腫瘤科

早發(fā)現(xiàn)，早診斷，早治療，使惡性腫瘤的5年治愈率已大幅提高，成為可控的“慢性病”。腫瘤專家強(qiáng)調(diào)，保持健康生活方式和飲食習(xí)慣，堅(jiān)持體檢，及時(shí)處理好癌前病變，很多惡性腫瘤是可防可控的。 定期體檢，查腫瘤標(biāo)志物 腫瘤標(biāo)志物是檢測(cè)人體內(nèi)惡性腫瘤存在的有效手段之一，不同的腫瘤標(biāo)志物組合提示不同部位的腫瘤，可以每年查一次。當(dāng)然，并不是說(shuō)腫瘤標(biāo)志物增高就百分之百地患上了惡性腫瘤，還需進(jìn)一步確診?，F(xiàn)在人們對(duì)惡性腫瘤比較重視，出現(xiàn)了一些過(guò)度檢查、過(guò)度恐慌的現(xiàn)象，這是不可取的。 如果檢測(cè)者在檢測(cè)腫瘤標(biāo)志物時(shí)身體正好有炎癥，腫瘤標(biāo)志物也可能會(huì)升高。只要不是迅速地、持續(xù)地升高，就不一定是惡性腫瘤。當(dāng)然，慎重起見(jiàn)，腫瘤標(biāo)志物增高后，隨訪的時(shí)間間隔要短一些，比如45歲以上正常人每5年做一次腸鏡檢查預(yù)防大腸癌，腫瘤標(biāo)志物升高后，可以提前到2年查1次腸鏡，如果還不放心，可以1年查1次，但完全不需要每個(gè)月都檢查。 惡性腫瘤需要多學(xué)科綜合治療 惡性腫瘤是一類全身性疾病，單靠一種治療手段難以達(dá)到腫瘤治愈。上世紀(jì)末期，很多醫(yī)學(xué)科學(xué)家及著名的學(xué)者教授提出了多學(xué)科綜合治療的原則。就是根據(jù)患者的機(jī)體情況、腫瘤的病理類型、侵犯范圍(病期)和發(fā)展趨勢(shì)，有計(jì)劃地、合理地應(yīng)用現(xiàn)有的治療手段，以期較大幅度地提高腫瘤治愈率、延長(zhǎng)生存期、提高病人生活質(zhì)量。多學(xué)科綜合治療在臨床實(shí)踐和科學(xué)研究中取得了良好的效果。 腫瘤的多學(xué)科綜合治療不是手術(shù)、化療、放療、生物學(xué)治療和中醫(yī)藥治療等多種治療方法的簡(jiǎn)單組合，而是一個(gè)有計(jì)劃、有步驟、有順序的個(gè)體化治療集合體。應(yīng)根據(jù)患者的一般狀況、病理類型并兼顧全身狀況和局部情況、生存率和生活質(zhì)量、腫瘤負(fù)荷和機(jī)體免疫狀況、成本和效益、中醫(yī)和西醫(yī)等因素，合理設(shè)計(jì)個(gè)體化的腫瘤治療方案。 分子靶向治療腫瘤未來(lái)或成主流 由于傳統(tǒng)的腫瘤藥物治療一般是指化學(xué)治療，具有“不分?jǐn)澄遥闼牢一睢?、毒性較大的特點(diǎn)，如今靶向治療已成為腫瘤治療領(lǐng)域應(yīng)用較為廣泛的一種治療手段。 目前，分子靶向治療在治療腎癌、非小細(xì)胞肺癌、惡性黑色素瘤、間質(zhì)瘤方面已顛覆了傳統(tǒng)的治療模式。以非小細(xì)胞肺癌治療為例，過(guò)去傳統(tǒng)的化療有效率，即有效縮小病灶范圍的比例，始終徘徊在20%到30%左右，生存率在9～10個(gè)月。采用分子靶向治療，化療之前通過(guò)對(duì)患者基因的檢查，如發(fā)現(xiàn)有EFGR和ALK基因突變情況，醫(yī)師施用相關(guān)能抑制此類基因突變的靶向藥物，治療有效率能翻一番，超過(guò)50%～60%，生存率可延長(zhǎng)至18個(gè)月。同時(shí)，該方法在腸癌、乳腺癌、淋巴瘤等腫瘤的治療上，效果也明顯提高。 如今，很多分子靶向藥物為口服制劑，其在用藥方面也更加便捷和安全，為很多患者在家中進(jìn)行治療創(chuàng)造了條件，也為惡性腫瘤轉(zhuǎn)變?yōu)槁圆≈委熖峁┝丝赡堋? 未來(lái)：治療性疫苗或可治愈惡性腫瘤 2011年度諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主拉爾夫·斯坦曼等人的研究成果是免疫系統(tǒng)激活的關(guān)鍵原理，其臨床應(yīng)用之一就是治療性疫苗。治療性疫苗是指在已感染病原微生物或已患有某些疾病的機(jī)體中，通過(guò)誘導(dǎo)特異性的免疫應(yīng)答，清除病原體或病變細(xì)胞，使疾病得以治愈。 樹(shù)突狀細(xì)胞疫苗（簡(jiǎn)稱DC疫苗）就是一種治療性疫苗，2010年9月，美國(guó)食品與藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)了首個(gè)治療轉(zhuǎn)移性前列腺癌的DC疫苗?！澳鼙豢量痰腇DA批準(zhǔn)用于晚期腫瘤的臨床應(yīng)用，說(shuō)明DC疫苗確實(shí)很有前景?！倍谀戏结t(yī)院腫瘤科所進(jìn)行的腫瘤DC疫苗研究也獲得了國(guó)家自然科學(xué)基金及廣東省自然科學(xué)基金的資助。前期研究結(jié)果證實(shí)，腫瘤DC疫苗誘導(dǎo)的免疫細(xì)胞可以特異地殺滅腫瘤細(xì)胞。 “而在臨床治療中，我們也發(fā)現(xiàn)，對(duì)于晚期腫瘤患者，靶向治療與細(xì)胞免疫治療有協(xié)同作用，免疫狀態(tài)好的患者，靶向治療的緩解期較長(zhǎng)。因此，在靶向治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合治療性疫苗將是很好的治療模式，一旦成功，患者將完全可以依靠自身的免疫力來(lái)治愈疾病。 腫瘤生物治療是未來(lái)腫瘤治療的關(guān)鍵。隨著對(duì)腫瘤生物學(xué)行為研究的深入，未來(lái)10～20年內(nèi)，腫瘤生物治療有望成為大部分腫瘤治療的主導(dǎo)。

第２８卷第５期２００８年１０月國(guó)際病理科學(xué)與臨床雜志ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＪｏｕｒｎａｌｏｆＰａｔｈｏｌｏｇｙａｎｄＣｌｉｎｉｃａｌＭｅｄｉｃｉｎｅＶｏｌ．２８ Ｎｏ．５Ｏｃｔ． ２００８收稿日期：２００８０５１２ 修回日期：２００８０７２８作者簡(jiǎn)介：徐佳鳴（１９８５），男，浙江湖州人，臨床八年制２００４級(jí)學(xué)生，主要從事腫瘤蛋白質(zhì)組學(xué)的研究。通訊作者：李學(xué)農(nóng)，Ｅｍａｉｌ：ｌｅｅｘｕｅ０＠１２６．ｃｏｍ基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金（３０７７０９７５） ＴｈｉｓｗｏｒｋｗａｓｓｕｐｐｏｒｔｅｄｂｙｔｈｅＮａｔｉｏｎａｌＮａｔｕｒａｌＳｃｉｅｎｃｅＦｏｕｎｄａｔｉｏｎｏｆＣｈｉｎａ（３０７７０９７５）·綜 述·消化系統(tǒng)腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)蛋白質(zhì)組學(xué)的研究進(jìn)展徐佳鳴 綜述 李學(xué)農(nóng) 審校（南方醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，南方醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院病理學(xué)教研室，廣東省分子腫瘤病理學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣州５１０５１５）［摘要］ 蛋白質(zhì)組學(xué)已經(jīng)成為當(dāng)今研究腫瘤轉(zhuǎn)移領(lǐng)域的核心技術(shù)之一，在篩選腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)蛋白方面中取得了許多進(jìn)展。通過(guò)蛋白組學(xué)技術(shù)可以找到腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)蛋白，不僅有助于揭示腫瘤發(fā)生、發(fā)展的分子機(jī)制，為腫瘤轉(zhuǎn)移診斷和預(yù)后預(yù)測(cè)提供生物學(xué)標(biāo)志物，還可以為腫瘤治療提供靶點(diǎn)。［關(guān)鍵詞］ 蛋白質(zhì)組學(xué)； 腫瘤； 轉(zhuǎn)移； 生物學(xué)標(biāo)志［中圖分類號(hào)］ Ｒ７３５ ［文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼］ Ａ ［文章編號(hào)］ １６７３２５８８（２００８）０５０３８１０５ＡｄｖａｎｃｅｓｉｎｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓｒｅｌａｔｅｄｔｏｔｕｍｏｒｍｅｔａｓｔａｓｉｓｏｆｄｉｇｅｓｔｉｖｅｓｙｓｔｅｍＸＵＪｉａｍｉｎｇ，ＬＩＸｕｅｎｏｎｇ（ＦｉｒｓｔＣｌｉｎｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅ，ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＰａｔｈｏｌｏｇｙ，ＳｏｕｔｈｅｒｎＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＫｅｙＬａｂｏｆＭｏｌｅｃｕｌａｒＣａｎｃｅｒＰａｔｈｏｌｏｇｙｉｎＧｕａｎｇｄｏｎｇ，Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ５１０５１５，Ｃｈｉｎａ）［Ａｂｓｔｒａｃｔ］ Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓｈａｓａｌｒｅａｄｙｂｅｃｏｍｅｏｎｅｏｆｔｈｅｋｅｙｍｅｔｈｏｄｓａｎｄｍａｄｅｇｒｅａｔｐｒｏｇｒｅｓｓｉｎｔｈｅｒｅｓｅａｒｃｈｏｆｔｕｍｏｕｒｍｅｔａｓｔａｓｉｓ．Ｂｙｍｅａｎｓｏｆｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓｔｅｃｈｎｉｑｕｅ，ｍｅｔａｓｔａｓｉｓｒｅｌａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｓｃａｎｂｅｉｄｅｎｔｉｆｉｅｄｔｏｉｌｌｕｓｔｒａｔｅｔｈｅｍｏｌｅｃｕｌａｒｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ．Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓｐｒｏｖｉｄｅｎｏｔｏｎｌｙｒｅｌｉａｂｌｅｅｖｉｄｅｎｃｅｆｏｒａｎｅａｒｌｙｄｉａｇｎｏｓｉｓａｎｄｐｒｏｇｎｏｓｉｓ，ｂｕｔａｌｓｏｎｏｖｅｌｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｔａｒｇｅｔｓｆｏｒｔｕｍｏｒｓ．Ｉｎｔｈｉｓｒｅｖｉｅｗ，ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｉｎｔｕｍｏｒｍｅｔａｓｔａｓｉｓｏｆｄｉｇｅｓｔｉｏｎｓｙｓｔｅｍ ｉｎｒｅｃｅｎｔｙｅａｒｓｗｅｒｅｅｘｐｏｕｎｄｅｄ．［Ｋｅｙｗｏｒｄｓ］ ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ； ｔｕｍｏｒ； ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ； ｂｉｏｍａｒｋｅｒ［ＩｎｔＪＰａｔｈｏｌＣｌｉｎＭｅｄ，２００８，２８（５）：０３８１０５］ 腫瘤蛋白質(zhì)組學(xué)（ｏｎｃｏｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ）是蛋白質(zhì)組學(xué)應(yīng)用于腫瘤學(xué)領(lǐng)域而產(chǎn)生的新興學(xué)科，圍繞著腫瘤的分子機(jī)制、診斷和治療等方面開(kāi)展研究，尋找其生物學(xué)標(biāo)志物以及治療靶點(diǎn)。腫瘤發(fā)生是多基因參與的復(fù)雜過(guò)程，包括腫瘤細(xì)胞的黏附、遷移、增殖等。但從基因的表達(dá)產(chǎn)物來(lái)看，腫瘤是一種蛋白質(zhì)組疾病，它的發(fā)生發(fā)展與一些特定的蛋白質(zhì)的變化而導(dǎo)致細(xì)胞信號(hào)通路的改變有關(guān)。因此利用蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)篩選腫瘤相關(guān)的特征蛋白已經(jīng)成為當(dāng)今的一個(gè)主攻方向。轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤致死的主要原因。若找到與腫瘤轉(zhuǎn)移有關(guān)的蛋白質(zhì)，就可以早期發(fā)現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移，同時(shí)針對(duì)其設(shè)計(jì)抗體、化療藥物等來(lái)阻止腫瘤轉(zhuǎn)移，這將極大豐富臨床治療腫瘤的手段，提高腫瘤患者的生存率。目前，科學(xué)家們?cè)趯ふ夷[瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)蛋白方面建樹(shù)頗多，發(fā)現(xiàn)了許多與腫瘤轉(zhuǎn)移密切相關(guān)的蛋白。消化道腫瘤蛋白質(zhì)組學(xué)研究極大的豐富了人們對(duì)其的認(rèn)識(shí)和了解，目前發(fā)現(xiàn)并且在未來(lái)有望成為新的腫瘤轉(zhuǎn)移標(biāo)志物見(jiàn)表１。３８１第５期國(guó)際病理科學(xué)與臨床雜志第２８卷表１ 蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)篩選的消化系統(tǒng)腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)蛋白Ｔａｂ．１ Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓｒｅｌａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｓｏｆｄｉｇｅｓｔｉｏｎｓｙｓｔｅｍｉｄｅｎｔｉｆｉｅｄｂｙｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓｔｅｃｈｎｉｑｕｅ 腫瘤類型 腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)蛋白胃癌ｒａｎｓｆｅｒＲＮＡｓｙｎｔｈｅｔａｓｅ，ｆｌａｖｏｐｒｏｔｅｉｎ，ｐｙｒｕｖａｔｅｋｉｎａｓｅ，ａｄｅｎｙｌａｔｅｋｉｎａｓｅ，ａｎｎｅｘｉｎｓ，ｋｅｒａｔｉｎ，ｐｆｅｔｉｎ，ＧＳＴ－ｐｉ，ｃｏｆｉｌｉｎ，ＨＳＰ２７，ｖｉｍｅｎｔｉｎ，ｇａｌｅｃｔｉｎ１大腸癌Ｔｒｉｏｓｅｐｈｏｓｐｈａｔｅｉｓｏｍｅｒａｓｅ，ａｌｐｈａ－ｅｎｏｌａｓｅ，ａｎｎｅｘｉｎ，ｃｈａｐｅｒｏｎｉｎ，ＮＭＰｓ，ＧｎＴ－Ｖ，ＴＩＭＰ－１，ＡＴＰｓｙｎｔｈａｓｅ，ｓｙｎｏｖｉａｌｓａｒｃｏｍａＸ５ｐｒｏｔｅｉｎ，ｃｙｔｏｋｅｒａｔｉｎｓ，ｖｉｍｅｎｔｉｎ，ｂｅｔａ－ａｃｔｉｎ，ｒｅｌａｘｉｎ，ＡＰＣ，ＨＳＰ６０，ｃａｌｒｅｔｉｃｕｌｉｎ，ｃａｔｈｅｐｓｉｎＤ，ＲＳＰ４肝癌ＦＬＳ，ＡＫ３，ｂｉｌｉｖｅｒｄｉｎｒｅｄｕｃｔａｓｅＢ，ａｎｎｅｘｉｎ１，Ｓ１００Ａ４，ｍｉｔｏｆｉｌｉｎ，ｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃｒｅｔｉｃｕｌｕｍｐｒｏｔｅｉｎ２９，ｕｂｉｑｕｉｎｏｌ－ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅＣｒｅｄｕｃｔａｓｅｃｏｍｐｌｅｘｃｏｒｅｐｒｏｔｅｉｎＩ，ｐｅｒｏｘｉｓｏｍａｌｅｎｏｙｌＣｏＡｈｙｄｒａｔａｓｅ，ｐｅｒｏｘｉｒｅｄｏｘｉｎ－４，ｐｒｏｂａｂｌｅ３－ｏｘｏａｃｉｄＣｏＡｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ１ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ，Ｈｓｐ２７，Ｈｓｐ７０，ＧＲＰ７８，ｃｈａｐｅｒｏｎｅ，ＭＭＰｓ，ｃｙｔｏｋｅｒａｔｉｎ胰腺癌ａｌｐｈａ－ｅｎｏｌａｓｅ，ＧＡＰＤＨ，ｔｒｉｏｓｅｐｈｏｓｐｈａｔｅｉｓｏｍｅｒａｓｅ，ｔｒａｎｓｇｅｌｉｎ，ｃａｌｍｏｄｕｌｉｎ，ｓｕｐｅｒｏｘｉｄｅｄｉｓｍｕｔａｓｅ（Ｍｎ）ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｐｒｅｃｕｒｓｏｒ，ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅＳ－ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅＰ，ｃｙｃｌｏｐｈｉｌｉｎＡ，ｐｒｏｔｅｉｎｄｉｓｕｌｆｉｄｅｉｓｏｍｅｒａｓｅＡ３ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ，ａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎＡ－Ｉｐｒｅｃｕｒｓｏｒ消化道鱗狀上皮細(xì)胞癌ａｌｐｈａ－ａｃｔｉｎｉｎ４，ｌａｍｉｎｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒ，ｂｅｔａ－ｃａｔｅｎｉｎ在各類消化系統(tǒng)腫瘤都有較高出現(xiàn)頻率的蛋白ａｎｎｅｘｉｎｓ，ＨＳＰｍｅｍｂｅｒｓ，ｃｈａｐｅｒｏｎｉｎ，ｅｎｏｌａｓｅ，Ｓ１００Ａ４，ｃｙｔｏｋｅｒａｔｉｎ，ｔｒｉｏｓｅｐｈｏｓｐｈａｔｅｉｓｏｍｅｒａｓｅ，ａｃｔｉｎｉｎ，ｃａｔｅｎｉｎ，Ｃｙｒ６１１ 胃癌胃癌是我國(guó)主要的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率居消化道惡性腫瘤之首。目前我國(guó)每年新發(fā)胃癌患者超過(guò)４０萬(wàn)人，因胃癌死亡患者３０萬(wàn)人，患病率和死亡率超過(guò)世界平均水平的兩倍。Ｔａｋｉｋａｗａ等［１］采用雙向凝膠電泳（ｔｗｏｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌｇｅｌｅｌｅｃｔｒｏｐｈｏｒｅｓｉｓ，２ＤＥ）和質(zhì)譜（ｍａｓｓｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ，ＭＳ）等技術(shù)，對(duì)高度轉(zhuǎn)移的胃癌細(xì)胞系ＭＫＮ４５Ｐ和它的母細(xì)胞系ＭＫＮ４５的蛋白質(zhì)組進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)２６個(gè)蛋白質(zhì)點(diǎn)出現(xiàn)明顯的表達(dá)差異。通過(guò)ＭＡＬＤＩＴＯＦＭＳ（基質(zhì)輔助的激光解吸／電離飛行時(shí)間質(zhì)譜）等方法鑒定了其中的１３種蛋白質(zhì)，包括參與蛋白質(zhì)合成的轉(zhuǎn)移ＲＮＡ合成酶（ｔｒａｎｓｆｅｒＲＮＡｓｙｎｔｈａｓｅ），參與細(xì)胞代謝的黃素蛋白（ｆｌａｖｏｐｒｏｔｅｉｎｓｕｂｕｎｉｔ）、丙酮酸激酶（ｐｙｒｕｖａｔｅｋｉｎａｓｅ）和腺苷酸（ａｄｅｎｙｌａｔｅｋｉｎａｓｅ），參與細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的膜聯(lián)蛋白Ｉ、膜聯(lián)蛋白Ａ２（ａｎｎｅｘｉｎｓＩａｎｄＡ２），參與細(xì)胞骨架構(gòu)成的角蛋白５（ｋｅｒａｔｉｎ５）和細(xì)胞角蛋白８（ｃｙｔｏｋｅｒａｔｉｎ８）等。Ｓｕｅｈａｒａ等［２］采用蛋白組學(xué)方法篩選胃腸道間質(zhì)瘤（ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｓｔｒｏｍａｌｔｕｍｏｒｓ，ＧＩＳＴ）的相關(guān)蛋白。在預(yù)后較好和較差兩組ＧＩＳＴ樣本中，有４３個(gè)蛋白質(zhì)點(diǎn)出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。ＭＳ技術(shù)鑒定２５種蛋白質(zhì)，其中８?jìng)€(gè)蛋白質(zhì)點(diǎn)確定為鉀通道蛋白ｐｆｅｔｉｎ。蛋白免疫印跡法（Ｗｅｓｔｅｒｎｂｌｏｔｔｉｎｇ）和實(shí)時(shí)聚合酶鏈反應(yīng)（ｒｅａｌｔｉｍｅＰＣＲ）證實(shí)了ｐｆｅｔｉｎ的表達(dá)程度與腫瘤的轉(zhuǎn)移潛能成反比。對(duì)２１０例患者的臨床資料分析發(fā)現(xiàn)，ｐｆｅｔｉｎ陽(yáng)性病人的５年存活率（９３．９％）遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于ｐｆｅｔｉｎ陰性病人的５年存活率（３６．２％）。這些結(jié)果提示ｐｆｅｔｉｎ可能作為ＧＩＳＴ預(yù)后的標(biāo)志物和潛在的分子治療靶標(biāo)。Ｗａｎｇ等［３］研究發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β１（ＴＧＦβ１）能夠增強(qiáng)胃癌細(xì)胞系ＳＧＣ７９０１的轉(zhuǎn)移和侵襲潛能，利用２ＤＥ和ＭＳ等技術(shù)，發(fā)現(xiàn)ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅＳｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅｐｉ（ＧＳＴｐｉ），ｃｏｆｉｌｉｎ和ｈｅａｔｓｈｏｃｋｐｒｏｔｅｉｎ２７（ＨＳＰ２７）３種蛋白可被ＴＧＦβ１誘導(dǎo)，可能參與腫瘤的轉(zhuǎn)移和侵襲。Ｃｈｅｎ等［４］采用蛋白質(zhì)芯片（ｐｒｏｔｅｉｎｃｈｉｐ）等技術(shù)，對(duì)轉(zhuǎn)移胃癌細(xì)胞系ＴＭＣ１和無(wú)轉(zhuǎn)移ＳＣＭ１胃癌細(xì)胞系進(jìn)行研究，分別從兩株細(xì)胞中鑒定了９２６和９０９種蛋白質(zhì)，并利用ｃＩＣＡＴ（定量蛋白質(zhì)組同位素標(biāo)記）技術(shù)確認(rèn)了其中分別有５５９種和２４０種的蛋３８２第５期徐佳鳴，等：消化系統(tǒng)腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)蛋白質(zhì)組學(xué)的研究進(jìn)展第２８卷白質(zhì)出現(xiàn)了差異表達(dá)，其中波形蛋白（ｖｉｍｅｎｔｉｎ）和半乳凝素１（ｇａｌｅｃｔｉｎ１）可能成為腫瘤轉(zhuǎn)移的生物學(xué)標(biāo)記物和治療靶點(diǎn)。２ 大腸癌近年我國(guó)大腸癌發(fā)病率連年“走高”，每年新發(fā)病人數(shù)約１３萬(wàn)～１６萬(wàn)人，死亡人數(shù)約６萬(wàn)～９萬(wàn)人，且多發(fā)于大中城市，在消化道腫瘤中已僅次于胃癌，位居第二。Ｋａｔａｙａｍａ等［５］對(duì)結(jié)腸癌細(xì)胞系的蛋白質(zhì)組進(jìn)行研究，篩選大腸癌轉(zhuǎn)移相關(guān)蛋白質(zhì)。研究對(duì)象是ＳＷ４８０和ＳＷ６２０細(xì)胞系，ＳＷ４８０來(lái)自于大腸癌原發(fā)病灶，而ＳＷ６２０來(lái)自于同一個(gè)病人的淋巴轉(zhuǎn)移癌組織，結(jié)果發(fā)現(xiàn)９個(gè)蛋白位點(diǎn)在兩株細(xì)胞系有顯著的表達(dá)改變。采用Ｗｅｓｔｅｒｎ印跡分析進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，與ＳＷ４８０相比，磷酸丙酮酸水合酶（ａｌｐｈａｅｎｏｌａｓｅ）和磷酸丙糖異構(gòu)酶（ｔｒｉｏｓｅｐｈｏｓｐｈａｔｅｉｓｏｍｅｒａｓｅ）在ＳＷ６２０中明顯上調(diào)，而膜聯(lián)蛋白Ａ２（ａｎｎｅｘｉｎＡ２）則明顯下調(diào)。Ｃｏｇｈｌｉｎ等［６］發(fā)現(xiàn)伴侶蛋白ＴＣＰ１家族（ｃｈａｐｅｒｏｎｉｎｃｏｎｔａｉｎｉｎｇｔｃｏｍｐｌｅｘｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ１）中的β和ε亞基在大腸腺癌有明顯的過(guò)表達(dá)。伴侶蛋白能幫助蛋白質(zhì)在折疊過(guò)程中形成穩(wěn)定的、具有一定功能的蛋白質(zhì)構(gòu)象。它的表達(dá)改變可能與腫瘤的轉(zhuǎn)移有關(guān)，有助于腫瘤細(xì)胞完成一些特殊蛋白質(zhì)的合成。Ｂｒüｎａｇｅｌ等［７］比較１２例原發(fā)大腸癌和大腸癌肝轉(zhuǎn)移的蛋白質(zhì)組差異，發(fā)現(xiàn)３種核基質(zhì)蛋白（ＮＭＰｓ）出現(xiàn)了顯著的改變，認(rèn)為ＮＭＰｓ蛋白可以作為一個(gè)很好的指標(biāo)來(lái)預(yù)測(cè)大腸癌轉(zhuǎn)移。Ｋｉｍ等［８］利用功能蛋白組學(xué)的方法對(duì)大腸癌轉(zhuǎn)移和侵襲潛能進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)Ｎ乙酰葡糖胺基轉(zhuǎn)移酶ｖ（ＧｎＴＶ）能使金屬蛋白酶１抑制因子（ＴＩＭＰ１）的糖基化過(guò)程發(fā)生異常改變，這種異常糖基化使ＴＩＭＰ１對(duì)基質(zhì)金屬蛋白酶２，９的抑制作用減弱，從而間接地增強(qiáng)大腸癌轉(zhuǎn)移和侵襲的潛能。Ｃｈａｎｇ等［９］比較正常的大腸黏膜上皮、原發(fā)大腸癌、大腸癌伴肝轉(zhuǎn)移三者的蛋白質(zhì)組差異，并分析差異蛋白質(zhì)對(duì)大腸癌細(xì)胞系ＳＮＵ８１體外侵襲能力的影響。他們發(fā)現(xiàn)，相比于非轉(zhuǎn)移的腫瘤樣本，ＡＴＰ合成酶（ＡＴＰｓｙｎｔｈａｓｅ）的α亞基和ｄ亞基在伴轉(zhuǎn)移的腫瘤樣本中分別有７８．５％和７５．７％的過(guò)表達(dá)，ｄ亞基與腫瘤的靜脈侵襲及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有很大的相關(guān)性。在腫瘤ＩＩＩ期患者中，ｄ亞基的表達(dá)水平與病人低存活率存在正相關(guān)。在進(jìn)一步的腫瘤細(xì)胞系體外侵襲實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)干擾ＡＴＰ合成酶的α亞基和ｄ亞基可明顯降低細(xì)胞的侵襲力。他們認(rèn)為ＡＴＰ合成酶表達(dá)上調(diào)與大腸癌的肝轉(zhuǎn)移有密切的聯(lián)系，其機(jī)制可能與腫瘤細(xì)胞代謝有關(guān)。Ａｌｆｏｎｓｏ等［１０］以大腸癌手術(shù)標(biāo)本為材料，使用２ＤＥ結(jié)合ＭＳ技術(shù)，分析大腸癌的差異蛋白質(zhì)表達(dá)譜，鑒定出４１種差異表達(dá)的蛋白質(zhì)，包括參與調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄的ｓｙｎｏｖｉａｌｓａｒｃｏｍａＸ５ｐｒｏｔｅｉｎ；參與細(xì)胞再生和骨架形成的ｃｙｔｏｋｅｒａｔｉｎｓ，ｖｉｍｅｎｔｉｎ和ｂｅｔａａｃｔｉｎ；參與細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的ａｎｎｅｘｉｎｓＩＶ和Ｖ，ｒｅｌａｘｉｎ和ＡＰＣ；參與蛋白合成和折疊的ＨＳＰ６０，以及ｃａｌｒｅｔｉｃｕｌｉｎ，ｃａｔｈｅｐｓｉｎＤ和ＲＳＰ４等。３ 肝癌肝癌是威脅我國(guó)人民身體健康的惡性腫瘤，由于缺乏敏感和特異的早期診斷方法，臨床上發(fā)現(xiàn)多為晚期，死亡率極高。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，全球每年新發(fā)肝癌病例１００萬(wàn)至１５０萬(wàn)例。由于我國(guó)是肝炎大國(guó)，全世界４５％以上的肝癌發(fā)生在我國(guó)。Ｍｅｌｌｅ等［１１］利用激光捕獲顯微切割技術(shù)（ｌａｓｅｒｃａｐｔｕｒｅｍｉｃｒｏｄｉｓｓｅｃｔｉｏｎ，ＬＣＭ）取正常肝組織、肝癌中心和其邊緣組織的細(xì)胞。采用２ＤＥ電泳和表面增強(qiáng)激光解吸離子化飛行時(shí)間質(zhì)譜（ＳＥＬＤＩＴＯＦＭＳ），鑒定出５３種差異表達(dá)的蛋白。在肝癌組織中ｆｅｒｒｉｔｉｎｌｉｇｈｔｓｕｂｕｎｉｔ（ＦＬＳ）和ａｄｅｎｙｌａｔｅｋｉｎａｓｅ３ａｌｐｈａｌｉｋｅ１（ＡＫ３）表達(dá)下調(diào)，而ｂｉｌｉｖｅｒｄｉｎｒｅｄｕｃｔａｓｅＢ（ＢＲＢ）表達(dá)上調(diào)，臨床上利用ＳＥＬＤＩＴＯＦＭＳ蛋白芯片對(duì)此３種蛋白質(zhì)進(jìn)行分析，可以實(shí)現(xiàn)對(duì)肝癌發(fā)生的早期監(jiān)測(cè)和診斷。Ｂｌａｎｃ等［１２］利用２ＤＥ和ＭＳ技術(shù)對(duì)３種有不同轉(zhuǎn)移潛能的人類肝癌細(xì)胞系Ｈｅｐ３Ｂ，ＭＨＣＣ９７Ｌ和ＭＨＣＣ９７Ｈ進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)２６種差異表達(dá)蛋白質(zhì)位點(diǎn)。與無(wú)轉(zhuǎn)移的Ｈｅｐ３Ｂ細(xì)胞系相比，轉(zhuǎn)移的ＭＨＣＣ９７Ｈ和ＭＨＣＣ９７Ｌ細(xì)胞系中有１６個(gè)蛋白位點(diǎn)發(fā)生過(guò)表達(dá)，另有１０個(gè)蛋白質(zhì)位點(diǎn)表達(dá)下調(diào)。用免疫組織化學(xué)和逆轉(zhuǎn)錄ＰＣＲ技術(shù)對(duì)差異蛋白進(jìn)行驗(yàn)證。結(jié)果提示ａｎｎｅｘｉｎ１和Ｓ１００ｃａｌｃｉｕｍｂｉｎｄｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎＡ４（Ｓ１００Ａ４）在轉(zhuǎn)移肝癌細(xì)胞中顯著上調(diào)，有望成為新的肝癌轉(zhuǎn)移標(biāo)記物。Ｌｕｋ等［１３］采用蛋白質(zhì)組學(xué)的方法比較１４６例肝細(xì)胞癌組織標(biāo)本、６７例癌旁組織、１２例正常人的肝３８３第５期國(guó)際病理科學(xué)與臨床雜志第２８卷組織的蛋白質(zhì)組差異，在１８００個(gè)蛋白質(zhì)位點(diǎn)中，有大約９０個(gè)蛋白質(zhì)表達(dá)出現(xiàn)顯著的改變，其中伴侶蛋白質(zhì)Ｈｓｐ２７，Ｈｓｐ７０和ｇｌｕｃｏｓｅｒｅｇｕｌａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎ７８（ＧＲＰ７８）有望作為肝細(xì)胞癌的轉(zhuǎn)移標(biāo)志物。Ｌｉ等［１４］發(fā)現(xiàn)在轉(zhuǎn)移的肝癌細(xì)胞株中，角蛋白１９片段（ＣＹＦＲＡ２１１）的表達(dá)異常。為此，他們研究肝癌患者和肝癌裸鼠模型血清ＣＹＦＲＡ２１１含量的變化。在肝癌細(xì)胞系ＨＣＣＬＭ３裸鼠皮下移植模型中，發(fā)現(xiàn)在發(fā)生轉(zhuǎn)移（如肺轉(zhuǎn)移）的裸鼠血清中ＣＹＦＲＡ２１１水平明顯升高。在１０８例肝癌患者中，２４人（２２．２％）ＣＹＦＲＡ２１１水平升高，而在ＣＹＦＲＡ２１１升高的患者中出現(xiàn)門靜脈瘤栓的比例（３３．３％）遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于ＣＹＦＲＡ２１１正常的患者（６．０％）。另外在ＣＹＦＲＡ２１１水平升高的患者中處于惡性轉(zhuǎn)移ＩＩＩ／ＩＶ期的比例（５４．２％）也遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于ＣＹＦＲＡ２１１水平正?；颊叩谋壤ǎ玻保矗ィＫ麄冋J(rèn)為ＣＹＦＲＡ２１１在肝癌轉(zhuǎn)移中扮演著不同尋常的角色。４ 其他消化系統(tǒng)腫瘤Ｍｉｋｕｒｉｙａ等［１５］對(duì)胰腺癌組織和正常胰腺組織進(jìn)行比較蛋白質(zhì)組學(xué)分析。２ＤＥ電泳顯示有１１個(gè)蛋白質(zhì)位點(diǎn)在胰腺癌中出現(xiàn)高表達(dá)，用液相串聯(lián)質(zhì)譜（ＬＣＭＳ／ＭＳ）技術(shù)鑒定這些差異蛋白質(zhì)，分別是ａｌｐｈａｅｎｏｌａｓｅ， ｇｌｙｃｅｒａｌｄｅｈｙｄｅ３ｐｈｏｓｐｈａｔｅｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ（ＧＡＰＤＨ），ｔｒｉｏｓｅｐｈｏｓｐｈａｔｅｉｓｏｍｅｒａｓｅ，ｔｒａｎｓｇｅｌｉｎ，ｃａｌｍｏｄｕｌｉｎ，ｓｕｐｅｒｏｘｉｄｅｄｉｓｍｕｔａｓｅ（Ｍｎ）ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｐｒｅｃｕｒｓｏｒ，ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅＳｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅＰ，ｃｙｃｌｏｐｈｉｌｉｎＡ，ｐｒｏｔｅｉｎｄｉｓｕｌｆｉｄｅｉｓｏｍｅｒａｓｅＡ３ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ和ａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎＡＩｐｒｅｃｕｒｓｏｒ。有２個(gè)蛋白位點(diǎn)被鑒別為磷酸甘油醛脫氫酶（ＧＡＰＤＨ），而另有４個(gè)蛋白為糖酵解途徑的酶。他們認(rèn)為在胰腺癌細(xì)胞糖酵解程度的改變與癌細(xì)胞侵襲、轉(zhuǎn)移的能力有關(guān)。Ｆｕ等［１６］對(duì)分化程度不同的食管鱗狀上皮細(xì)胞癌所表達(dá)的蛋白質(zhì)組進(jìn)行研究。與正常食管組織相比，在食管鱗狀上皮癌中有１８?jìng)€(gè)蛋白位點(diǎn)表達(dá)出現(xiàn)差異，其中ａｌｐｈａａｃｔｉｎｉｎ４（ＡＣＴＮ４）和６７ｋＤｌａｍｉｎｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒ（６７ＬＲ）的表達(dá)水平從腫瘤Ｉ期到ＩＩＩ期漸升。用組織微陣列技術(shù)（ｔｉｓｓｕｅｍｉｃｒｏａｒｒａｙｓ，ＴＭＡ）研究其與臨床病理學(xué)的聯(lián)系，揭示了ＡＣＴＮ４過(guò)表達(dá)與腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移潛能有關(guān)，但６７ＬＲ的過(guò)表達(dá)則只與腫瘤的惡性程度有關(guān)。他們認(rèn)為該兩種蛋白可以成為食管鱗狀上皮細(xì)胞癌診斷和治療的靶點(diǎn)。Ｏｎｄａ等［１７］采用蛋白質(zhì)組學(xué)方法發(fā)現(xiàn)在口腔鱗狀上皮細(xì)胞癌（ｏｒａｌｓｑｕａｍｏｕｓｃｅｌｌｃａｒｃｉｎｏｍａ，ＯＳＣＣ）的轉(zhuǎn)移過(guò)程中，Ｌｉｎ７Ｃ／ＶＥＬＩ３／ＭＡＬＳ３（Ｌｉｎ７Ｃ）的表達(dá)明顯下調(diào)。盡管在ＯＳＣＣ原發(fā)和繼發(fā)的腫瘤細(xì)胞中Ｌｉｎ７Ｃ基因很少發(fā)生突變，但卻在基因ＣｐＧ島區(qū)域檢測(cè)到高頻率的甲基化現(xiàn)象，并且甲基化與它表達(dá)的下調(diào)緊密聯(lián)系。誘導(dǎo)Ｌｉｎ７Ｃ過(guò)表達(dá)，可提高ｂｅｔａｃａｔｅｎｉｎ的表達(dá)，使腫瘤細(xì)胞呈現(xiàn)一種非侵襲性表型。他們認(rèn)為Ｌｉｎ７Ｃ表達(dá)可預(yù)測(cè)ＯＳＣＣ的轉(zhuǎn)移。Ｍｌｙｎａｒｅｋ等［１８］將不同侵襲表型的鱗狀上皮癌細(xì)胞移植入免疫缺陷的ＲＡＧ２／ｇａｍｍａ（ｃ）小鼠體內(nèi)，再采用蛋白質(zhì)組學(xué)的方法對(duì)侵襲能力最強(qiáng)和最弱的ＯＳＣＣ進(jìn)行蛋白質(zhì)組分析，鑒定出超過(guò)５０種差異表達(dá)的蛋白，這些蛋白參與細(xì)胞代謝、構(gòu)成、黏附和運(yùn)動(dòng)等。Ｃｙｒ６１（ｃｙｓｔｅｉｎｅｒｉｃｈ６１）也是一類與消化系統(tǒng)腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移關(guān)系密切的蛋白質(zhì)。Ｃｙｒ６１蛋白由３８１個(gè)氨基酸組成，其編碼蛋白具有明顯的促有絲分裂原性和趨化性，能刺激細(xì)胞增殖、趨化、黏附，誘導(dǎo)血管發(fā)生，參與炎癥反應(yīng)、傷口愈合和組織重塑過(guò)程。Ｃｙｒ６１在不同腫瘤組織中的表達(dá)不一致且具有多重功能。經(jīng)研究，在食管腺癌、胃癌、結(jié)腸癌、肝癌、胰腺癌等消化系統(tǒng)腫瘤中，Ｃｙｒ６１起促進(jìn)腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移的重要作用［１９］。參 考 文 獻(xiàn)［１］ ＴａｋｉｋａｗａＭ，ＡｋｉｙａｍａＹ，ＭａｒｕｙａｍａＫ，ｅｔａｌ．Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃａｎａｌｙｓｉｓｏｆａｈｉｇｈｌｙｍｅｔａｓｔａｔｉｃｇａｓｔｒｉｃｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｌｉｎｅｕｓｉｎｇｔｗｏｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｇｅｌｅｌｅｃｔｒｏｐｈｏｒｅｓｉｓ［Ｊ］．ＯｎｃｏｌＲｅｐ，２００６，１６（４）：７０５７１１．［２］ ＳｕｅｈａｒａＹ，ＫｏｎｄｏＴ，ＳｅｋｉＫ，ｅｔａｌ．Ｐｆｅｔｉｎａｓａｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃｂｉｏｍａｒｋｅｒｏｆｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｓｔｒｏｍａｌｔｕｍｏｒｓｒｅｖｅａｌｅｄｂｙｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ［Ｊ］．ＣｌｉｎＣａｎｃｅｒＲｅｓ，２００８，１４（６）：１７０７１７１７．［３］ ＷａｎｇＫ，ＬｉＪ，ＺｈｅｎＣ，ｅｔａｌ．Ｅｎｈａｎｃｅｄｉｎｖａｓｉｖｅａｎｄｍｅｔａｓｔａｔｉｃｐｏｔｅｎｔｉａｌｉｎｄｕｃｅｄｂｙｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒβ１ｍｉｇｈｔｂｅｃｏｒｒｅｌａｔｅｄｗｉｔｈｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅＳｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅｐｉ，ｃｏｆｉｌｉｎａｎｄｈｅａｔｓｈｏｃｋｐｒｏｔｅｉｎ２７ｉｎＳＧＣ７９０１ｇａｓｔｒｉｃｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＡｃｔａＢｉｏｃｈｉｍ ＢｉｏｐｈｙｓＳｉｎ，２００７，３９（７）：５２０５２６．［４］ ＣｈｅｎＹＲ，ＪｕａｎＨＦ，ＨｕａｎｇＨＣ，ｅｔａｌ．Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅｐｒｏｔｅｏｍｉｃａｎｄｇｅｎｏｍｉｃｐｒｏｆｉｌｉｎｇｒｅｖｅａｌｓｍｅｔａｓｔａｓｉｓｒｅｌａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｐａｔｔｅｒｎｓｉｎｇａｓｔｒｉｃｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＪＰｒｏｔｅｏｍｅＲｅｓ，２００６，５（１０）：２７２７２７４２．［５］ ＫａｔａｙａｍａＭ，ＮａｋａｎｏＨ，ＩｓｈｉｕｃｈｉＡ，ｅｔａｌ．Ｐｒｏｔｅｉｎｐａｔｔｅｒｎｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｉｎｔｈｅｃｏｌｏｎｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｌｉｎｅｓｅｘａｍｉｎｅｄｂｙｔｗｏｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｉｎｇｅｌｅｌｅｃｔｒｏｐｈｏｒｅｓｉｓａｎｄｍａｓｓｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ［Ｊ］．ＳｕｒｇＴｏｄａｙ，２００６，３６（１２）：１０８５１０９３．［６］ ＣｏｇｈｌｉｎＣ，ＣａｒｐｅｎｔｅｒＢ，ＤｕｎｄａｓＳＲ，ｅｔａｌ．Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎａｎｄｏ３８４第５期徐佳鳴，等：消化系統(tǒng)腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)蛋白質(zhì)組學(xué)的研究進(jìn)展第２８卷ｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｃｈａｐｅｒｏｎｉｎｔｃｏｍｐｌｅｘｐｒｏｔｅｉｎｓｉｎｃｏｌｏｒｅｃｔａｌｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＪＰａｔｈｏｌ，２００６，２１０（３）：３５１３５７．［７］ ＢｒüｎａｇｅｌＧ，ＳｃｈｏｅｎＲＥ，ＢａｕｅｒＡＪ，ｅｔａｌ．Ｎｕｃｌｅａｒｍａｔｒｉｘｐｒｏｔｅｉｎａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｃｏｌｏｎｃａｎｃｅｒｍｅｔａｓｔａｓｉｓｔｏｔｈｅｌｉｖｅｒ［Ｊ］．ＣｌｉｎＣａｎｃｅｒＲｅｓ，２００２，８（１０）：３０３１３０３３．［８］ ＫｉｍＹＳ，ＨｗａｎｇＳＹ，ＫａｎｇＨＹ，ｅｔａｌ．ＦｕｎｃｔｉｏｎａｌｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓｓｔｕｄｙｒｅｖｅａｌｓｔｈａｔＮＡｃｅｔｙｌｇｌｕｃｏｓａｍｉｎｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅＶｒｅｉｎｆｏｒｃｅｓｔｈｅｉｎｖａｓｉｖｅ／ｍｅｔａｓｔａｔｉｃｐｏｔｅｎｔｉａｌｏｆｃｏｌｏｎｃａｎｃｅｒｔｈｒｏｕｇｈａｂｅｒｒａｎｔｇｌｙｃｏｓｙｌａｔｉｏｎｏｎｔｉｓｓｕｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｏｆｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ１［Ｊ］．ＭｏｌＣｅｌｌＰｒｏｔｅｏｍｉｃｓ，２００８，７（１）：１１４．［９］ ＣｈａｎｇＨＪ，ＬｅｅＭＲ，ＨｏｎｇＳＨ，ｅｔａｌ．ＩｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌＦｏＦ１ＡＴＰｓｙｎｔｈａｓｅｉｎｖｏｌｖｅｄｉｎｌｉｖｅｒｍｅｔａｓｔａｓｉｓｏｆｃｏｌｏｒｅｃｔａｌｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＣａｎｃｅｒＳｃｉ，２００７，９８（８）：１１８４１１９１．［１０］ ＡｌｆｏｎｓｏＰ，ＮúｅｚＡ，ＭａｄｏｚＧｕｒｐｉｄｅＪ，ｅｔａｌ．Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎａｎａｌｙｓｉｓｏｆｃｏｌｏｒｅｃｔａｌｃａｎｃｅｒｂｙｔｗｏｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｇｅｌｅｌｅｃｔｒｏｐｈｏｒｅｓｉｓ［Ｊ］．Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ，２００５，５（１０）：２６０２２６１１．［１１］ＭｅｌｌｅＣ，ＥｒｎｓｔＧ，ＳｃｈｅｉｂｎｅｒＯ，ｅｔａｌ．Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆｓｐｅｃｉｆｉｃｐｒｏｔｅｉｎｍａｒｋｅｒｓｉｎｍｉｃｒｏｄｉｓｓｅｃｔｅｄｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．ＪＰｒｏｔｅｏｍｅＲｅｓ，２００７，６（１）：３０６３１５．［１２］ ＢｌａｎｃＪＦ，ＬａｌａｎｎｅＣ，ＰｌｏｍｉｏｎＣ，ｅｔａｌ．ＰｒｏｔｅｏｍｉｃａｎａｌｙｓｉｓｏｆｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｌｙｅｘｐｒｅｓｓｅｄｐｒｏｔｅｉｎｓｉｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｄｅｖｅｌｏｐｅｄｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｃｈｒｏｎｉｃｖｉｒａｌｈｅｐａｔｉｔｉｓＣ［Ｊ］．Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ，２００５，５（１４）：３７７８３７８９［１３］ＬｕｋＪＭ，ＬａｍＣＴ，ＳｉｕＡＦ，ｅｔａｌ．Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｐｒｏｆｉｌｉｎｇｏｆｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ ｉｎ Ｃｈｉｎｅｓｅ ｃｏｈｏｒｔｒｅｖｅａｌｓ ｈｅａｔｓｈｏｃｋ ｐｒｏｔｅｉｎｓ（Ｈｓｐ２７，Ｈｓｐ７０，ＧＲＰ７８）ｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｏｎａｎｄｔｈｅｉｒａｓｓｏｃｉａｔｅｄｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃｖａｌｕｅｓ［Ｊ］．Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ，２００６，６（３）：１０４９１０５７．［１４］ＬｉＹ，ＴａｎｇＺＹ，ＴｉａｎＢ，ｅｔａｌ．ＳｅｒｕｍＣＹＦＲＡ２１１ｌｅｖｅｌｒｅｆｌｅｃｔｓｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｍｅｔａｓｔａｓｉｓ：ｓｔｕｄｙｉｎｎｕｄｅｍｉｃｅｍｏｄｅｌａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌｐａｔｉｅｎｔｓ［Ｊ］．ＪＣａｎｃｅｒＲｅｓＣｌｉｎＯｎｃｏｌ，２００６，１３２（８）：５１５５２０．［１５］ＭｉｋｕｒｉｙａＫ，ＫｕｒａｍｉｔｓｕＹ，ＲｙｏｚａｗａＳ，ｅｔａｌ．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｇｌｙｃｏｌｙｔｉｃｅｎｚｙｍｅｓｉｓｉｎｃｒｅａｓｅｄｉｎｐａｎｃｒｅａｔｉｃｃａｎｃｅｒｏｕｓｔｉｓｓｕｅｓａｓｅｖｉｄｅｎｃｅｄｂｙｐｒｏｔｅｏｍｉｃｐｒｏｆｉｌｉｎｇｂｙｔｗｏｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌｅｌｅｃｔｒｏｐｈｏｒｅｓｉｓａｎｄｌｉｑｕｉｄ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙｍａｓｓｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ／ｍａｓｓｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ［Ｊ］．ＩｎｔＪＯｎｃｏｌ，２００７，３０（４）：８４９８５５．［１６］ＦｕＬ，ＱｉｎＹＲ，ＸｉｅＤ，ｅｔａｌ．Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆａｌｐｈａａｃｔｉｎｉｎ４ａｎｄ６７ｋＤａｌａｍｉｎｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒａｓｓｔａｇｅｓｐｅｃｉｆｉｃｍａｒｋｅｒｓｉｎｅｓｏｐｈａｇｅａｌｃａｎｃｅｒｖｉａｐｒｏｔｅｏｍｉｃａｐｐｒｏａｃｈｅｓ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ，２００７，１１０（１２）：２６７２２６８１．［１７］ＯｎｄａＴ，ＵｚａｗａＫ，ＮａｋａｓｈｉｍａＤ，ｅｔａｌ．Ｌｉｎ７Ｃ／ＶＥＬＩ３／ＭＡＬＳ３：ａｎｅｓｓｅｎｔｉａｌｃｏｍｐｏｎｅｎｔｉｎｍｅｔａｓｔａｓｉｓｏｆｈｕｍａｎｓｑｕａｍｏｕｓｃｅｌｌｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．ＣａｎｃｅｒＲｅｓ，２００７，６７（２０）：９６４３９６４８．［１８］ＭｌｙｎａｒｅｋＡＭ，ＢａｌｙｓＲＬ，ＳｕＪ，ｅｔａｌ．Ａｃｅｌｌｐｒｏｔｅｏｍｉｃａｐｐｒｏａｃｈｆｏｒｔｈｅｄｅｔｅｃｔｉｏｎｏｆｓｅｃｒｅｔａｂｌｅｂｉｏｍａｒｋｅｒｓｏｆｉｎｖａｓｉｖｅｎｅｓｓｉｎｏｒａｌｓｑｕａｍｏｕｓｃｅｌｌｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．ＡｒｃｈＯｔｏｌａｒｙｎｇｏｌＨｅａｄＮｅｃｋＳｕｒｇ，２００７，１３３（９）：９１０９１８．［１９］馬海芬，趙仲生．Ｃｙｒ６１與消化系統(tǒng)腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的關(guān)系［Ｊ］．國(guó)際病理科學(xué)與臨床雜志，２００７，２７（６）：４８４４８８．ＭＡＨａｉｆｅｎ，ＺＨＡＯＺｈｏｎｇｓｈｅｎｇ．ＳｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅｏｆＣｙｒ６１ｉｎｄｉｇｅｓｔｉｖｅｓｙｓｔｅｍｎｅｏｐｌａｓｍｓｉｎｖａｓｉｏｎａｎｄｍｅｔａｓｔａｓｉｓ［Ｊ］．ＩｎｔＪＰａｔｈｏｌＣｌｉｎＭｅｄ，２００７，２７（６）：４８５４８８．３８５