臨床綜述：潛伏性結(jié)核感染
潛伏性結(jié)核分枝桿菌感染（簡稱潛伏性結(jié)核感染）定義為細菌活性持續(xù)存在，受到免疫控制，且沒有活動性結(jié)核病臨床證據(jù)的狀態(tài)。目前尚不能直接診斷潛伏性結(jié)核感染，主要依靠體內(nèi)外對結(jié)核分枝桿菌抗原刺激的反應(yīng)（PPD 試驗和 IGRA 試驗）來診斷。 研究發(fā)現(xiàn)，潛伏性結(jié)核感染者在其一生中發(fā)展為活動性結(jié)核病的風險為 5%-15%（免疫缺陷患者可能更高），因此潛伏性結(jié)核感染是社區(qū)活動性結(jié)核病的「溫床」。本文主要回顧了潛伏性結(jié)核感染的發(fā)病機制、流行病學和診療，并展望未來的研究方向。 發(fā)病機制 在吸入結(jié)核分支桿菌之后，產(chǎn)生了包括肺泡巨噬細胞和粒細胞參與的天然免疫反應(yīng)，部分患者清除了病原體，但部分患者則發(fā)生了感染。結(jié)核分枝桿菌在巨噬細胞和區(qū)域淋巴結(jié)中復制，導致淋巴和血液播散，可以累及多個臟器，最終可發(fā)展為肺外結(jié)核。 巨噬細胞細胞內(nèi)吞噬和肉芽腫組織細胞外包裹可限制結(jié)核分枝桿菌的復制，控制組織的破壞，從而實現(xiàn)病原體和宿主之間的動態(tài)平衡。經(jīng)典的二元論觀念認為僅存在活動性結(jié)核病和潛伏性結(jié)核感染兩種狀態(tài)，但該觀點因為過于簡化而受到質(zhì)疑。 根據(jù)不同的免疫反應(yīng)以及對應(yīng)的細菌活性狀態(tài)，人們提出結(jié)核分枝桿菌感染存在一個譜系（spectrum），這個概念包含了各種宿主-微生物的相互作用，當以宿主反應(yīng)為主時表現(xiàn)為臨床潛伏感染，當細菌復制超過了一定閾值則引起活動性結(jié)核病。 目前的證據(jù)認為，宿主的炎癥反應(yīng)，特別是白介素-1β會促進結(jié)核分枝桿菌的復制，這提示與結(jié)核病類似，免疫反應(yīng)在潛伏性結(jié)核感染中可能是把雙刃劍。另外，細胞外結(jié)核分枝桿菌可能在生物膜中保持活性，抵御宿主的免疫反應(yīng)，持留（persistent）這個概念不同于潛伏，可用于解釋該復雜現(xiàn)象。 動物模型，如小鼠、豚鼠、兔、猴子和斑馬魚被用于潛伏性結(jié)核感染的發(fā)病機制和治療的研究。然而，所有動物模型的不足之處在于其發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)和治療與人體感染和疾病過程不完全一致。 因此，每個模型只能用于闡釋人體感染的某一方面，例如小鼠可以用于重現(xiàn)人體的治療過程，而兔子模型與人體的組織病理學特征相似。但是目前尚無模型能夠同時模擬人體結(jié)核分枝桿菌感染譜系、結(jié)核病和治療過程。 流行病學情況和高危人群 10 余年前的模型估計全球約有 1/3 的人口存在潛伏性結(jié)核感，實際上現(xiàn)有的方法尚不足以評估全球潛伏性結(jié)核感染。 目前，結(jié)核病的全球發(fā)病率從南非的 4.2%，越南的 1.7% 到美國的0.03%，不盡相同。隨著過去 15 年內(nèi)全世界結(jié)核病治療的廣泛開展和生化條件的普遍提高，結(jié)核分枝桿菌感染的風險可能在很多地區(qū)都有所下降，因此目前全球潛伏性結(jié)核感染的負擔尚不確定，需要重新評估。 未治療的呼吸道結(jié)核分枝桿菌感染是活動性結(jié)核病的重要傳染源，將近 1/3 的家庭接觸者被感染。家庭接觸者感染的危險因素包括：所接觸的患者病情嚴重、接觸時間長、與患者近距離接觸時通風條件差和紫外線照射不足。潛伏性結(jié)核感染的再活動也是新病例的重要來源，特別是在結(jié)核病低發(fā)國家。 潛伏性結(jié)核感染是否進展為活動性結(jié)核病與細菌、宿主和環(huán)境因素均相關(guān)。據(jù)推測，不同結(jié)核分支桿菌菌株的致病能力存在差異，但該推論缺乏流行病學數(shù)據(jù)的支持。根據(jù)所接觸患者的疾病嚴重程度及接觸的密切程度推斷初始感染的菌量，與發(fā)病的風險直接相關(guān)。 嬰兒和小年齡兒童的潛伏性結(jié)核感染的發(fā)病風險高于較大的兒童，對于大于 5 歲的兒童來說，發(fā)病風險與年齡幾乎無相關(guān)性。HIV 感染者，使用 TNF-α 抑制劑，糖皮質(zhì)激素，器官移植和骨髓移植的潛伏性結(jié)核感染者發(fā)病風險進一步升高。終末期腎臟病的潛伏感染患者風險升高。 矽肺病患者和矽塵暴露者進展為活動性結(jié)核病的風險同樣升高，如南非合并矽肺病的 HIV 患者是結(jié)核病暴發(fā)性流行的人群。其他需要進行潛伏性結(jié)核感染干預的高危人群包括：監(jiān)禁者、藥物濫用者、流浪者、近期來自結(jié)核病高流行國家的移民、老年人、醫(yī)務(wù)工作者和醫(yī)學生、糖尿病患者和 TST 近期陽轉(zhuǎn)的患者。 表 1. 不同高危人群的活動性結(jié)核病機潛伏性結(jié)核感染的發(fā)病率 診斷 目前，尚無診斷潛伏性結(jié)核感染的完美的方法。TST 和 IGRA 通過檢測記憶性T細胞的反應(yīng)間接地測量結(jié)核分枝桿菌感染，提示宿主存在結(jié)核分枝桿菌抗原致敏性。這些檢測方法通常被認為是可接受的，但是并不完美。 TST 試驗廣泛使用且價格便宜，但在接種卡介苗的地區(qū)特異性差，且容易與環(huán)境中非結(jié)核分枝桿菌產(chǎn)生交叉反應(yīng)，在免疫缺陷患者中敏感性較差。另外需要患者 2-5 天內(nèi)返回讀取結(jié)果。此外，由于市場因素，目前全世界結(jié)核分枝桿菌素普遍短缺。 IGRA（包括 T-SPOT.TB 和 QuantiFERON-TB Gold In-Tube）在體外測量T細胞或者外周血單個核細胞對結(jié)核分枝桿菌特異性抗原的免疫反應(yīng)，因此特異性高于 TST。近期多次檢測美國醫(yī)務(wù)工作者發(fā)現(xiàn)，IGRA 假性陽轉(zhuǎn)（從陰性轉(zhuǎn)為陽性）和假性陰轉(zhuǎn)（從陽性轉(zhuǎn)為陰性）高于 TST。另外，IGRA 比 TST 更貴，需要更多的實驗室人員進行操作。 TST 和 IGRA 在識別發(fā)展為活動性結(jié)核病高?；颊叻矫娴哪芰^差，兩種試驗的陽性結(jié)果都不能可靠地預測未來發(fā)病，強陽性結(jié)果也并不意味著風險更高。在一項 meta 分析中，IGRA 陽性患者發(fā)展為活動性結(jié)核的合并預測值為 2.7%，TST 陽性患者中為 1.5%。 在一項僅包含長期 IGRA 隨訪研究（中位隨訪時間為 4 年）的 meta 分析中，發(fā)現(xiàn)陽性 IGRA 與之后發(fā)展為活動性結(jié)核病僅存在中等程度的聯(lián)系，合并IRR為 2.10。 在英國進行的一項為期 2 年的活動性結(jié)核病患者接觸者的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，小于 35 歲的成年接觸者 IGRA 陽性與隨后發(fā)展為活動性結(jié)核病的風險顯著升高相關(guān)。因卡介苗的作用和再感染的存在，TST 與 IGRA 的表現(xiàn)受到研究所在國家結(jié)核病流行情況的影響。 CT 作為胸部X線檢查的重要補充，可鑒別潛伏性結(jié)核感染和活動性結(jié)核病。盡管目前沒有標準的診斷潛伏性結(jié)核感染的免疫標志物，但越來越多相關(guān)趨化因子、腫瘤壞死因子、白介素、生長因子和可溶性受體正在不斷的被發(fā)現(xiàn)，可能有助于提高診斷能力。 治療 潛伏性結(jié)核感染的治療目標是防止患者進展為活動性結(jié)核病。異煙肼口服 6-12 個月是重要的治療方案，有效性從 60%-90% 不等。 將美國上世紀 50-60 年代的相關(guān)數(shù)據(jù)進行重新分析和建立模型，認為 9 個月的療程最為合適。但是一項包含11項研究，涉及73375例非HIV感染者的 meta 分析提示，與安慰劑組相比，治療 6 個月與 12 個月的患者發(fā)展為活動性結(jié)核病的風險相當。 在接受抗病毒治療的 HIV 患者中，異煙肼預防與活動性結(jié)核病的發(fā)生率降低相關(guān)。WHO 推薦：在結(jié)核病高流行地區(qū)，HIV 感染者至少接受 36 個月異煙肼單藥治療，以代替終身治療。 其他有效的預防治療方案包括利福平單藥治療 3-4 個月，異煙肼聯(lián)合利福平治療 3 個月，或異煙肼（900 mg）聯(lián)合利福噴丁（900 mg）每周一次，治療 12 周。早期發(fā)現(xiàn)利福平聯(lián)合吡嗪酰胺預防治療方案在HIV感染者中有效，但發(fā)現(xiàn)可能在非 HIV 感染者中引起嚴重的肝損傷，因此不再推薦使用。 在一項多中心研究中發(fā)現(xiàn)，利福平單藥治療 4 個月的不良反應(yīng)少于異煙肼單藥治療 9 個月的患者。另外，包含利福平的方案可考慮用于異煙肼耐藥結(jié)核病患者的接觸者。 研究發(fā)現(xiàn)，每周 1 次直接督導下服藥的利福噴丁+異煙肼聯(lián)合治療 12 周方案效果與每天 1 次自服異煙肼 9 個月方案效果接近，但服藥的完成率更高（82.1% vs 69.0%）、肝毒性更?。?.4% vs 2.7%），雖因不良反應(yīng)永久中斷服藥的比例高于后者（4.9% vs. 3.7%）。 在兒童中的研究有類似的結(jié)論，但是肝毒性兩組均無報道。在 HIV 感染者中該方案與異煙肼單藥治療效果相當。近期研究發(fā)現(xiàn)利福噴丁±異煙肼與抗病毒藥物依法韋侖共服，并不會降低后者的抗病毒效果。 固定劑量制劑利福噴?。?00 mg）+異煙肼（300 mg）的片劑有望盡快進入市場，簡化治療。如果利福噴丁價格進一步下降，且不需要在 DOTS 下進行，將進一步降低成本。目前 3 個月的利福噴丁+異煙肼方案并不推薦用于 2 歲以下的兒童、正在接受抗病毒治療的 HIV 感染患者和孕婦。 在接觸耐多藥結(jié)核病患者的接觸者中，尚無足夠證據(jù)證實這些方案有效。 表2.潛伏性結(jié)核感染預防治療常用方案的療效和不良反應(yīng) 臨床評估及監(jiān)測 潛伏性結(jié)核感染的臨床干預從 TST 和/或 IGRA 檢測以及胸部影像學檢測排除活動性結(jié)核病之后開始。接受預防治療的患者需要評估可能的藥物毒性，積極尋找可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)的癥狀和體征，如黃疸、腹痛、嚴重嘔吐或者發(fā)熱。 肝毒性和肝炎是抗結(jié)核藥物相關(guān)的嚴重不良事件。但目前對于是否進行基線檢測和合理的肝功能檢測頻率仍無定論。監(jiān)測的頻率取決于臨床適應(yīng)癥和患者的個人史，及衛(wèi)生資源?；€檢測對后期臨床評估更有利，接受抗 HIV 病毒治療的患者、懷孕和產(chǎn)后婦女、酗酒者以及長期接受有肝毒性藥物的患者優(yōu)先考慮常規(guī)的肝酶監(jiān)測。 需要鼓勵患者接受和完成預防治療的全程。在加拿大的一項研究中，建議進行預防治療的患者中，有 17% 的患者拒絕治療。治療完成率從 19%-96% 不等，未完成治療的原因需要全面評估?？筛鶕?jù)患者的不同需求，用不同的鼓勵方式去提高治療的接受度和完成率。 指南 不同危險人群的潛在結(jié)核病流行情況、當?shù)乜捎觅Y源以及預防治療的成本-效益這幾個方面的因素可用來指導潛伏性結(jié)核感染的治療。例如，在資源有限且結(jié)核病發(fā)病率較高的國家，優(yōu)先考慮最可能發(fā)展為活動性結(jié)核病的人群（如HIV感染者，接觸結(jié)核病患者的5歲以下兒童）。 臨床醫(yī)生需要參考國際和國家指南，但是結(jié)核病低發(fā)國家的指南在高危人群、篩查方法和治療方案的選擇上各不相同。簡單的、有循證醫(yī)學證據(jù)的臨床流程將會非常實用，大型的干預項目需要有記錄和報告系統(tǒng)，這對監(jiān)測治療中和治療后監(jiān)測活動性結(jié)核的發(fā)生和評價項目的有效性非常有用。 未來的研究方向 更好地理解潛伏性結(jié)核感染的發(fā)病機制是重要的研究內(nèi)容，對于生物標志物的發(fā)現(xiàn)和診斷試驗的診斷及預測能力的提高有重要作用?？煽康膭游飳嶒?zāi)Ｐ涂梢约涌焐飿酥疚?、新的治療方案和治療性疫苗的研究? 療程更短、不良反應(yīng)更少的新藥和新方案將便于預防治療的大規(guī)模開展。糖尿病患者、酗酒者、吸煙者和耐多藥結(jié)核病患者接觸者接受預防治療的利弊需要進一步研究。新的結(jié)核病診斷試驗、預防治療方案和疫苗發(fā)展將會產(chǎn)生巨大的公共衛(wèi)生利益。 潛伏性結(jié)核感染的診斷和治療對于結(jié)核病的控制非常重要。模型顯示，如果每年 8% 的潛伏性結(jié)核感染的患者能夠得到永久保護，則至 2050 年全球結(jié)核病發(fā)病率將會減少至 2013 年的1/14。 對潛伏性結(jié)核感染的發(fā)病機制理解不完全，缺少理想的診斷試驗和治療方案，這些問題需要更多的努力和多學科的合作來解決。同時，需要對潛伏性結(jié)核感染的全球負擔重新進行評估，讓臨床醫(yī)生和公眾更好地理解潛伏性結(jié)核感染問題的嚴重程度。 《非結(jié)核分枝桿菌病診斷與治療專家共識》。
蘇菲菲 溫州市中心醫(yī)院 感染科
