機會。適當擴大或改良標準，國外有UCSF 標準等；而國內有多種標準，尚無統(tǒng)一, 對于無大血管侵犯、淋巴結轉移及肝外轉移的要求比較一致，但對腫瘤大小、腫瘤數目等要求不盡相同。經專家組充分討論，推薦采用UCSF標準，即單個腫瘤直徑≤6.5 cm，或多發(fā)腫瘤數目≤3個且每個腫瘤直徑均≤4.5 cm、所有腫瘤直徑總和≤8 cm。2.對于Child-Pugh A或B患者，依據UICC-TNM評分系統(tǒng)，分為無肝外轉移（包括遠處及淋巴結轉移）的患者（N0M0）和有肝外轉移的患者（N1或M1）。對于無肝外轉移的患者，再以血管受侵情況分為伴有門脈主要分支癌栓或下腔靜脈癌栓、和無大血管侵犯兩組。門脈主要分支定義為門脈主干和1、2級分支，一般為影像學可見的癌栓；此處未采用微血管癌栓作為區(qū)分指標，一則由于門脈肉眼可見癌栓可用于術前治療決策的制定，另一方面,門脈肉眼可見癌栓對患者預后的影響強于微血管癌栓。對于已有肝外轉移的患者，建議采用系統(tǒng)治療為主，包括分子靶向藥物治療（索拉非尼）、系統(tǒng)化療（FOLFOX 4方案或亞砷酸注射液）、生物治療和中醫(yī)藥等；同時可以酌情采用姑息性放療（控制骨轉移疼痛）等。3.對于伴有門脈主要分支癌栓（門脈主干和1/2級分支），如果預計無法完整切除腫瘤及肉眼癌栓，建議進行放療和/或門脈支架植入和TACE；當腫瘤和癌栓可被整塊切除的患者，建議“肝癌手術切除、門靜脈取栓、化療泵植入＋術后門靜脈肝素沖洗、持續(xù)灌注化療＋TACE"等以外科為主的綜合治療，可以明顯提高肝癌合并門靜脈癌栓患者的生存率，降低術后轉移復發(fā)率。對于下腔靜脈癌栓患者，如果是腫瘤增大壓迫引起，且患者無癥狀，可以不放置支架，僅采用TACE治療，并觀察腫瘤能否縮小。如果癌栓是腫瘤侵犯下腔靜脈引起，建議在TACE的同時放置下腔靜脈支架或先放置支架，并可聯(lián)合放射治療。這些患者，若能耐受，均建議聯(lián)合或序貫應用系統(tǒng)治療（如索拉非尼、FOLFOX 4方案化療、應用亞砷酸注射液和中醫(yī)藥等）。4.對于無血管受侵的患者，再依據腫瘤數目、腫瘤最大直徑（均依據術前影像學結果判斷）進一步分層。對于腫瘤數目4個以上的患者，建議TACE控制肝臟腫瘤，一般不宜首先考慮手術切除治療。上述治療也可與消融治療聯(lián)合應用。5.對于腫瘤數目 2-3個，腫瘤最大直徑>3cm或單個腫瘤>5cm的患者，手術切除的生存率高于TACE，但應注意到部分患者因為肝功能儲備問題或包膜不完整而不能手術切除，建議對于這部分患者可以采用TACE。需要從肝切除技術和肝功能儲備兩方面判斷是否選擇手術。一般認為，手術切除的患者Child-Pugh分級的分值應≤7分。對于不能耐受或不適宜其它抗癌治療措施的患者，若符合UCSF標準，也可以可考慮肝移植治療。迄今為止，沒有TACE能減少術后復發(fā)、延長生存時間的證據，且TACE可能帶來并發(fā)癥：如嚴重粘連、膽囊壞疽、膽管壞死以及肝膿腫等，會增加肝切除術的難度；因此，對可手術切除的肝癌，原則上術前不主張進行TACE。6.對于單個腫瘤直徑<5cm或腫瘤數目2-3個、腫瘤最大直徑≤3cm的患者，首先建議手術切除治療。依據現有的循證醫(yī)學證據，對于其中腫瘤最大直徑≤3cm的患者,也可考慮消融治療。手術切除的優(yōu)勢是轉移復發(fā)率低、無瘤生存率高；而經皮消融并發(fā)癥發(fā)生率低、恢復快和住院時間短。對于拒絕手術的病人，或伴發(fā)心臟、肺等重要臟器疾病或麻醉禁忌征等不適合手術的病人也可考慮進行放射治療。對于不能耐受或不適宜其它抗癌治療措施的患者，若符合UCSF標準，則可考慮進行肝移植治療（附件2、附件3）。（三）基礎疾病治療。在HCC選擇治療方法時,應該強調對于基礎肝?。砸倚透窝?、肝硬化和肝功能障礙）的治療，在進行手術切除或肝移植、局部消融、TAI/TACE、放療以及系統(tǒng)治療（分子靶向藥物治療和化療）時，宜注意檢查和監(jiān)測病毒載量，可以考慮預防性應用抗病毒藥物；同時，在肝切除術后，也提倡進行規(guī)范的抗病毒治療。 綜上所述，必須高度重視于HCC的早發(fā)現、早診斷和早治療；應當遵循規(guī)范化綜合治療的原則，即強調根據基礎疾病、腫瘤病理學類型、侵襲的部位和范圍（臨床分期）、門靜脈或下腔靜脈癌栓以及遠處轉移情況,結合患者的一般狀況（PS ECOG評分）和器官功能狀態(tài)(特別是肝功能代償程度)，采取多學科綜合治療團隊（multidisciplinary team，MDT）模式，廣泛深人地開展多學科交流、討論和合作，為患者制定最佳的個體化治療方案，有計劃、合理地選擇或者聯(lián)合應用外科手術、肝動脈介入治療、局部消融、放療、系統(tǒng)治療（分子靶向治療、化療、生物治療、中醫(yī)藥和抗病毒治療等）以及支持對癥治療等多種手段，發(fā)揮各種方法的優(yōu)勢，避免不恰當或過度治療, 最大幅度地控制腫瘤，提高總體療效，改善患者的生活質量，達到延長生存期或爭取根治的目的。同時，立足于肝癌分子分型基礎上的個體化治療可能是未來發(fā)展的重要方向。九、隨訪對于肝癌患者，強調通過動態(tài)觀察患者的癥狀、體征和輔助檢查（主要是血清AFP和影像學檢查）進行定期隨訪，應當監(jiān)測疾病發(fā)展、復發(fā)或治療相關不良反應。一般認為,隨訪頻率在治療后3年內應該每3-4個月一次；3-5年期間，每4-6個月一次；5年后依然正常，可以改為6-12個月一次。
劉永梅 保定市人民醫(yī)院 傳染科
