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辯證論證治失眠

1977年4月,去吉林省通榆縣為西學(xué)中班講課。該縣當(dāng)時的縣委羅部長之母,病心中煩不得寐已數(shù)月。曾服用中西藥物多種,效果不佳。延余為之診治。該患67歲,體質(zhì)健壯,形氣俱實。數(shù)月前因家中瑣事,心中郁悶不暢,開始覺脘痞腹脹,胸脅滿悶不舒,逐漸心中熱而悶亂,夜不能寐。自覺口干而苦,脅脹胸悶,易怒,目紅多眵,小便赤澀熱痛,舌質(zhì)紅苔黃厚,脈弦數(shù)有力。查以前所用之藥,皆系鎮(zhèn)心安神之品,如朱砂安神丸、琥珀安神丸、天王補心丹、人參歸脾丸,以及安定片等。據(jù)其脈證,診為肝膽熱盛,上擾心神,而致心煩不寐。擬以清瀉肝膽之熱為法,用龍膽瀉肝湯加黃連。處方:龍膽草20g,黃芩15g,梔子15g,生地10g,當(dāng)歸10g,柴胡10g,木通10g,車前子10g(包煎),澤瀉10g,甘草10g,黃連10g。水煎服。3劑后,心煩除而夜間能安睡。目紅多哆,小便赤澀,口干而苦等癥皆好轉(zhuǎn),舌上黃苔亦退。其親家母(即羅部長之岳母),也患不寐證,見其服藥效佳,也照其方抓藥2劑。1劑后即覺腹中冷痛,大便泄瀉數(shù)次。未敢再服上藥,遂求余為之診治。見其形體消瘦,面色黃白,自覺全身疲乏無力,四肢倦怠,食欲不振,大便多溏,心悸易驚,夜難成寐,即或入睡也不實,稍有響動即便驚醒,心中悸動,再難入睡。視其舌質(zhì)淡,苔薄白,脈沉弱無力。據(jù)其脈癥,知為心脾兩虛,氣血不足,神失所養(yǎng)而致之心悸失眠。治以健脾養(yǎng)心,雙補氣血之法。用歸脾湯加山藥、干姜,去龍眼肉(因無藥)。處方:黨參15g,生芪20g,白術(shù)15g,茯神15g,山藥25g,干姜10g,當(dāng)歸15g,遠志10g,酸棗仁10g,木香5g,生姜3片,大棗5枚c)水煎服。2劑,患者腹中冷痛已愈,大便已不泄瀉,心悸失眠有所好轉(zhuǎn),后用人參歸脾丸而愈?!緦W(xué)生甲】失眠皆由于心神不安,應(yīng)以鎮(zhèn)心安神為主,可是這兩個患者為何不用? 【老師】不寐證,又稱失眠。引起失眠的原因很多。對于因驚恐不安,心常怵惕,神氣浮越而致之心悸失眠者,原應(yīng)治以鎮(zhèn)心安神之品,如龍骨、牡蠣、磁石、朱砂、琥珀等藥,以收斂心氣,鎮(zhèn)攝心神。但這兩個患者都不屬于此范疇,其不寐證皆各有原因。如不除去其病因,而單用鎮(zhèn)心安神藥,是不會收到理想效果的。從前一個患者的情況可以看出,她雖用了各種安神鎮(zhèn)心藥,都沒有效果,而根據(jù)其癥情,用了清瀉肝膽實熱之劑,病即隨之而愈?!緦W(xué)生乙】這兩個患者,都是不寐證,可是一用清肝瀉熱法,一用補益氣血法而皆獲愈,我們應(yīng)從中學(xué)習(xí)些什么呢?【老師】這兩個患者,雖然都是不寐證,但由于證情不同,所以治法各異。第一個患者證屬肝膽有熱,上擾神志而致失眠,因而用清肝瀉熱法而愈;后一個患者為氣血不足,心脾兩虛,神失所養(yǎng)而不寐,故用健脾養(yǎng)心,雙補氣血法而愈。從中我們可以學(xué)習(xí)到中醫(yī)學(xué)的特點之所在:整體觀念與辨證施治。不寐屬于心、神其主也。從表面看,似乎只屬于心神之病,單用鎮(zhèn)心安神之品即可。同學(xué)甲提的問題恐怕就屬于這種看法。人體是一個有機的整體,各臟腑雖各有其特點與功能,但是,互相之間在生理上互相生化,互為制約,在病理狀態(tài)下又可互相影響。從不寐證來看,雖為陽不入于陰,心神不寧之病,但其原因,卻不盡因心病而致,而涉及其他各臟腑。前一個患者,原為肝氣不疏,郁而化火。故表現(xiàn)為口干而苦,胸脅脹悶,目紅多眵,易于生氣上火,脈弦數(shù)有力等一派肝經(jīng)熱盛之象。肝膽之火為相火,心火為君火。在病理狀態(tài)下,君火亢盛每易致相火妄動;相火熾盛,則可引發(fā)心火上炎。心火亢盛,陽不入于陰則心煩而失眠。可見此證肝膽火盛是因,心火盛而心煩不寐是果。所以從肝論治。這體現(xiàn)了整體觀念和辨證施治、治病求本的原則。后一個患者,因素體不足,脾虛氣弱,飲食少思,則氣血生化之源不足。氣血兩虛,心神失養(yǎng),而致心悸失眠。欲要心安神靜,必須補養(yǎng)氣血。而要氣血壯旺,又須先益脾胃。可見此證脾胃氣虛是病之本(因),而心神不安則是病之標(biāo)(果)。如果此患之治療不是用歸脾湯,重用參、術(shù)、芪等補脾益氣藥,而只是養(yǎng)心陰而安神,則很難收到如此療效。因養(yǎng)心陰之藥多偏滋膩,而安神鎮(zhèn)靜之品又多為金石介類。二者對于脾胃皆無益而有損。如果因用藥而使脾胃受傷,先絕氣血生化之源,難以收到養(yǎng)心安神之效果。中醫(yī)治病本著“治病必求其本”,“必伏其所主先其所因”的原則,辨證求因,審因論治。而不是頭痛醫(yī)頭,腳痛醫(yī)腳?!緦W(xué)生丙】請老師講一下,前一患者的方中加黃連,后一患者方中加山藥、干姜,原因何在?【老師】前一患者之不寐證,為肝膽之火(相火)熾盛導(dǎo)致心火(君火)亦盛,從而擾神致心煩不寐。故在用龍膽瀉肝湯清泄肝膽之火的同時,加入黃連,以清心火。這就體現(xiàn)了標(biāo)(心火)本(肝膽火)同治,君相兼顧之義,較之單清相火之治法更為全面一些。后一患者之不寐證,乃由其人素體較弱,脾胃氣虛,本應(yīng)以甘溫之劑補中益氣而生氣血,使氣血充沛則心神得以濡養(yǎng),自然心悸止而夜眠安。但由于患家不明此理,見人用龍膽瀉肝湯治愈了不寐證,也盲目地服用。其結(jié)果不唯無效,卻反使本來已經(jīng)虛弱的脾胃,更被寒涼(龍膽瀉肝湯為寒涼瀉火之劑)所傷,從而致腹中冷痛、泄瀉等脾胃虛寒之癥。此患者之心悸不寐,選用歸脾湯治療,本來是完全符合證情的,但此時患者由于誤被涼藥所傷,中陽受損而腹部冷痛,脾虛腸滑而大便泄瀉,故加卒熱中守之千姜,祛寒邪而暖中止痛,甘溫補澀之山藥,健脾氣而澀腸止 瀉。使寒去而中陽漸復(fù),泄止而脾氣漸旺。脾健陽復(fù)則能化生氣血,氣血充沛,心神得養(yǎng)則心悸不寐之證可漸痊愈。加山藥、干姜完全是為了糾正前藥之誤。當(dāng)腹部冷痛消失,泄瀉漸止之后,即去此二藥,改用歸脾丸而病愈?!緦W(xué)生甲】不寐一證,臨床較為多見,請老師談?wù)劸唧w的證治。【老師】張景岳說過,“不寐證,雖病有不一,然惟知邪正二字則盡之矣。蓋寐本乎陰,神其主也。神安則寐,神不安則不寐。其所以不安者,一由邪氣之?dāng)_,一由營氣之不足耳。有邪者蓋實證,無邪者皆虛證”。(《景岳全書吩又ぺ臃不寐》)從上面所言,不難看出,不寐證之原因雖多,但其證不外虛(營虛棗陰血不足)、實(邪氣之?dāng)_)二證。但虛有陰血陽氣之異,實有寒熱痰食之分,下面略談其證治。實證之不寐,為邪氣內(nèi)擾,心神不安所致。熱擾心神 癥見心煩不寐,坐臥不安,發(fā)熱,或門干口渴,舌苔微黃;重則心中煩熱,胸巾如焚,或口舌生瘡,齒齦腫痛,咽干唇焦,尿赤便秘,舌紅苔黃,脈數(shù)有力。此證或由外邪不解,化熱入里;或由五志過急化火而致。治宜清宣郁熱。可用余氏清心涼膈散(薄荷、連翹、桔梗、甘草、梔子、黃芩、石膏),重者可用涼瞞散:陽明熱熾 癥見發(fā)熱或惡熱,心中煩熱不寐,口渴欲飲,苔黃而燥,或大便秘結(jié)。此證多由外邪化熱,傳入陽明,胃熱熾盛,上擾心神而不寐??捎冒谆狱S連,清陽明之熱兼瀉心火。肝膽有熱 癥見胸脅脹悶或熱痛,心煩易怒,口干而苦,或頭暈耳鳴,舌紅苔黃(或干或膩)。此證多由肝郁不疏,或恚怒不解,致肝膽郁熱,上擾心神。宜用龍膽瀉肝湯或當(dāng)歸龍薈丸,清瀉肝膽之熱。痰濁內(nèi)盛 癥見失眠而胸脘滿悶煩亂不堪,時欲嘔惡、頭重、目眩、舌淡胖、苔白厚濁膩;也有痰濁日久化熱而成痰熱內(nèi)擾者,除上癥外,又見心中煩熱,口苦,苔黃膩,脈滑數(shù)等癥。治宜化痰濁而寧心神。前癥可用溫膽湯加夜交藤;后者可用溫膽湯加黃連、梔子。此外,尚有因食積內(nèi)停者,可用保和丸等消食導(dǎo)滯;有因氣滯氣逆者,可用四磨飲子、木香順氣丸等理氣降逆;有因水飲內(nèi)停者,可用五苓散、五皮飲等淡滲分利;有因陰寒之邪者,宜用理中湯等溫中散寒。虛證多為陰血不足,或兼有虛熱:氣血兩虛,心脾不足 癥見多夢易驚,心悸不寐,倦怠神疲,飲食無味,面色少華,舌淡苔薄,脈細弱。此證多由勞倦或思慮過度所致,宜健脾益氣,養(yǎng)心生血,可用歸脾丸等。陰血不足,兼有虛熱 癥見心煩失眠,口干咽燥,五心煩熱,舌質(zhì)紅、脈細數(shù),或有頭暈耳鳴,遺精、腰酸、心悸等癥。此證多由思慮過度、耗傷心血,或腎陰虛損而生虛熱。治宜天王補心丹、朱砂安神丸等,滋陰養(yǎng)血而清虛熱?;蛴命S連阿膠湯。此外,尚有由勞倦太過,心脾兩傷,中氣不足,清陽不升,外感不解而寒熱不寐者,可用補中益氣湯。

李可老中醫(yī):腫瘤可以和人共存!

著名老中醫(yī)李可老先生認為:腫瘤這個東西,最早產(chǎn)生的是陽虛。陽氣虛了以后,慢慢就結(jié)成小塊兒,然后逐漸長大,成為一個影響人生命的東西。所以,李可老治療腫瘤的時候,就找原點,還在陽氣上下工夫。腫瘤可以和人共存首先保住這個病人的陽氣,不要讓他繼續(xù)再消耗,然后,想辦法把這個腫瘤慢慢縮小,使這個病人暫時和腫瘤共存。只有等到它那個陽氣旺了,就可以攻下,把這個腫瘤打敗。所以呢,這個腫瘤,需要很長時間調(diào)理。治療腫瘤病人,只要不犯錯誤,不要做這個放療、化療,生命都可以延長好多年?,F(xiàn)在,國外西醫(yī)高層,對放療、化療這問題,都開始反思了。記得去年《參考消息》登過:美國做過一個試驗,什么試驗?zāi)??給一部分六十五歲到八十歲這個年齡段正常死亡的老人做尸體解剖。解剖的結(jié)果是,這些人全部都有腫瘤,有的腫瘤有拳頭那么大,十公分左右。但是本人在生前沒有什么感覺,一直到死都沒發(fā)現(xiàn)自己長了腫瘤。這個說明啥問題啊?說明,腫瘤可以和人共存,只要你不驚擾它,它也不能危害你。如果你越是對它采取一些措施——放療了,化療了,手術(shù)了……反而促使它很快擴散。為什么經(jīng)過手術(shù)腫瘤還可能擴散美國人,從那個微觀的角度,找了一下最基本的原因。研究結(jié)果是:這幾種方法,刺激人體以后,病人體內(nèi)生長了一種叫異常生長因子二號的東西。這個東西一旦抬頭,腫瘤就通過淋巴系統(tǒng)、血液系統(tǒng)等各個系統(tǒng)向全身擴散。因此,現(xiàn)在國外基本上都不主張做放、化療了。尋找替代療法,包括中醫(yī)療法?,F(xiàn)在許多腫瘤病人,能否搶救過來呢?腫瘤呢,因為它長在體內(nèi),對五臟六腑的損傷過大,有的吧,可以救活,有的就算搶救過來了,不久也死去了。為什么?因為西醫(yī)的放、化療,讓他陽氣更虛,這時使用中藥,往往太晚了。若在腫瘤早期,中醫(yī)治療還差不多。因為不只說腫瘤,好多病,都不是馬上就得的啊,往往當(dāng)你發(fā)現(xiàn)的時候,整個五臟氣血,都損傷得很嚴重。所以啊,人體內(nèi)陽氣是將軍,養(yǎng)生就是養(yǎng)陽。中西醫(yī)結(jié)合可靠嗎?一、腫瘤治療應(yīng)遵循"病證沖突當(dāng)從證"原則當(dāng)辨病與辨證發(fā)生矛盾時,要毫不猶豫地舍病從證。若對號入座,套用西醫(yī)診病病癥,則是速其死也。中西醫(yī)結(jié)合,中醫(yī)沒有現(xiàn)成飯可吃。丟棄了“以人為本,辨證論治”的法寶,何來中醫(yī)的特色與優(yōu)勢!雖然說對腫瘤的認識,目前尚沒有完全成熟的思路,在治療過程中有一些體會,在此求證于同道。二、得病的原因究竟是什么?1、人身各處,但凡一處陽氣不到,便是病《素問·生氣通天論篇》言:“陽氣者,若天與日,失其所,則折壽而不彰?!标庩柕年P(guān)系不是對等的,陽氣是主要的,陽主陰從?!秲?nèi)經(jīng)》強調(diào)“凡陰陽之要,陽密乃固?!标枤馐в诜蟛?,陰寒得以凝聚是腫瘤的基本病因病機。人之陽氣的多少取決于脾胃。元陽雖藏于腎,但而要后天脾胃的滋養(yǎng)。元氣升降出入的運行也依賴脾升胃降的斡旋之能。如果進行中西醫(yī)比較,西醫(yī)免疫系統(tǒng)的功能可以與中醫(yī)的脾勉強對應(yīng)。大家都承認免疫系統(tǒng)是人體對腫瘤的最后一道防線。換言之,脾胃虛寒是易于發(fā)生腫瘤的體質(zhì)類型。2、寒濕為患,十占八九損傷人體陽氣者,寒濕之邪最重,陽氣受損則易形成陰證?!端貑枴づe痛論篇》言:“寒氣客于小腸膜原之間,絡(luò)血之中,血泣(澀)不得注于大經(jīng),血氣稽留不得行,故宿昔而成積疾?!币呀?jīng)明確表示“因寒而成積”?!毒霸廊珪ば路桨岁嚒氛f:“夫寒之為病,有寒邪侵于肌表者,有生冷傷于脾胃者,有陰寒中于臟腑者,此皆外來之寒,生于無形無響之間,初無所感,莫測其因?!睆埦霸揽偨Y(jié)寒的成因說:“或因稟受,可因喪敗,以致陽氣不足,多見寒從中生。”人體的津液精血靠陽氣的推動才能運行,寒濕傷陽則津液精血的運行緩慢甚至停滯,易于形成瘀血、痰濕、食積等有形之邪。有形之邪又會阻礙氣機,形成惡性循環(huán)。因此,腫瘤患者除腫瘤本身表現(xiàn)出的諸多癥狀以外,多數(shù)表現(xiàn)為口不渴,或渴不欲飲,或喜熱飲,手足厥冷,小便清長,大便溏,舌色淡或暗紫,舌體胖大,苔白膩而潤,脈沉細或緊硬等一派陽虛陰盛之象。有的腫瘤患者有口渴煩熱、惡熱、喜涼飲食、持續(xù)高熱或低熱不退等現(xiàn)象,此為假熱或標(biāo)熱,不能把它作為辨證用藥的唯一證據(jù)而恣用寒涼。這種假熱源于真寒,寒主收引,阻遏氣機,氣機升降出入受阻,郁而化熱。此時再用寒藥清熱,無異雪上加霜,則犯虛虛實實之戒。3、情志內(nèi)傷《素問·血氣形志篇》言:“暴憂之病也。”《素問·疏五過論篇》言:“必問嘗貴后賤,雖不中邪,病從內(nèi)生,名曰脫營。嘗富后貧,名曰失精,五氣留連,病有所并?!薄吨T病源候論》言:“夫五噎,雖有五名,皆陰陽不和……憂恚嗔怒所生?!庇盅裕骸皯n恚則氣結(jié),氣結(jié)則不宜疏,使噎。”《外臺秘要》謂:“五?。ㄖ肝咫酰┩帲R詰n愁思慮,因而得之?!毖αS的《外科樞要》認為:肉瘤之生,始于“郁結(jié)傷脾”。根據(jù)我們對腫瘤患者的了解,他們中大多數(shù)人有情志事件的刺激,有的病人治療后效果不錯,但由于精神的刺激又使病情加重。憂恚則氣結(jié),氣結(jié)則陽氣不通,陽氣不通則出現(xiàn)在何臟何經(jīng)絡(luò),則腫瘤就有可能發(fā)生在何處。治療方法1、有胃氣則生,無胃氣則死,顧護胃氣為第一要領(lǐng)《素問·血氣形志篇》言:“凡厥利者,當(dāng)不能食,今反能食者,恐為除中,食以索餅,不發(fā)熱者,知胃氣尚在,必愈?!必赎幉≈鞣揭脼趺吠瓒皇菫趺窚?,大概也是恐其“以湯滅火”反而成害,故以丸藥緩圖,以復(fù)其陽。腫瘤患者大多數(shù)人已病入三陰,顧護胃氣尤為重要。在藥物的劑量上應(yīng)把握準(zhǔn)確,特別是在實施汗、吐、下法,及應(yīng)用寒涼之品時尤當(dāng)注意。放、化療及手術(shù)后的晚期患者每見納呆、腹脹、體倦乏力、便溏或便秘等胃所衰敗之癥。很多患者不是死于腫瘤而是死于胃所衰竭。本臟自衰用理中湯;火不生土用附桂理中湯;濕濁盛者芳化,理中湯加蒼術(shù)、藿香、白營蔻仁、佩蘭、砂仁之屬;土壅木郁、木不疏土用生黃芪、桂枝尖。張景岳言:“人之飲食在胃,惟速化為貴,若胃中陽氣不衰而健運如常,何酸之有?使火力不到,則其化必遲,食化既遲,則停積不行,而為酸為腐……必漸至中滿痞膈泄瀉等癥。豈非脾氣不強,胃脘陽虛之病,而尤認為火,能無誤乎?”健中焦必補火,對于脾胃陽虛的人,當(dāng)以理中或附子理中劑補脾陽,扶助胃陽,及早消除寒凝是最主要的?!镀⑽刚摗费裕骸按蟮制⑽柑撊酰枤鉃槟苌L,是春夏之令不行,五臟之氣不升。脾病則下流乘腎,土克水,則骨乏無力,是為蝕骨,令人骨髓空虛,足不能履地,是陰氣重疊,此陰勝陽虛之證。大法云,汗之則愈,下之則死?!比粲眯粮手幾涛福?dāng)生當(dāng)浮,使生長之氣旺。言其汗者,非止發(fā)汗也,為助陽也?!敝薪篂樯?、下之樞,升降之本?!端氖バ难浴罚骸捌渖舷轮_,全在中氣,中氣虛敗,濕土湮塞,則肝脾遏陷,下竅閉澀而不出,肺胃沖已逆,上竅梗阻而不納,是故便結(jié)而溺癃,飲礙而食格也?!敝薪棺韪魟t上下不通,當(dāng)運中土以溉四旁,理中合半夏、秫米、砂仁。腹脹,虛者,塞因塞用,補大氣,理中加黃芪、砂仁,忌一切行氣破血之品(厚樸、青陳皮、枳實殼);實者,通法,大黃附子細辛湯加減,即溫下。無論腫瘤發(fā)生在何臟腑,只要有脾胃虛寒的癥狀,只能先顧護中氣而舍其他。無論中醫(yī)、西醫(yī),無論用寒用熱都應(yīng)在不傷胃氣的基礎(chǔ)上治療。2、溫陽散寒是基本治療思路四逆湯、附桂理中丸、真武湯、麻黃附子細辛湯是溫陽散寒基礎(chǔ)方。(1)肺部腫瘤可用四逆湯合小青龍、四逆合陽和湯、四逆合千金葦莖湯。咯血加仙鶴草、三七粉;胸腔積液可加葶藶大棗瀉肺湯;胸痛加蜈蚣、全蝎;間用理中湯、補中益氣湯,培土以生金。(2)消化系統(tǒng)腫瘤以附桂理中加砂仁、半夏為主方。肝膽腫瘤可加吳茱萸、當(dāng)歸、赤白芍、三棱、莪術(shù)、菌陳、雞矢藤等。腹水可用真武湯、桂枝去芍加麻黃細辛附子湯;腑氣不通多因陰寒凝阻,當(dāng)用破冰解凝之劑(大黃附子細辛湯加吳茱萸;若出現(xiàn)腸梗阻當(dāng)用張錫純硝菔通結(jié)湯,便下即止)。(3)腎、膀胱、腦部腫瘤用四逆湯、桂枝茯苓丸、大黃蜇蟲丸、麻黃細辛附子湯、真武湯、八味地黃湯為主,間用理中湯。(4)子宮卵巢腫瘤用四逆湯、當(dāng)歸四逆湯、溫經(jīng)湯,紫石英、吳茱萸常用。(5)高燒不退或長期低燒多為本寒標(biāo)熱,治療應(yīng)以四逆、理中輩、當(dāng)歸四逆、麻黃附子細辛湯。

PD-1新藥:Opdivo,Keytru,Yervoy

PD-1/PD-L1新藥三強:Opdivo、Keytruda、Yervoy來源:腫瘤資訊1、Opdivo 納武單抗【英文商品名】Opdivo【英文藥品名】Nivolumab【生產(chǎn)廠家名】BMS【2020年銷售額預(yù)計】67.46億美元Opdivo于2014年在日本獲批上市,用于不可切除的黑色素瘤。接著于2015年在美國上市,除了用于不可切除的黑色素瘤患者,還可用于Yervoy(ipilimumab,BMS的另一個免疫檢查點抑制劑)治療后進展的黑色素瘤,或BRAF V600突變陽性患者BRAF抑制劑治療后進展的黑色素瘤。Ⅲ期臨床試驗CheckMate 067 (NCT01844505)結(jié)果發(fā)布是最精彩的報告之一。試驗共入組945例未經(jīng)治療的晚期黑色素瘤患者,對比聯(lián)合Opdivo/Yervoy給藥4次與兩藥單用給藥4次(采用同樣的包含安慰劑的替代給藥方案)的總生存期和無進展生存期(PFS)。結(jié)果顯示,在意向治療的人群中,隨訪期不少于9個月,聯(lián)用組的中位PFS(11.5個月)較使用Opdivo(6.9個月)或Yervoy(2.9個月)單藥治療的均顯著延長。聯(lián)用組的客觀緩解率也較單藥顯著提升(57.6%vs43.7%vs19%)。2015年2季度,F(xiàn)DA通過了Opdivo的兩個優(yōu)先審評申請:一是單藥用于此前未接受治療的不可切除或轉(zhuǎn)移黑色素瘤,二是聯(lián)用Opdivo和Yervoy用于未經(jīng)治療的晚期黑色素瘤。PDUFA日期分別為2015年8月和9月。因此,今年是成為BMS在IO領(lǐng)域又一個重要的注冊年份。分析師預(yù)測Opdivo將從2015年的7.24億美元銷售增長到2020年的67.46億美元。然而,CheckMate 067臨床結(jié)果中聯(lián)用組的安全性問題引起分析師們的爭議。ASCO專家Steven O’Day認為這將“抵消該藥給一些患者帶來的益處”。在該臨床試驗中,聯(lián)用組中與藥物相關(guān)的嚴重不良反應(yīng)發(fā)生率為55%,其中有36.4%患者因此停藥。在Ⅱ期CheckMate 069 (NCT01927419)試驗中,盡管Opdivo和Yervoy聯(lián)用得到了很好的總緩解率(60%),但不良反應(yīng)發(fā)生率51.1%也是非常高的。而在單用Yervoy的試驗組,總緩解率為11%,治療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率為19.6%。2015年3月,F(xiàn)DA批準(zhǔn)Opdivo用于經(jīng)鉑類基礎(chǔ)化療中或后進展的轉(zhuǎn)移性鱗狀非小細胞肺癌(NSCLC)。2015年4月,該適應(yīng)癥也在日本注冊申報。2015年5月,EMA的CHMP建議批準(zhǔn)該藥物用于治療局部進展或晚期鱗狀NSCLC。在所有的肺癌患者中,85%~90%都是NSCLC,且根據(jù)美國臨床腫瘤學(xué)會統(tǒng)計,其中大約有70%是非鱗狀癌患者。為了在非鱗狀NSCLC市場占據(jù)一席之地,在腫瘤會議上也報道了Opdivo該適應(yīng)癥的最新臨床試驗CheckMate 057(NCT01673867)的關(guān)鍵數(shù)據(jù)。該臨床試驗在582名經(jīng)過既往鉑類基礎(chǔ)雙化療治療失敗的非鱗狀NSCLC患者中,對比了Opdivo和多西他賽兩種治療方案。經(jīng)過1年治療,Opdivo組患者總生存率和緩解率顯著改善,Opdivo組為51%和19%,多西他賽組為39%和12%。Opdivo和多西他賽組的中位至緩解時間分別為2.1和2.6個月。由于Opdivo是通過激活免疫系統(tǒng)而不是直接靶向腫瘤起作用,因此會有一定的緩解延遲。另外,目前尚不清楚需要治療多久才能完全激活免疫系統(tǒng)。在有持續(xù)PD-1表達的患者中,總體生存期幾無翻番。BMS負責(zé)Opdivo項目開發(fā)的Fouad Namouni認為,該臨床結(jié)果“標(biāo)志著化療作為肺癌二線治療地位時代的終結(jié)”。2、Keytruda 派姆單抗【英文商品名】Keytruda【英文藥品名】Pembrolizumab【生產(chǎn)廠家名】默沙東【2020年銷售額預(yù)計】默沙東默沙東的PD-1抑制劑單抗Keytruda(pembrolizumab)于2014年在美國上市,獲批的適應(yīng)癥和Opdivo一樣用于不可切除或轉(zhuǎn)移的黑色素瘤,在ASCO年會也占據(jù)了一席之地。2015年3月,該藥物基于Ⅰ期KEYNOTE-001(NCT01295827)臨床試驗在實體瘤的數(shù)據(jù),通過“早期藥物上市計劃”在英國以同樣的適應(yīng)癥上市。該上市方案基于2014年6月的MAA申請,且在2015年5月EMA的CHMP也支持該藥物用于一二線治療晚期(不可切除或轉(zhuǎn)移性)黑色素瘤患者。在未經(jīng)Yervoy治療或Yervoy治療后復(fù)發(fā)的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者中,總緩解率分別為40%和28%。Keytruda用于NSCLC治療的首個臨床數(shù)據(jù)也在此次會議上公布。2015年6月,F(xiàn)DA接受了該藥物用于鉑類化療方案(或者存在EFGR或ALK突變,F(xiàn)DA已批準(zhǔn)的相應(yīng)治療藥物)治療中或治療后進展的晚期NSCLC適應(yīng)癥的補充申請。在腫瘤報告會議上,默沙東公布了Keytruda用于多種腫瘤的臨床數(shù)據(jù),包括用于PD-1陽性的晚期小細胞肺癌、食管癌和卵巢癌的Ⅰb期臨床KEYNOTE-028 (NCT02054806)的初步數(shù)據(jù)。值得一提的是,在一項用于經(jīng)既往治療并進展的轉(zhuǎn)移性腫瘤患者的Ⅱ期臨床試驗中(NCT01876511),研究者分析了PD-1抑制與DNA錯配修復(fù)缺陷的關(guān)系。在MMR缺陷的結(jié)直腸癌患者(CRC)和MMR-缺陷的非CRC患者中,首要終點客觀緩解率分別為62%和60%,而在MMR完全的CRC患者中為0%。同樣,MMR缺陷的患者疾病控制率也高。之前研究者曾注意到高突變發(fā)生和對于PD-1抑制劑的響應(yīng)正相關(guān),因此假定有一部分的腫瘤患者對免疫檢查點抑制劑更加敏感。這一研究結(jié)果剛好驗證了之前的假設(shè)。接著這一研究,默沙東又開展了在轉(zhuǎn)移性CRC患者中的KEYNOTE 164 (NCT02460198)臨床試驗。分析師一致預(yù)測該藥物銷售額將從2015年的5.06億美元增長到2020年的39.22億美元。3、atezolizumab【英文藥品名】atezolizumab【生產(chǎn)廠家名】羅氏【2020年銷售額預(yù)計】2020年銷售額預(yù)計:23.26億美元IO領(lǐng)域另一個值得關(guān)注的PD-檢查點抑制劑是羅氏的PD-L1抑制劑atezolizumab,該藥于2015年4月開始Ⅲ期臨床,用于經(jīng)PD-L1選擇的未經(jīng)化療的Ⅳ期NSCLC患者,與順鉑(或卡鉑)聯(lián)用培美曲塞對照(NCT02409342),或者與順鉑(或卡鉑)聯(lián)用吉西他濱對照(NCT02409355)。之前一項在563名NSCLC患者的研究中,atezolizumab的總反應(yīng)率為20%,而且在保存的組織中PD-L1的表達和對抗PD-L1的治療響應(yīng)也呈現(xiàn)了一定的相關(guān)性。在PD-L1表達高的患者中觀察到了最佳緩解率(50%)。分析師一致預(yù)測該藥物銷售額將從2016年的1.16億美元增長到2020年的23.26億美元。1、Opdivo 納武單抗【英文商品名】Opdivo【英文藥品名】Nivolumab【生產(chǎn)廠家名】BMS【2020年銷售額預(yù)計】67.46億美元Opdivo于2014年在日本獲批上市,用于不可切除的黑色素瘤。接著于2015年在美國上市,除了用于不可切除的黑色素瘤患者,還可用于Yervoy(ipilimumab,BMS的另一個免疫檢查點抑制劑)治療后進展的黑色素瘤,或BRAF V600突變陽性患者BRAF抑制劑治療后進展的黑色素瘤。Ⅲ期臨床試驗CheckMate 067 (NCT01844505)結(jié)果發(fā)布是最精彩的報告之一。試驗共入組945例未經(jīng)治療的晚期黑色素瘤患者,對比聯(lián)合Opdivo/Yervoy給藥4次與兩藥單用給藥4次(采用同樣的包含安慰劑的替代給藥方案)的總生存期和無進展生存期(PFS)。結(jié)果顯示,在意向治療的人群中,隨訪期不少于9個月,聯(lián)用組的中位PFS(11.5個月)較使用Opdivo(6.9個月)或Yervoy(2.9個月)單藥治療的均顯著延長。聯(lián)用組的客觀緩解率也較單藥顯著提升(57.6%vs43.7%vs19%)。2015年2季度,F(xiàn)DA通過了Opdivo的兩個優(yōu)先審評申請:一是單藥用于此前未接受治療的不可切除或轉(zhuǎn)移黑色素瘤,二是聯(lián)用Opdivo和Yervoy用于未經(jīng)治療的晚期黑色素瘤。PDUFA日期分別為2015年8月和9月。因此,今年是成為BMS在IO領(lǐng)域又一個重要的注冊年份。分析師預(yù)測Opdivo將從2015年的7.24億美元銷售增長到2020年的67.46億美元。然而,CheckMate 067臨床結(jié)果中聯(lián)用組的安全性問題引起分析師們的爭議。ASCO專家Steven O’Day認為這將“抵消該藥給一些患者帶來的益處”。在該臨床試驗中,聯(lián)用組中與藥物相關(guān)的嚴重不良反應(yīng)發(fā)生率為55%,其中有36.4%患者因此停藥。在Ⅱ期CheckMate 069 (NCT01927419)試驗中,盡管Opdivo和Yervoy聯(lián)用得到了很好的總緩解率(60%),但不良反應(yīng)發(fā)生率51.1%也是非常高的。而在單用Yervoy的試驗組,總緩解率為11%,治療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率為19.6%。2015年3月,F(xiàn)DA批準(zhǔn)Opdivo用于經(jīng)鉑類基礎(chǔ)化療中或后進展的轉(zhuǎn)移性鱗狀非小細胞肺癌(NSCLC)。2015年4月,該適應(yīng)癥也在日本注冊申報。2015年5月,EMA的CHMP建議批準(zhǔn)該藥物用于治療局部進展或晚期鱗狀NSCLC。在所有的肺癌患者中,85%~90%都是NSCLC,且根據(jù)美國臨床腫瘤學(xué)會統(tǒng)計,其中大約有70%是非鱗狀癌患者。為了在非鱗狀NSCLC市場占據(jù)一席之地,在腫瘤會議上也報道了Opdivo該適應(yīng)癥的最新臨床試驗CheckMate 057(NCT01673867)的關(guān)鍵數(shù)據(jù)。該臨床試驗在582名經(jīng)過既往鉑類基礎(chǔ)雙化療治療失敗的非鱗狀NSCLC患者中,對比了Opdivo和多西他賽兩種治療方案。經(jīng)過1年治療,Opdivo組患者總生存率和緩解率顯著改善,Opdivo組為51%和19%,多西他賽組為39%和12%。Opdivo和多西他賽組的中位至緩解時間分別為2.1和2.6個月。由于Opdivo是通過激活免疫系統(tǒng)而不是直接靶向腫瘤起作用,因此會有一定的緩解延遲。另外,目前尚不清楚需要治療多久才能完全激活免疫系統(tǒng)。在有持續(xù)PD-1表達的患者中,總體生存期幾無翻番。BMS負責(zé)Opdivo項目開發(fā)的Fouad Namouni認為,該臨床結(jié)果“標(biāo)志著化療作為肺癌二線治療地位時代的終結(jié)”。2、Keytruda 派姆單抗【英文商品名】Keytruda【英文藥品名】Pembrolizumab【生產(chǎn)廠家名】默沙東【2020年銷售額預(yù)計】默沙東默沙東的PD-1抑制劑單抗Keytruda(pembrolizumab)于2014年在美國上市,獲批的適應(yīng)癥和Opdivo一樣用于不可切除或轉(zhuǎn)移的黑色素瘤,在ASCO年會也占據(jù)了一席之地。2015年3月,該藥物基于Ⅰ期KEYNOTE-001(NCT01295827)臨床試驗在實體瘤的數(shù)據(jù),通過“早期藥物上市計劃”在英國以同樣的適應(yīng)癥上市。該上市方案基于2014年6月的MAA申請,且在2015年5月EMA的CHMP也支持該藥物用于一二線治療晚期(不可切除或轉(zhuǎn)移性)黑色素瘤患者。在未經(jīng)Yervoy治療或Yervoy治療后復(fù)發(fā)的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者中,總緩解率分別為40%和28%。Keytruda用于NSCLC治療的首個臨床數(shù)據(jù)也在此次會議上公布。2015年6月,F(xiàn)DA接受了該藥物用于鉑類化療方案(或者存在EFGR或ALK突變,F(xiàn)DA已批準(zhǔn)的相應(yīng)治療藥物)治療中或治療后進展的晚期NSCLC適應(yīng)癥的補充申請。在腫瘤報告會議上,默沙東公布了Keytruda用于多種腫瘤的臨床數(shù)據(jù),包括用于PD-1陽性的晚期小細胞肺癌、食管癌和卵巢癌的Ⅰb期臨床KEYNOTE-028 (NCT02054806)的初步數(shù)據(jù)。值得一提的是,在一項用于經(jīng)既往治療并進展的轉(zhuǎn)移性腫瘤患者的Ⅱ期臨床試驗中(NCT01876511),研究者分析了PD-1抑制與DNA錯配修復(fù)缺陷的關(guān)系。在MMR缺陷的結(jié)直腸癌患者(CRC)和MMR-缺陷的非CRC患者中,首要終點客觀緩解率分別為62%和60%,而在MMR完全的CRC患者中為0%。同樣,MMR缺陷的患者疾病控制率也高。之前研究者曾注意到高突變發(fā)生和對于PD-1抑制劑的響應(yīng)正相關(guān),因此假定有一部分的腫瘤患者對免疫檢查點抑制劑更加敏感。這一研究結(jié)果剛好驗證了之前的假設(shè)。接著這一研究,默沙東又開展了在轉(zhuǎn)移性CRC患者中的KEYNOTE 164 (NCT02460198)臨床試驗。分析師一致預(yù)測該藥物銷售額將從2015年的5.06億美元增長到2020年的39.22億美元。3、atezolizumab【英文藥品名】atezolizumab【生產(chǎn)廠家名】羅氏【2020年銷售額預(yù)計】2020年銷售額預(yù)計:23.26億美元IO領(lǐng)域另一個值得關(guān)注的PD-檢查點抑制劑是羅氏的PD-L1抑制劑atezolizumab,該藥于2015年4月開始Ⅲ期臨床,用于經(jīng)PD-L1選擇的未經(jīng)化療的Ⅳ期NSCLC患者,與順鉑(或卡鉑)聯(lián)用培美曲塞對照(NCT02409342),或者與順鉑(或卡鉑)聯(lián)用吉西他濱對照(NCT02409355)。之前一項在563名NSCLC患者的研究中,atezolizumab的總反應(yīng)率為20%,而且在保存的組織中PD-L1的表達和對抗PD-L1的治療響應(yīng)也呈現(xiàn)了一定的相關(guān)性。在PD-L1表達高的患者中觀察到了最佳緩解率(50%)。分析師一致預(yù)測該藥物銷售額將從2016年的1.16億美元增長到2020年的23.26億美元。