乳腺癌輔助內分泌治療最佳持續(xù)時間與藥物選擇：多久才合適？
早期 ER+ 乳腺癌女性病人即使完成了輔助治療，在診斷后的 15 年內仍有持續(xù)復發(fā)風險。專家們目前正面對挑戰(zhàn)，決定哪些病人可能從長期他莫昔芬或是輔助性芳香化酶抑制劑（AI）治療中獲益。英國的 Ian E. Smith 博士在 2014ASCO 教育文集中介紹了目前延長輔助性內分泌治療方面的一些研究結果與存在的問題。輔助性他莫昔芬第一個早期乳腺癌輔助性他莫昔芬隨機試驗始于上世紀 70 年代，比較 1-2 年他莫昔芬與不接受治療，早期結果顯示他莫昔芬減少復發(fā)率，復發(fā)主要集中在治療期間，治療結束后則不再獲益。這個結果導致假說：更長的治療持續(xù)時間有可能進一步改善治療結果。來自動物的數(shù)據(jù)提示輔助性他莫昔芬治療應當持續(xù)到最大獲益。這些結果最終決定把 5 年的治療時間作為臨床試驗中輔助性他莫昔芬治療時間。EBCTCG meta 分析證實女性接受他莫昔芬治療 5 年能減少死亡率，結果不受年齡和淋巴結狀態(tài)影響。Oxford 的綜述中，中位隨訪時間 13 年，ER+ 乳腺癌他莫昔芬 5 年治療減少每年死亡率 1/3，作用持續(xù) 15 年。這表明即使停止他莫昔芬治療仍可獲益，復發(fā)率平均減少 39%，即使 10 年后復發(fā)曲線也沒有交匯在一起。這意味著 5 年他莫昔芬能阻止更多的復發(fā)，對病人有潛在治愈可能，而不僅僅是簡單地延遲復發(fā)等事件。早期 ER+ 乳腺癌女性病人即使完成了輔助治療，在診斷后的 15 年內仍有持續(xù)復發(fā)風險。專家們目前正面對挑戰(zhàn)，決定哪些病人可能從長期他莫昔芬或是輔助性芳香化酶抑制劑（AI）治療中獲益。英國的 Ian E. Smith 博士在 2014ASCO 教育文集中介紹了目前延長輔助性內分泌治療方面的一些研究結果與存在的問題。輔助性他莫昔芬治療第一個早期乳腺癌輔助性他莫昔芬隨機試驗始于上世紀 70 年代，比較 1-2 年他莫昔芬與不接受治療，早期結果顯示他莫昔芬減少復發(fā)率，復發(fā)主要集中在治療期間，治療結束后則不再獲益。這個結果導致假說：更長的治療持續(xù)時間有可能進一步改善治療結果。來自動物的數(shù)據(jù)提示輔助性他莫昔芬治療應當持續(xù)到最大獲益。這些結果最終決定把 5 年的治療時間作為臨床試驗中輔助性他莫昔芬治療時間。EBCTCG meta 分析證實女性接受他莫昔芬治療 5 年能減少死亡率，結果不受年齡和淋巴結狀態(tài)影響。Oxford 的綜述中，中位隨訪時間 13 年，ER+ 乳腺癌他莫昔芬 5 年治療減少每年死亡率 1/3，作用持續(xù) 15 年。這表明即使停止他莫昔芬治療仍可獲益，復發(fā)率平均減少 39%，即使 10 年后復發(fā)曲線也沒有交匯在一起。這意味著 5 年他莫昔芬能阻止更多的復發(fā)，對病人有潛在治愈可能，而不僅僅是簡單地延遲復發(fā)等事件。他莫昔芬持時：5 年還是少于 5 年早在上世紀 80 年代，瑞典乳腺癌協(xié)作組開展了一項多中心隨機試驗以證實絕經(jīng)后 ER+ 早期乳腺癌 5 年他莫昔芬治療優(yōu)于 2 年。這項試驗證實 5 年他莫昔芬的獲益，減少死亡率，進一步支持以往結果。5 年他莫昔芬治療組在最初 4 年里復發(fā)率與死亡率的減少與 2 年組是一致的，附加獲益出現(xiàn)在第 5-9 年，預計完成 5 年他莫昔芬治療組的病人 15 年乳腺癌死亡率減少 1/3 或更多。長期復發(fā)風險乳腺癌的特征是自然病史特別長，一些女性會即使他莫昔芬治療滿 5 年還會出現(xiàn)很晚的復發(fā)，診斷后至少 15 年內每年復發(fā)率大于 2%，絕經(jīng)后接受 AI 治療女性至少在診斷后 10 年內也保持同樣的復發(fā)率，在 Oxford 綜述中分析至少 50% 的復發(fā)是在診斷 5 年后發(fā)生的。這就提出挑戰(zhàn)：超過 5 年輔助內分泌治療是否更具優(yōu)勢。5 年以上他莫昔芬治療早期較小試驗評估 5 年以上他莫昔芬治療的結果是不一致的，其中一項包括 1588 名病人的試驗都沒能得出 10 年他莫昔芬治療獲益優(yōu)于 5 年。NSABP B-14 試驗中囊括了 1100 名病人，結論是 10 年他莫昔芬治療帶來更多副作用，甚至某些病例中延長他莫昔芬暴露時間起到了促進乳腺癌生長而非抑制生長的作用。很多年來，乳腺癌專家們一直堅信 5 年他莫昔芬治療是最佳的，美國 NCI 也聲明現(xiàn)有證據(jù)表明在輔助性治療中 5 年他莫昔芬是合理的，但一直有更大的臨床試驗試圖驗證更長時間他莫昔芬治療的獲益。最近這些大型臨床試驗結果使人們的認識有所改變。首先 ATLAS 試驗，包括 12894 名早期乳腺癌病人，已完成 5 年他莫昔芬治療，隨機分入繼續(xù)治療 5 年組或是停止治療。結果顯示 10 年他莫昔芬能進一步減少復發(fā)風險、死亡率和全因死亡率。大部分獲益出現(xiàn)較晚：在繼續(xù)他莫昔芬治療的 5 年中復發(fā)率的減少是輕度的，更大的獲益發(fā)生在停止 10 年治療后的 5 年內，死亡率的減少也出現(xiàn)在這段時間。持續(xù) 10 年他莫昔芬治療獲益第一次得到證實，總的復發(fā)風險減少 39%，死亡風險減少 36%。10 治療后復發(fā)預估風險減少 30%，死亡風險減少 48%，這種獲益至少持續(xù) 5 年。治療副作用大多發(fā)生在治療期間，主要包括增加子宮內膜癌、肺栓塞，中風發(fā)生率沒有增加，缺血性心臟病發(fā)生率下降?？傊?10 年他莫昔芬治療獲益遠遠大于風險。另一個相似的試驗 aTTom 包括了 6953 名病人，結果進一步支持 ATLAS 試驗的結果。乳腺癌復發(fā)率在他莫昔芬治療 10 年和 5 年組分別為 16.7% 和 19.3% 。和 ATLAS 試驗一樣，時間依賴性的減少復發(fā)風險，10 年治療減少死亡率也是時間依賴性的，非乳腺癌死亡率幾乎不受影響。長期治療的最嚴重副作用是增加子宮內膜癌，10 年組和 5 年組分別發(fā)生 102 和 45 例子宮內膜癌，死亡分別是 37 和 20 例。這 2 大試驗明確了 10 年他莫昔芬治療減少復發(fā)和死亡、延長總生存的獲益。ER+ 乳腺癌他莫昔芬治療 10 年，從第 7 年開始復發(fā)減少，死亡率從第 10 年開始減少。上述結果表明 10 年輔助性他莫昔芬治療同不接受治療相比，在診斷最初 10 年內減少乳腺癌死亡率 1/3，其后減少 50%。輔助性 AIs 治療AIs 阻止絕經(jīng)后和絕經(jīng)前卵巢功能受抑制女性的內源性雌激素合成，已經(jīng)成為除他莫昔芬治療外的另一種選擇。第三代 AIs，阿那曲唑、來曲唑和依西美坦，在輔助內分泌治療方面略優(yōu)于他莫昔芬，目前已成為絕經(jīng)后 ER+ 女性乳腺癌的第一選擇。5 年他莫昔芬治療后，延長輔助性來曲唑治療AIs 通常和他莫昔芬一樣使用 5 年。一項突破性試驗 NCIC-CTG MA.17/BIG 1–97（MA.17）檢測絕經(jīng)女性在完成標準 4-6 年他莫昔芬治療后仍持續(xù)緩解狀態(tài)下，繼續(xù) 5 年來曲唑與安慰劑對比。中位觀察時間 2.4 年，來曲唑明顯減少復發(fā)風險，該試驗為揭盲試驗，充許對照組病人轉入來曲唑組，中位隨訪時間 30 月時復發(fā)風險減少 42%，明顯減少遠處轉移風險，淋巴結陽性病人總生存改善 39%。中位隨訪 64 個月時，按揭盲前和揭盲后，進一步對所有結果進行意向性分析，66% 安慰組病人轉入來曲唑組治療，最初進入來曲唑組病人 DFS 獲益 32%，PCW Cox 分析最初進入來曲唑組病人 DFS、DDFS、OS 的 HR 分別為 0.52 、0.51 和 0.61。亞組分析來曲唑在大于 70 歲和小于 60 歲病人中獲益是一樣的，副作用沒有增加。更重要的是來曲唑使 877 名絕經(jīng)前女性在 DFS 上較絕經(jīng)后女性獲益更多，絕經(jīng)前女性在輔助性他莫昔芬治療后期轉為絕經(jīng)者也從延長的來曲唑治療獲益。延長輔助性 AI 治療的最佳持續(xù)時間仍不明確。一項研究認為 DFS 和 DDFS 持續(xù)下降，而 OS 則不會，這表明更長時間的來曲唑治療使獲益增多。在 MA17 試驗中 66% 病人從安慰劑組交叉到來曲唑組，該研究表明即使 AI 與他莫昔芬治療之間有大段空白治療時間，再開始來曲唑治療仍能獲益，中位隨訪 5.3 年，明顯減少復發(fā)風險，DDFS 改善增加 61%。這意味著 AI 治療在診斷超過 7 年以上時仍能減少 ER+ 乳腺癌的晚期復發(fā)。其它 AIs 輔助性延長治療試驗還有一些試驗研究了延長 AI 的治療。ABCSG 的 6 a 試驗中，856 名 ER+ 絕經(jīng)病人，接受 5 年輔助性他莫昔芬治療且無病生存，隨機接受 3 年阿那曲唑或是停止治療，中位隨訪 62 個月，阿那曲唑進一步減少乳腺癌風險 38%，包括局部復發(fā)、遠處復發(fā)和對側乳癌，但 OS 沒有差別。NSABP-B33 試驗研究了延長輔助性依西美坦治療，病人為絕經(jīng)后，臨床分期 T1–3N1M0，5 年輔助性他莫昔芬治療且無病生存。該試驗在 MA.17 結果公布后提前結束，但是在 30 個月的隨訪期間，ITT 分析顯示 4 年 DFS 改善，4 年無復發(fā)生存也明顯改善。EBCTCG meta 分析這些試驗證實，中位隨訪 2.5 年，延長 AI 治療減少乳腺癌絕對復發(fā)率 2.9%，減少絕對死亡率 0.5%，而且真實數(shù)據(jù)可能會高于此，因為在試驗里揭盲后有大量病人交叉到治療組。延長 AI 治療的副作用生活質量問卷分別在基線、6 個月和每年進行一次，MA.17 研究中 70% 病人都參與了問卷。結果顯示潮熱、厭食、關節(jié)痛、肌痛及脫發(fā)在治療組很常見，但耐受很好，4.5% 來曲唑治療組病人因為毒副作用停止治療，安慰劑組 3.6%。大于 70 歲病人停止治療的比率更高 24%，小于 60 歲的 18%，61-69 歲為 19%。最近的一項分析顯示絕經(jīng)前診斷乳腺癌、經(jīng)歷延長輔助性來曲唑治療的女性生活質量差于安慰劑組。心血管事件和高膽固醇血癥沒有差別，骨質疏松風險增加，但骨折風險沒有增加。大于 5 年的一線輔助性 AI 治療MA.17 等試驗是近年最重要的有關輔助性內分泌治療的試驗，這些試驗證實超過 5 年他莫昔芬治療能減少長期復發(fā)風險?，F(xiàn)實中大多數(shù)絕經(jīng)后女性以 AI 作為一線治療，是否 AI 治療超過 5 年也會獲益？幾項研究正在進行，結果仍需等待，那么臨床醫(yī)生應該怎么做呢？我們的觀點是根據(jù)他莫昔芬試驗結果外推，超過 5 年的 AI 治療可能會使病人進一步獲益。一線 AIs 比他莫昔芬結果略有改善，并有可能減少晚期復發(fā)風險。我們現(xiàn)在推薦對女性高復發(fā)風險者持續(xù) AI 治療應超過 5 年。尚未解決的問題延長輔助性內分泌治療是采用他莫昔芬還是 AI？關于這個問題目前尚沒有數(shù)據(jù)，這種試驗需要大量病人并要多年隨訪才能得到數(shù)據(jù)。間接比較 ATLAS 和 aTTom 與 MA.17 試驗數(shù)據(jù)，表明來曲唑可能比他莫昔芬更加獲益。ATLAS 試驗中，5 年以上他莫昔芬 DFS 獲益 HR0.87，而且獲益只出現(xiàn)在 10 年后。相反 MA.17 報告無論是治療期還是治療后，來曲唑在 5-10 年明顯改善 DFS，HR 高于 ATLAS 試驗。經(jīng)過對交叉過來的病人調整后，延長輔助性內分泌治療 OS 獲益在 ATLAS 和 MA.17 組其 HR 分別 0.71 和 0.61，皆有統(tǒng)計學意義。另一組間接數(shù)據(jù)來源于輔助性他莫昔芬治療病人在治療 2-3 年后轉入 AI 治療或是繼續(xù)他莫昔芬治療至 5 年。所有結果都顯示交叉組獲益，并可以外推這一結論至 5 年他莫昔芬治療后轉換至來曲唑可能優(yōu)于持續(xù)他莫昔芬芳治療。與此同時轉換到 AI 治療，發(fā)生副作用風險更高，導致生活質量下降。MA.17 試驗中更年輕的從他莫昔芬轉至來曲唑的病人組同安慰組病人相比會出現(xiàn)更差的生活質量。由于缺乏直接比較，我們現(xiàn)在臨床實踐是對中主低危組病人持續(xù)他莫昔芬治療大于 5 年，而高危風險組則轉向 AI 治療。哪些病人需要延長輔助性內分泌治療？5 年內分泌治療后仍持續(xù)緩解的大部分病人不會復發(fā)。MA.17 試驗中，安慰劑組 4 年 DFS 87%。ATLAS 試驗中，5 年治療后停止治療病人，累積 ER+ 乳腺癌復發(fā)率 10 年時 14.5%，15 年時 25.1%。目前面臨的問題就是選擇哪些病人可能從長期治療中獲益。ATLAS 試驗顯示比例風險的減少與病人和腫瘤特征沒有關系。MA.17 試驗顯示延長內分泌治療的 OS 獲益僅限于淋巴結陽性接受來曲唑治療的病人，其后分析顯示 ER 和 PR 都是陽性的病人獲益更多。ATAC 試驗亞組分析發(fā)現(xiàn)盡管 ER 和 PgR 狀態(tài)在 1-5 年時是最具意義的預后因子，但是淋巴結狀態(tài)、腫瘤大小是 5-10 年時的預后因子，分級和受體狀態(tài)對預后無影響。免疫組評分和 2 個基因表達檢測（OncoType DX 復發(fā)評分 [RS] 和 PAM50 復發(fā)風險 [ROR]）也用于評估 5-10 年時的預后。ROR 是很有用的工具，用于預測晚期復發(fā)并區(qū)分病人是高危晚期復發(fā)組還是低危組。免疫組化評分和 RS 對 5-10 年預后評估只有較弱的預測作用。最近證實 ROR 評分對 5-10 年的預后有補充作用，不同風險組 5-10 年遠處復發(fā)風險是不同的，低中高組分別為 5.7%、14.6% 和 29.3%。研究認為可以通過 ROR 選擇能從延長內分泌治療中獲益最多的病人。EP 評分是一個多基因評分，結合了增殖基因表達水平和 ER 基因信號 / 分化有關的基因。在一項研究中檢測了 1702 名絕經(jīng)后已接受 5 年輔助內分泌治療的女性，結果顯示高 EP 評分組早期和晚期復發(fā)風險更高，而且即使經(jīng)過臨床 - 病理變量的調整這種風險也一直存在。EP 評分低的組中，遠處轉移風險在 5-10 年為 3.71%。聯(lián)合 EP、淋巴結狀態(tài)和腫瘤大小進行評分，低危組只有 1.8% 可能性在 5-10 年發(fā)生遠處轉移。HOXB13/IL17BR (H/I) 標志預后評分也已用于預測 ER+、淋巴結陰性病人的復發(fā)風險，現(xiàn)檢測 MA.17 試驗中 H/I 對復發(fā)病人和無復發(fā)病人的預測作用。在未接受來曲唑延長治療組，高 H/I 鑒定了一組 ER+、5 年他莫昔芬治療后無病生存、具有晚期復發(fā)風險的病人，當延長來曲唑治療時，高 H/I 預測從治療中獲益，減少晚期疾病復發(fā)可能性。分子特征和基因表達評分的進一步研究可以使臨床 - 病理標準進一步標準化，更利于優(yōu)化選擇延長內分泌治療的病人是目前的首要任務。總結強大的證據(jù)顯示 10 年他莫昔芬治療任何年齡 ER+ 的病人或是已接受 5 年他莫昔芬治療并進一步接受 5 年 AI 治療的絕經(jīng)后婦女，都能減少復發(fā)率和死亡率?，F(xiàn)在沒有直接數(shù)據(jù)比較不同延長內分泌治療的效果，也沒有直接證據(jù)表明持續(xù)一線 AI 治療超過 5 年是否獲益，但現(xiàn)有證據(jù)表明 AI 治療超過 5 年可能獲益?，F(xiàn)在最重要的是要鑒別出哪些病人可能從長期治療中獲益。先期研究數(shù)據(jù)顯示分子方法包括基因表達如 ROR 可能對臨床 - 病理特征的預后作用是一種補充。
張強 輝縣市人民醫(yī)院 普內科
