兒科

支氣管哮喘（簡(jiǎn)稱哮喘）是小兒常見慢性肺部疾病，早期確診及規(guī)范化治療對(duì)預(yù)后至關(guān)重要。全球哮喘防治創(chuàng)議（GINA）委員會(huì)自1993年成立以來，一直致力于在全球范圍內(nèi)推廣哮喘的防治策略。GINA方案1995年首次出版后，不斷進(jìn)行修訂和更新，以反映此領(lǐng)域的最新進(jìn)展，從而保持了指南的先進(jìn)性和權(quán)威性。2014年5月，GINA委員會(huì)根據(jù)近年來的研究數(shù)據(jù)等再次對(duì)指南進(jìn)行了修訂，相對(duì)于之前版本，在哮喘定義、兒童哮喘的診斷、評(píng)估、治療和管理等方面有較多更新，并給出了較多的圖表和流程圖。本文將對(duì)GINA2014版與兒童哮喘相關(guān)的更新部分進(jìn)行解讀，以便讀者深入理解新版指南的變化，從而有益于對(duì)兒童哮喘的防治。1 哮喘的定義GINA2014版對(duì)哮喘的定義進(jìn)行了重要更新，將哮喘定義如下，“哮喘是一種以慢性氣道炎癥為特征的異質(zhì)性疾??；具有喘息、氣促、胸悶和咳嗽的呼吸道癥狀病史，伴有可變的呼氣氣流受限，呼吸道癥狀和強(qiáng)度可隨時(shí)間而變化”。既往指南中強(qiáng)調(diào)“哮喘是由多種細(xì)胞和細(xì)胞組分共同參與的慢性氣道炎癥”，而新版指南則更強(qiáng)調(diào)了哮喘是一種“以慢性氣道炎癥為特征的異質(zhì)性疾病”。筆者理解將哮喘定義為“異質(zhì)性”，是提示我們哮喘疾病的復(fù)雜性和多樣性，是存在個(gè)體差異、由多因素共同影響和作用的結(jié)果，如遺傳因素、環(huán)境因素和宿主因素等。新版指南在定義中還尤其強(qiáng)調(diào)了“可變的呼吸道癥狀”和“可變的呼氣氣流受限”，并且用于以后哮喘的診斷、評(píng)估及管理。2 哮喘的分型哮喘在臨床表現(xiàn)上和對(duì)治療的反應(yīng)上都具有一定的異質(zhì)性，故人們一直致力于探討哮喘的分型，目的在于更好地治療和管理哮喘。GINA2012版根據(jù)氣道炎癥，將哮喘分為嗜酸性和非嗜酸性兩種表型，但這兩種表型在臨床實(shí)際中難以確定，從而難以起到指導(dǎo)治療作用。而新版指南則提出，在一些重癥哮喘中，表型也許可以指導(dǎo)治療。推薦了以下幾個(gè)常用的表型：（1）過敏性哮喘：是最容易識(shí)別的哮喘表型，通常開始于兒童期，有個(gè)人或家族過敏疾病史，如濕疹、過敏性鼻炎、食物或藥物過敏。這部分患者在治療前做誘導(dǎo)痰液檢查，往往提示嗜酸性氣道炎癥。這部分患者對(duì)吸入糖皮質(zhì)激素（ICS）治療反應(yīng)較好。（2）非過敏性哮喘：是指一些發(fā)生在成年人、與過敏無關(guān)的哮喘。誘導(dǎo)痰液檢查可能有中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞或只有一些炎癥細(xì)胞，對(duì)ICS治療反應(yīng)差。（3）遲發(fā)型哮喘：一些成年人，尤其是成年女性，在成年期首次哮喘發(fā)作。這部分患者無過敏表現(xiàn)，并且需要高劑量ICS治療或ICS相對(duì)難治。（4）伴有固定氣流受限的哮喘：一些長期哮喘患者，發(fā)展為固定氣流受限，可能與氣道重塑有關(guān)。（5）伴有肥胖的哮喘：一些肥胖的哮喘患者，有明顯呼吸道癥狀，但幾乎沒有嗜酸性氣道炎癥。3 哮喘的診斷哮喘的診斷仍是一個(gè)難點(diǎn)，GINA2014版將哮喘的診斷根據(jù)年齡，分為5歲及以下和6歲及以上兩個(gè)部分。3.1 關(guān)于6歲及以上兒童哮喘的診斷對(duì)于6歲及以上兒童哮喘的診斷，給出了哮喘初始診斷流程圖，筆者認(rèn)為，該流程圖對(duì)兒童哮喘的診斷很有幫助。在診斷方面強(qiáng)調(diào)了兩點(diǎn)，即“可變的呼吸道癥狀”和“可變的呼氣氣流受限”，與哮喘定義緊密結(jié)合。第一，癥狀要符合哮喘的癥狀模式，即可變的呼吸道癥狀病史，包括隨著時(shí)間的變化和在強(qiáng)度上的變化。第二，可變的呼氣氣流受限的確定，主要體現(xiàn)在肺功能指標(biāo)（FEV1、PEF等）對(duì)支氣管擴(kuò)張劑的反應(yīng)和支氣管激發(fā)試驗(yàn)上。同時(shí)提出了兒童日間PEF變異率＞13%，可作為診斷可變的氣流受限的指標(biāo)之一。支氣管激發(fā)試驗(yàn)陽性不能確診哮喘，因其亦可見于過敏性鼻炎、囊性纖維化、BPD等疾病。3.2 關(guān)于5歲及以下兒童哮喘的診斷5歲以下兒童哮喘的診斷仍然很困難，是兒童哮喘診斷中的難點(diǎn)。新版指南將5歲以下兒童哮喘的診斷與管理單獨(dú)作為一個(gè)章節(jié)闡述，是對(duì)2009年版［2］首次提出的“5歲及5歲以下兒童哮喘的診斷與管理”的首次更新，重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)了兒童哮喘與病毒誘發(fā)性喘息的鑒別和診斷，從而制定長期管理方案。喘息是5歲以下兒童最常見的一個(gè)呼吸道癥狀，而且具有一定異質(zhì)性，且多數(shù)與病毒感染有關(guān)，所以鑒別病毒感染后喘息與哮喘首次或反復(fù)發(fā)作仍然很困難。在2009版的基礎(chǔ)上，新版指南提出了支持哮喘診斷的癥狀模式，該癥狀模式并非同時(shí)出現(xiàn)，而是隨時(shí)間變化，尚需動(dòng)態(tài)觀察。對(duì)于病毒感染后癥狀（咳嗽、喘息、沉重的呼吸聲）小于10 d，1年發(fā)作2～3次，發(fā)作間期無癥狀者，更傾向于病毒誘發(fā)性喘息的診斷。而癥狀大于10 d，1年發(fā)作大于3次和（或）夜間加重，發(fā)作間期運(yùn)動(dòng)或大笑后出現(xiàn)癥狀，且具有特應(yīng)性體質(zhì)或家族哮喘史者，更傾向于哮喘的診斷。在此癥狀模式的基礎(chǔ)上，根據(jù)對(duì)抗哮喘治療的反應(yīng)，可進(jìn)一步明確診斷。以往的指南中對(duì)5歲以下兒童肺功能檢查描述較少，新版指南特別說明了對(duì)于4～5歲兒童，在有經(jīng)驗(yàn)技師的指導(dǎo)下可以完成肺功能檢測(cè)，從而判斷氣流受限的情況，強(qiáng)調(diào)了肺功能檢測(cè)在兒童哮喘診斷中的重要性。另外對(duì)于1～5歲兒童在可行潮氣呼吸下的呼出氣一氧化氮（FeNO）檢測(cè)，并有研究表明有反復(fù)喘息和咳嗽癥狀的學(xué)齡前兒童，若上呼吸道感染后FeNO增高持續(xù)超過4周，可預(yù)測(cè)學(xué)齡期哮喘。3.3 關(guān)于鑒別診斷鑒別診斷上將年齡段再次細(xì)化，分為0～5歲、6～11歲、12歲及以上。對(duì)于0～5歲兒童哮喘的鑒別診斷，未再提及慢性鼻竇炎（將其歸因于并存疾病中），而明確提出氣管軟化和血管環(huán)，主要因其發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，故臨床中需要特殊注意，必要時(shí)可完善相關(guān)檢查，加以鑒別。6～11歲兒童哮喘的鑒別診斷首次單獨(dú)提出，包括慢性上氣道咳嗽綜合征、異物吸入、支氣管擴(kuò)張、原發(fā)性纖毛不動(dòng)障礙、先天性心臟病、支氣管肺發(fā)育不良和囊性纖維化。4 哮喘評(píng)估4.1 關(guān)于哮喘控制評(píng)估與以往不同的是，GINA2014版將哮喘評(píng)估單獨(dú)作為一章進(jìn)行詳細(xì)描述，認(rèn)為哮喘評(píng)估應(yīng)包括哮喘控制、治療問題和并存疾病三個(gè)方面，重點(diǎn)闡釋了哮喘控制的評(píng)估。首先對(duì)哮喘控制進(jìn)行了重新定義，認(rèn)為哮喘控制應(yīng)包括癥狀控制和不良預(yù)后的未來風(fēng)險(xiǎn)兩個(gè)主要方面（以前只強(qiáng)調(diào)前者）。新版指南強(qiáng)調(diào)全面評(píng)估哮喘，而不僅僅是關(guān)注癥狀控制，更加重視未來風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估，充分體現(xiàn)了不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估在哮喘治療中的重要性。GINA2014版仍從日間癥狀、夜間憋醒、緩解藥物使用及活動(dòng)受限四個(gè)方面評(píng)估哮喘癥狀控制。不同的是，以往肺功能（FEV1、PEF）是評(píng)估6歲及以上兒童哮喘控制水平的一項(xiàng)重要指標(biāo)，而新版GINA指南不再以肺功能參數(shù)來評(píng)估哮喘癥狀控制水平，而是將其納入到未來風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中，認(rèn)為肺功能（FEV1）是評(píng)估未來風(fēng)險(xiǎn)的一個(gè)良好指標(biāo)。筆者認(rèn)為主要原因在于肺功能與哮喘的癥狀不完全相符，尤其是兒童，在兩次急性發(fā)作期間，肺功能可能表現(xiàn)為正常。另外雖然部分患者肺功能下降，但是如果在日常生活中不運(yùn)動(dòng)，癥狀也可以得到良好控制。在未來風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中，分別就急性加重的風(fēng)險(xiǎn)、發(fā)展為固定氣流受限的風(fēng)險(xiǎn)和藥物副反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)三個(gè)方面進(jìn)行了詳細(xì)列表，以此有助于臨床醫(yī)生判讀。對(duì)于5歲以下兒童哮喘評(píng)估，也分為癥狀控制評(píng)估和不良預(yù)后的未來風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估兩個(gè)方面。在癥狀控制評(píng)估方面，將日間哮喘癥狀和緩解藥物使用兩點(diǎn)由原來的2次/周，均調(diào)整為1次/周，更為嚴(yán)格地界定了癥狀控制。在未來風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方面，與6歲及以上兒童不同的是，強(qiáng)調(diào)了“惡化”季節(jié)來臨的風(fēng)險(xiǎn)，主要原因是5歲以下兒童哮喘發(fā)作多與病毒感染有關(guān)。4.2 關(guān)于哮喘嚴(yán)重程度評(píng)估新版指南明確指出，哮喘嚴(yán)重程度評(píng)估是對(duì)已經(jīng)規(guī)律控制治療數(shù)月后的哮喘患者，根據(jù)能夠有效控制哮喘癥狀和急性發(fā)作的控制治療水平，進(jìn)行評(píng)估。以往GINA指南提出的“間歇、輕度持續(xù)、中度持續(xù)和重度持續(xù)”評(píng)估方法，現(xiàn)已不再提及，主要是因?yàn)檫@種評(píng)估方法不能夠有效地指導(dǎo)治療。雖然GINA2012版已經(jīng)提出了基于控制治療水平的分類，但僅將其分為輕度哮喘和重度哮喘。新版GINA 指南對(duì)6歲及以上兒童哮喘，根據(jù)控制治療水平，將哮喘嚴(yán)重程度分類如下：（１）輕度哮喘：第1或第2級(jí)治療可以良好控制的哮喘；（２）中度哮喘：第3級(jí)治療可以良好控制的哮喘；（3）重度哮喘：需要第4或第5級(jí)治療的哮喘。目前關(guān)于哮喘嚴(yán)重程度的描述方式很多，包括哮喘癥狀的嚴(yán)重程度、氣流受限的嚴(yán)重程度或急性發(fā)作的嚴(yán)重程度等，這些更接近于哮喘控制程度的概念，而非疾病本身的嚴(yán)重程度。哮喘患者可有頻繁發(fā)作，如果只是因?yàn)闆]有規(guī)律使用藥物，或者有持續(xù)過敏原暴露，通過ICS治療可迅速達(dá)到緩解和控制，那么只能說是哮喘未達(dá)到控制，而非重度哮喘。所以在診斷重度哮喘前，一定要注意與未控制的哮喘進(jìn)行鑒別，要排除以下幾點(diǎn)：（1）吸入技術(shù)不當(dāng)；（2）用藥依從性差；（3）哮喘診斷不當(dāng)，存在鑒別診斷的癥狀；（4）并存或伴隨疾病，如鼻竇炎、胃食管反流、肥胖、阻塞性睡眠呼吸暫停；（5）持續(xù)的過敏原暴露。難治性哮喘也是哮喘的一個(gè)亞型，新版指南將其歸于重度哮喘，筆者認(rèn)為其發(fā)生主要與環(huán)境過敏、依從性差、特殊體質(zhì)、伴隨疾病、診斷錯(cuò)誤等有關(guān)。5 哮喘的管理方案哮喘的長期管理方案對(duì)哮喘治療的效果和預(yù)后至關(guān)重要，在前版“評(píng)估哮喘控制→治療達(dá)到控制→監(jiān)測(cè)維持控制”的循環(huán)管理基礎(chǔ)上，GINA2014版將其進(jìn)一步細(xì)化成“基于哮喘控制的循環(huán)管理”，即“評(píng)估→調(diào)整治療→監(jiān)測(cè)治療反應(yīng)”，再次強(qiáng)調(diào)了長期管理的目標(biāo)是控制癥狀和降低未來風(fēng)險(xiǎn)，并將其貫穿于哮喘循環(huán)管理的始終。5.1 關(guān)于哮喘控制治療藥物與之前指南相同的是，吸入治療仍是兒童哮喘治療的基礎(chǔ)，吸入裝置要根據(jù)年齡等情況進(jìn)行個(gè)體化選擇，同時(shí)注意吸入的技術(shù)方法，以減少不良反應(yīng)并增加藥物在肺部有效沉積。ICS是控制哮喘癥狀和降低未來風(fēng)險(xiǎn)的首選藥物。不同ICS在不同年齡段兒童的低、中、高劑量也有調(diào)整，將5歲以上兒童又分為6～11歲和12歲以上兩個(gè)部分；5歲以下兒童增加了環(huán)索奈德的低劑量（160 μg）。ICS副反應(yīng)是臨床醫(yī)師關(guān)注的重點(diǎn)，新版指南首先強(qiáng)調(diào)了未控制或重度哮喘同樣會(huì)影響患兒生長及成年身高，所以不能一味擔(dān)心其副反應(yīng)，而忽視了其治療作用。一般認(rèn)為每日100～200 μg ICS不會(huì)影響兒童生長。但是最近一項(xiàng)研究表明，每日400 μg布地奈德治療所致的1.2 cm身高落后，在成年期仍不能恢復(fù)，尤其是10歲以內(nèi)開始使用ICS者。吸入型長效β2受體激動(dòng)劑（LABA）仍需聯(lián)合ICS使用，主要用于中等劑量控制不佳的哮喘患者，并且ICS劑量需要根據(jù)病情選擇，而非固定劑量的聯(lián)合。白三烯受體拮抗劑的使用可以改善哮喘患者的臨床癥狀，但是其效果不如低劑量ICS，而且聯(lián)合使用的效果亦不如增高ICS劑量。新版指南對(duì)抗IgE治療（奧馬珠單抗）做了更詳細(xì)的說明，如給出6歲及以上哮喘兒童應(yīng)用的適應(yīng)證。由于茶堿毒性較強(qiáng)，故新版指南不推薦其用于兒童哮喘的控制治療，除非不能使用ICS者。5.2 關(guān)于6歲及以上兒童哮喘的階梯式治療方案在以往的階梯式治療方案中，均以癥狀控制為中心，進(jìn)行初始治療選擇、升級(jí)和降級(jí)治療。新版指南列表給出了青少年初始治療選擇的循證意見，同時(shí)指出治療方案的升級(jí)和降級(jí)要以癥狀控制和降低未來風(fēng)險(xiǎn)為中心，更加注重了包括急性發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)、固定氣流受限風(fēng)險(xiǎn)和藥物副反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估，從而指導(dǎo)治療方案的選擇。第1級(jí)治療仍是按需使用吸入速效β2受體激動(dòng)劑（SABA），但新版指南認(rèn)為低劑量ICS可作為備選，尤其是存在急性發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，原因是這部分患者也可能存在慢性氣道炎癥，但是目前缺乏相關(guān)研究。該指南首次明確指出對(duì)于青少年在第3和第4級(jí)治療中，可直接使用低劑量ICS/福莫特羅作為控制和緩解藥物，而且對(duì)于具有危險(xiǎn)因素的哮喘患者要優(yōu)于普通ICS/LABA或者高劑量ICS；但是對(duì)于6～11歲兒童，則首選增加ICS劑量同時(shí)按需使用SABA。新版指南根據(jù)升級(jí)治療維持的時(shí)間將其為三種，即：（1）持續(xù)升級(jí)：升級(jí)治療至少維持2～3個(gè)月，而后再評(píng)估，若無效則降至升級(jí)前級(jí)別，并考慮加用其他治療方法；（2）短期升級(jí)：一般1～2周，主要是針對(duì)病毒感染或過敏季節(jié)的來臨；（3）每日劑量調(diào)整：主要是針對(duì)使用布地奈德/福莫特羅或者二丙酸倍氯米松/福莫特羅作為控制和緩解藥物者，需要臨時(shí)作為緩解藥物應(yīng)用時(shí)，可根據(jù)癥狀增加劑量，癥狀緩解后需恢復(fù)至維持劑量。降級(jí)治療總體原則為：（1）哮喘癥狀得到良好控制，且肺功能已穩(wěn)定3個(gè)月及以上，則考慮降級(jí)治療。如果存在急性發(fā)作或固定氣流受限的危險(xiǎn)因素，無嚴(yán)密監(jiān)管下不可降級(jí)治療。（2）選擇適當(dāng)時(shí)間（無呼吸道感染等）。（3）采用的各級(jí)治療均為試驗(yàn)性治療。（4）每3個(gè)月降低ICS劑量25～50%，對(duì)于大多數(shù)患者是安全可行的。對(duì)于停藥，新版指南認(rèn)為如果過去6～12個(gè)月內(nèi)無癥狀，且無任何危險(xiǎn)因素，可考慮停用控制藥物。5.3 關(guān)于6歲及以上兒童哮喘急性發(fā)作的管理新版指南認(rèn)為哮喘急性發(fā)作的治療和管理應(yīng)該是一個(gè)連續(xù)的過程，包括早期自我管理，基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)的處理，以及急救醫(yī)療機(jī)構(gòu)的處理。新版指南強(qiáng)調(diào)，6歲及以上兒童哮喘重度發(fā)作者，在原有治療基礎(chǔ)上可靜脈應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，并可考慮靜脈應(yīng)用硫酸鎂；而在第1h內(nèi)未能及時(shí)使用全身性糖皮質(zhì)激素者，高劑量ICS的應(yīng)用可以減少住院率。另外新版指南明確指出靜脈氨茶堿或茶堿不應(yīng)該用于哮喘急性發(fā)作的治療，主要是因?yàn)槠涓狈磻?yīng)較大，并且其作用不如SABA。治療后的再評(píng)估由原來的1～2 h縮短至1 h，強(qiáng)調(diào)了反復(fù)評(píng)價(jià)、及時(shí)處理的重要性。另外將食物過敏列為哮喘相關(guān)死亡的危險(xiǎn)因素之一，故對(duì)明確診斷的食物過敏，有效的過敏物質(zhì)回避，可減少急性發(fā)作及哮喘相關(guān)死亡。5.4 關(guān)于5歲及以下兒童哮喘管理新版指南基于癥狀模式、急性發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)、副反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)以及對(duì)治療的反應(yīng)，給出了階梯式治療方案，較2009年版更加細(xì)化地分為四級(jí)，并提出各級(jí)治療的適應(yīng)癥。在GINA2012版基礎(chǔ)上，新版指南明確給出了有關(guān)病毒誘發(fā)性喘息的治療原則，即雖然病毒誘發(fā)性喘息不頻繁發(fā)作，但是如果發(fā)作較嚴(yán)重，也需要規(guī)律控制治療。對(duì)于疑似哮喘診斷，并且需要頻繁使用SABA緩解［＞1次/（6～8周）］者，可作診斷性治療。階梯式治療的總體目標(biāo)是控制癥狀和降低未來風(fēng)險(xiǎn)。具體控制治療藥物的選擇較前版指南變化不大。新版指南中，對(duì)哮喘急性發(fā)作嚴(yán)重程度評(píng)估較2009年版更為嚴(yán)格，將氧飽和度＞0.95定義為輕度、＜0.92定義為重度。另外對(duì)于2歲及以上兒童哮喘急性發(fā)作，尤其是癥狀持續(xù)＜6 h 者，硫酸鎂吸入治療可以作為常規(guī)吸入SABA和異丙托溴銨之外的一種備選方案；靜脈應(yīng)用硫酸鎂也可嘗試使用。

早在1993年,美國國立心肺血液研究所與世界衛(wèi)生組織合作起草了全球哮喘管理和預(yù)防策略的報(bào)告,同時(shí)推行全球哮喘防治創(chuàng)議(GINA)，旨在以科學(xué)的臨床證據(jù)指導(dǎo)哮喘防治，并從2001年起逐年更新，為廣大臨床醫(yī)生提供了權(quán)威性的哮喘防治指導(dǎo)，使世界范圍內(nèi)的哮喘患者得到獲益。日前，2014年版GINA指南（GINA2014）發(fā)布，其中采用了大量總結(jié)性表格和流程圖對(duì)各年齡段哮喘患者的管理給出了推薦意見。GINA2014將哮喘進(jìn)行分階段管理，患者可通過升、降階梯的方式調(diào)整治療方案。如患者經(jīng)過至少2~3個(gè)月的治療后，癥狀控制不佳，可考慮進(jìn)行升階梯治療；而如果患者癥狀控制情況良好并保持3個(gè)月以上、肺功能達(dá)到穩(wěn)定，可考慮進(jìn)行降階梯治療。值得關(guān)注的是，GINA2014根據(jù)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)將每一階段的治療藥物明確分為首選及可選，給臨床實(shí)踐提供了更為簡(jiǎn)潔明了的指導(dǎo)性意見。將中西方呼吸領(lǐng)域?qū)＜覍?duì)GINA2014的解讀與廣大讀者分享。GINA2014更新點(diǎn)解讀成人、青少年及6~11歲兒童哮喘階梯療法（表1）在此部分哮喘患者第一階段治療中，按需使用短效β受體激動(dòng)劑（SABA）為首選推薦。GINA2014同時(shí)指出，偶發(fā)或最近發(fā)生哮喘癥狀的患者也被發(fā)現(xiàn)伴有慢性氣道炎癥，但吸入性糖皮質(zhì)激素（ICS）用于這部分人群的臨床研究缺乏，因此，低劑量ICS在第一階段治療中被列為可選藥物。此外，GINA2014指出，雖然長效β受體激動(dòng)劑（LABA）能夠緩解成人及兒童哮喘患者癥狀，但不規(guī)律性或經(jīng)常性的單獨(dú)使用LABA會(huì)增加患者病情惡化的風(fēng)險(xiǎn)（證據(jù)等級(jí)：A）。在第二階段治療中，規(guī)律性使用低劑量ICS聯(lián)合按需使用SABA為首選推薦。同時(shí)，白三烯受體拮抗劑（LTRA）由于療效弱于ICS（證據(jù)等級(jí)：A），被列為可選藥物。低劑量茶堿對(duì)于6~11歲兒童不推薦使用，這是由于茶堿的治療劑量與中毒劑量接近，臨床使用需要非常謹(jǐn)慎。第三階段治療的首選推薦是低劑量ICS和LABA聯(lián)合使用，同時(shí)按需使用SABA或能快速起效的LABA福莫特羅，但建議與ICS聯(lián)合使用。然而，有薈萃分析結(jié)果顯示，對(duì)于持續(xù)性哮喘兒童，低劑量ICS加用LABA并不能降低因病情惡化需要系統(tǒng)性激素治療如口服激素治療的患者比例，因此GINA2014著重強(qiáng)調(diào)，對(duì)于6~11歲兒童，中劑量ICS亦為首選治療推薦。在第四階段治療中，用于成人及青少年哮喘患者維持及緩解治療的首選推薦是中/高劑量ICS聯(lián)合LABA，同時(shí)按需使用低劑量ICS聯(lián)合福莫特羅或SABA?？蛇x治療方案為高劑量ICS聯(lián)合LTRA。GINA2014還指出，當(dāng)使用中或高劑量布地奈德時(shí)，每日4次的給藥方案可能會(huì)改善療效（證據(jù)等級(jí)：B）。在第五階段治療中，患者應(yīng)進(jìn)行一些特殊檢查，并考慮接受附加治療。5歲及以下兒童哮喘階梯療法（表2）按需使用SABA同樣是5歲及以下兒童第一階段治療首選推薦。但對(duì)間斷病毒誘發(fā)的喘息且喘息間期無癥狀的患兒，或吸入SABA效果欠佳的患兒，可考慮間歇使用ICS。第二階段治療首選低劑量ICS，同時(shí)按需使用SABA，如使用低劑量ICS初始治療3個(gè)月時(shí)癥狀控制不佳或出現(xiàn)病情惡化，應(yīng)從疾病、吸入技術(shù)及治療依從性等多方面進(jìn)行重新評(píng)估后再考慮進(jìn)行升階梯治療。GINA2014引用的多項(xiàng)研究證實(shí)，與安慰劑或白三烯拮抗劑孟魯斯特相比，吸入布地奈德在改善哮喘癥狀等方面具有治療優(yōu)勢(shì)，這些臨床研究結(jié)果夯實(shí)了ICS在5歲及以下哮喘兒童中的治療地位，此外，鑒于充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，GINA2014將布地奈德低劑量限定為500μg。在2012年版GINA指南中，ICS與LTRA均被列為可選藥物，地位相當(dāng)，GINA2014對(duì)此做出了重要修訂，ICS被定義為首選治療藥物，而LTRA則被列為5歲及以下哮喘兒童第二階段治療的次選藥物，支持這一修訂的臨床證據(jù)顯示，對(duì)于由病毒誘導(dǎo)哮喘復(fù)發(fā)的幼兒，雖然LTRA能夠在一定程度上減少持續(xù)性哮喘和復(fù)發(fā)型病毒性喘息的某些癥狀，但并不能降低住院率、減少口服潑尼松治療療程或無癥狀天數(shù)（證據(jù)等級(jí)：A）。因此，對(duì)于頻繁發(fā)生病毒誘發(fā)喘息或間歇出現(xiàn)哮喘癥狀的學(xué)齡前兒童，GINA推薦：可考慮按需或間歇性使用ICS。在第三階段治療中，也就是低劑量ICS控制不良的患者，首選方案為雙倍低劑量ICS治療；其次考慮使用低劑量ICS聯(lián)合LTRA。如雙倍低劑量ICS仍然不能使患者的哮喘癥狀得到良好的控制，則應(yīng)尋求專家意見并進(jìn)行進(jìn)一步的檢查。兒童哮喘的分級(jí)治療近期，利天主教大學(xué)卡斯特羅（Castro）教授到中國開展了學(xué)術(shù)交流，筆者將Castro教授的精彩演講做一總結(jié)與摘選，以飧讀者。第二階段治療ICS與安慰劑比較早年的研究證實(shí)，與安慰劑相比，吸入布地奈德混懸液（BIS）qd對(duì)持續(xù)性哮喘（包括吸入激素依賴型）嬰幼兒具有較好的有效性和安全性。Castro教授在2009年發(fā)表的一項(xiàng)納入29項(xiàng)臨床研究的薈萃分析結(jié)果進(jìn)一步顯示，與安慰劑相比，BIS能夠顯著降低5歲以下兒童喘息或哮喘的發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)（18.0%對(duì)32.1%，P＜0.00001）。LTRA與安慰劑比較Castro教授近期進(jìn)行的一項(xiàng)薈萃分析（結(jié)果尚未發(fā)表）評(píng)估了LTRA對(duì)1~6歲病毒性喘息患者的療效。主要評(píng)估指標(biāo)包括：①需要口服激素治療的患者人數(shù)；②因哮喘發(fā)作需要住院的患者人數(shù)；③因哮喘發(fā)作需要急診的患者人數(shù)。該項(xiàng)分析結(jié)果顯示，在上述指標(biāo)上，LTRA維持治療、間歇治療與安慰劑之間沒有顯著性差異。ICS與LTRA比較Castro教授在2010年發(fā)表的一項(xiàng)薈萃共納入18項(xiàng)臨床研究、3757例中度哮喘兒童，分析結(jié)果顯示，與孟魯斯特相比，ICS能夠顯著降低患者需要系統(tǒng)激素治療的風(fēng)險(xiǎn)（P=0.01），并且肺功能及哮喘控制情況更佳。第三階段治療ICS與ICS+孟魯斯特的比較2006年發(fā)表的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究對(duì)比了吸入布地奈德400μg與吸入布地奈德200μg聯(lián)合孟魯斯特對(duì)中度持續(xù)性哮喘兒童的療效。研究結(jié)果顯示，布地奈德400μg組患者的哮喘發(fā)作比例顯著低于布地奈德200μg聯(lián)合孟魯斯特組（P＜0.01）。高劑量ICS與ICS+LABA比較Castro教授在2012年發(fā)表的一項(xiàng)薈萃分析對(duì)比了更高劑量ICS與ICS+LABA對(duì)癥狀控制不佳哮喘兒童/青少年的療效。該項(xiàng)分析共納入9項(xiàng)臨床研究、共1641例患者。研究結(jié)果顯示，兩組需要系統(tǒng)性激素治療的患者數(shù)量沒有顯著性差異（P=0.25）。第四階段治療有研究數(shù)據(jù)顯示，對(duì)于6~18歲的哮喘患者在原有治療方案上增加奧馬珠單抗可較安慰劑有效控制哮喘癥狀。隨著哮喘相關(guān)臨床研究的開展，在哮喘，尤其是兒童哮喘防治方面的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不斷累積，哮喘管理的目標(biāo)和治療手段日益清晰。在此背景下，GINA2014對(duì)不同年齡段的哮喘管理進(jìn)行了詳細(xì)描述，并給出了明確的治療推薦意見，從中可以看出，ICS在哮喘防治上的地位得到了提升，在各年齡段哮喘患者的大部分治療階段中均為首選推薦，并且隨著ICS相關(guān)臨床研究的進(jìn)展，未來ICS的適用范圍可能會(huì)進(jìn)一步擴(kuò)大。GINA2014為我國哮喘規(guī)范化管理及廣大呼吸科醫(yī)生的臨床實(shí)踐提供了權(quán)威性的理論依據(jù)，期待其在臨床的推廣應(yīng)用能夠?yàn)槲覈颊邘慝@益。

關(guān)于兒童預(yù)防接種須知的問題關(guān)于兒童預(yù)防接種須知的原因,關(guān)于兒童預(yù)防接種須知的相關(guān)知識(shí)。1.為什么要給兒童打預(yù)防針?嬰兒出生以后，隨著一天天長大，原體內(nèi)由母體傳給的免疫力(即抵抗疾病的能力)就逐漸減弱或消失，因此，必須適時(shí)地給兒童進(jìn)行預(yù)防接種，以增強(qiáng)兒童防病能力，維護(hù)兒童健康成長。2.常用的疫苗有哪幾種?可預(yù)防什么傳染病?目前使用的主要有十種疫苗，可預(yù)防十二種傳染?。郝檎钜呙纾郝檎钜呙缡且环N減毒活疫苗，接種反應(yīng)較輕微，免疫持久性良好，嬰兒出生后按期接種，可以預(yù)防麻疹。脊髓灰質(zhì)炎疫苗(簡(jiǎn)稱脊灰糖丸)：脊灰糖丸是一種口服疫苗制劑，白色顆粒狀糖丸，接種安全。嬰兒出生后按計(jì)劃服用糖丸，可有效地預(yù)防脊髓灰質(zhì)炎(小兒麻痹癥)。百白破制劑：是將百日咳菌苗，精制白喉類毒素及精制破傷風(fēng)類毒素混合制成，可同時(shí)預(yù)防百日咳、白喉和破傷風(fēng)。卡介苗：采用無毒牛型結(jié)核桿菌制成，安全有效。嬰兒出生后按計(jì)劃接種，是預(yù)防結(jié)核病的一項(xiàng)可靠措施。乙腦疫苗：乙腦疫苗系將流行性乙型腦炎病毒感染地鼠腎細(xì)胞，培育后收獲病毒液凍干制成減毒活疫苗，用于預(yù)防流行性乙型腦炎。流腦菌苗：系用A群腦膜炎雙球菌，以化學(xué)方法提取多糖抗原凍干制成。專供預(yù)防A群腦膜炎球菌所引起的流行性腦脊髓膜炎之用?；蚬こ桃腋我呙缡且环N乙型肝炎亞單位疫苗，系采用現(xiàn)代生物技術(shù)將乙肝病毒中表達(dá)表面抗原的基因克隆進(jìn)入酵母菌中，通過培養(yǎng)這種重組酵母菌來獲取HBsAg亞單位，經(jīng)純化加佐劑吸附后制成。這種新一代乙肝疫苗具有安全、高效等優(yōu)點(diǎn)。甲肝疫苗：系將對(duì)人無害，具有良好免疫原性的甲型肝炎病毒減毒株接種于人二倍體細(xì)胞，培養(yǎng)后經(jīng)抽提和純化溶于含氨基酸的鹽平衡溶液，用于預(yù)防甲型病毒性肝炎。流行性腮腺炎活疫苗：系將流行性腮腺炎病毒減毒株接種雞胚細(xì)胞經(jīng)培育，收獲病毒液后凍干制成。用于預(yù)防流行性腮腺炎。風(fēng)疹疫苗：系用風(fēng)疹病毒減毒株BPDⅡ感染人二倍體細(xì)胞培養(yǎng)制成，凍干疫苗溶解后呈澄明桔色。用于預(yù)防風(fēng)疹。3.孩子在什么時(shí)候需要接種疫苗?我國目前施行的計(jì)劃免疫主要是對(duì)一周歲兒童進(jìn)行卡介苗、脊灰糖丸、百白破混后制劑、麻疹疫苗和乙型肝炎疫苗的基礎(chǔ)免疫及以后的加強(qiáng)免疫，按照規(guī)定的兒童免疫程序，孩子在一周歲以內(nèi)必須依次打八次防疫針，口服三次糖丸疫苗，在一歲半至二周歲、四歲，七歲時(shí)仍需加強(qiáng)免疫，打五次防疫針，服二次糖丸疫苗。根據(jù)實(shí)際防病工作需要也有將乙腦疫苗和流腦菌苗納入計(jì)劃免疫程序管理，定時(shí)、定點(diǎn)接種。4.哪些孩子不能接種疫苗?各種疫苗生產(chǎn)出來都是經(jīng)過嚴(yán)格檢驗(yàn)“安全有效”的，但由于各人的體質(zhì)不盡相同。接種疫苗后出現(xiàn)的反應(yīng)輕重也有所不同。為減少或減輕接種反應(yīng)，在接種前掌握兒童體質(zhì)情況，如發(fā)現(xiàn)兒童有過敏史，有癲癇(羊角瘋)等腦病史，或有免疫缺陷癥(疫苗接種后體內(nèi)不能產(chǎn)生免疫力)等“禁忌癥”，就不能接種。如兒童患有濕疹，疥瘡等皮膚病，正在發(fā)高燒，患有其它疾病尚未痊愈，營養(yǎng)不良，體弱等，暫時(shí)也不能接種，恢復(fù)健康以后再接種。5.孩子在接種前、后要注意什么?孩子在打防疫針前，家長要給孩子洗一次澡換件干凈衣裳，向醫(yī)生說清孩子健康狀況，經(jīng)醫(yī)生檢查認(rèn)為沒有接種“禁忌癥”方可接種。孩子打過防疫針以后要避免劇烈活動(dòng)，對(duì)孩子要細(xì)心照料，注意觀察，如孩子有輕微發(fā)熱反應(yīng)，一般在1—2天就會(huì)好的，如反應(yīng)加重，應(yīng)立即請(qǐng)醫(yī)生診治。6.孩子打過預(yù)防針要注意什么?打過預(yù)防針要讓孩子適當(dāng)休息，不要做劇烈運(yùn)動(dòng)，不要吃辣椒等剌激性食物，暫時(shí)不要洗澡， 有時(shí)小孩會(huì)發(fā)生“接種反應(yīng)”，如輕微發(fā)熱，精神不振，不想吃東西，哭鬧等，一般都不嚴(yán)重。只要好好照料，多喂些開水， 很快就會(huì)好的。極個(gè)別的孩子可能會(huì)發(fā)高燒，可請(qǐng)醫(yī)生看，給予對(duì)癥治療。7.何謂兒童計(jì)劃免疫保償?保償是帶保險(xiǎn)性質(zhì)的有償服務(wù)。計(jì)劃免疫保償就是承擔(dān)保償?shù)男l(wèi)生單位，向愿意加入的7歲以下兒童收取少量的保償費(fèi)，與兒童家長簽訂保償合同，保證按計(jì)劃免疫程序適時(shí)地為入保兒童接種有關(guān)疫苗，以控制相應(yīng)疾病的發(fā)生。在兒童入保合同規(guī)定的有效期內(nèi)，入保兒童萬一發(fā)生相應(yīng)疾病，不但可以及時(shí)得到優(yōu)先診治，而且由保償者付給一定數(shù)量的賠償費(fèi)。8.兒童參加計(jì)劃免疫保償有什么好處?計(jì)劃免疫保償是一種承擔(dān)健康安全為主，承擔(dān)發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)為輔的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)管理形式。它的推行，可以保證兒童按計(jì)劃有效地接種各種疫苗，杜絕漏種、重種的現(xiàn)象，保護(hù)兒童不受或少受傳染病威脅。兒童一旦患病， 可以及時(shí)得到診治，最大限度的減少致殘或致死。參加計(jì)劃免疫保嘗還可以充分調(diào)動(dòng)兒童家長和各級(jí)衛(wèi)生防疫人員的工作積極性和責(zé)任心，使兒童的健康有了更好的保證。9.預(yù)防接種證有何用途？中華人民共和國《傳染病防治法》第十二條中規(guī)定：“國家實(shí)行有計(jì)劃的預(yù)防接種制度，國家對(duì)兒童實(shí)行預(yù)防接種證制度。預(yù)防接種證是兒童免疫接種的記錄憑證，每個(gè)兒童都應(yīng)當(dāng)按照國家規(guī)定建證并接受預(yù)防接種。兒童家長或者監(jiān)護(hù)人應(yīng)當(dāng)及時(shí)向醫(yī)療保健機(jī)構(gòu)申請(qǐng)辦理預(yù)防接種證，托幼機(jī)構(gòu)、學(xué)校在辦理入托、入學(xué)手續(xù)時(shí)應(yīng)當(dāng)查驗(yàn)預(yù)防接種證，未按規(guī)定接種的兒童應(yīng)當(dāng)及時(shí)安排補(bǔ)種。兒童家長或監(jiān)護(hù)人要妥善保管好接種證并按規(guī)定的免疫程序、時(shí)間到指定的接種點(diǎn)接受疫苗接種。如兒童未完成規(guī)定的免疫接種，因故遷移、外出、寄居外地，可憑接種證在遷移后的新居或寄居所在地計(jì)劃免疫接種門診(點(diǎn))繼續(xù)完成規(guī)定的疫苗接種。當(dāng)兒童的基礎(chǔ)免疫與加強(qiáng)免疫全部完成后，家長應(yīng)保管好接種證，以備孩子入托、入學(xué)、入伍或?qū)沓鋈刖车牟轵?yàn)。