皮膚科

痤瘡作為一種多因素炎癥性皮膚病，不同的內(nèi)外因素都可能對(duì)其有影響，如空氣污染、劣質(zhì)護(hù)膚品、激素水平和遺傳因素等。 飲食一直是大家關(guān)注的熱點(diǎn)。有研究已經(jīng)確定了某些營養(yǎng)元素可能對(duì)痤瘡有影響，然而它們?cè)陴畀彶±砩韺W(xué)中的作用尚不明確，因此仍然存在爭議。 迄今為止還沒有頂級(jí)（A級(jí)）期刊的文章（隨機(jī)、雙盲、對(duì)照臨床研究）給出定論。在此基礎(chǔ)上，以下食品可能與痤瘡相關(guān)：乳制品、高糖食品、乳清蛋白、酒精、茶、咖啡、巧克力、鹽、辣椒和“發(fā)物”。其中營養(yǎng)科醫(yī)師和臨床醫(yī)師特別注意的有3個(gè)：乳制品乳清蛋白、高GI食物、油膩食物。 一、對(duì)痤瘡有潛在影響的食品 1.乳制品、乳清蛋白 在2005年，Adebamowo得出一個(gè)結(jié)論：痤瘡與牛奶有關(guān)，尤其是脫脂牛奶，并推定乳制品通過增加血漿胰島素樣生長因子(IGF-1)水平來影響?zhàn)畀彙?脫脂牛奶由于生產(chǎn)工藝，使得人體攝入后血漿IGF-1升高，IGF-1通過刺激卵巢和睪丸組織中雄激素的合成，抑制肝臟性激素結(jié)合球蛋白的合成，從而提高雄激素的生物利用度，促進(jìn)粉刺的形成。 從牛奶中提取的乳清蛋白含有6種生長因子：腫瘤生長因子（TGF）、胰島素樣生長因子IGF-1和IGF-2，血小板衍生生長因子（PDGF）和成纖維細(xì)胞生長因子FGF-1和FGF-2，它們都能刺激胰島B細(xì)胞的胰島素分泌，可能與痤瘡有關(guān)。 最近研究指出，西式飲食（高碳水化合物和牛奶）降低了轉(zhuǎn)錄因子p53的活性，而p53參與了痤瘡和前列腺癌的發(fā)病機(jī)制。此外，流行病學(xué)資料發(fā)現(xiàn)了青春期晚期痤瘡與前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)增加之間的相關(guān)性，這可能間接說明了乳制品與痤瘡之間的關(guān)系。 但是，迄今為止，乳制品在痤瘡病理生理機(jī)制中的作用仍然沒有達(dá)成共識(shí)。 ①乳制品主要包括牛奶、奶粉、奶油、奶糖等。喝脫脂/全脂/半脫脂牛奶、羊奶都有可能加重痤瘡，尤其是脫脂牛奶?！睹绹つw病學(xué)雜志》研究表明，每天喝2杯(大約400ml)以上的脫脂牛奶的女性患痤瘡的風(fēng)險(xiǎn)提高了44%。而我國膳食指南推薦量為每人每天補(bǔ)充牛奶約300ml。但是國內(nèi)一瓶盒裝牛奶的凈含量一般是250ml左右，低于上文研究所述的400ml，對(duì)于容易長痘的朋友們，每天喝這樣一瓶奶，對(duì)痤瘡的影響其實(shí)并不是很大。 ②實(shí)在怕長痘還可以選擇少糖/無糖的酸奶、奶酪，因?yàn)樗崮毯湍汤以诎l(fā)酵過程中破壞了大約75%的IGF-1，痘友們可以放心喝。也可以用少糖/無糖的豆奶、豆?jié){、燕麥奶等來代替牛奶。 2.高GI與高GL 有研究顯示低糖負(fù)荷的飲食可有效改善痤瘡。脂聯(lián)素主要由皮下脂肪產(chǎn)生，具有抗炎和抗氧化特性，抑制促炎細(xì)胞因子，高血糖生成指數(shù)（glycemicindex，GI）膳食和血糖負(fù)荷與脂聯(lián)素濃度呈負(fù)相關(guān)，因此高GI飲食，會(huì)減少脂聯(lián)素的釋放，減少其抗炎作用從而導(dǎo)致痤瘡發(fā)生。 游離的IGF-1是一種有效的有絲分裂原。高GI飲食同樣會(huì)增加游離的IGF-1，高濃度的游離IGF-1可刺激組織增生，包括毛囊，從而可能導(dǎo)致痤瘡。 血糖負(fù)荷（GL）。高血糖負(fù)荷會(huì)顯著增加血漿中胰島素濃度，可能影響?zhàn)畀彴l(fā)病。 血糖負(fù)荷=GI×碳水化合物含量 因此，對(duì)于痘肌人群來說，GI值高的食物并不是完全不能吃，只要控制好碳水量，適量吃、偶爾吃，比如一個(gè)月喝一兩次奶茶、正常吃米面，問題都不大。 GI值＞70為高GI，55~70為中GI，＜55為低GI蔬菜中除了南瓜GI值大于70之外，其他大部分蔬菜GI值都小于15。 高GI食物主要包括米面、餅干、糖果、蛋糕等精制食品。除了這些，制作過程中額外添加的糖分也可能影響?zhàn)畀彙?3.油膩食物 攝入過多油膩食物，同樣會(huì)導(dǎo)致皮脂分泌旺盛，造成或加重痤瘡。比如植物油中存在的ω-6脂肪酸，會(huì)增加炎癥的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)痤瘡有一定影響。 二、目前尚無可靠的臨床資料證實(shí)或否定以下幾種營養(yǎng)素在痤瘡發(fā)病中的作用 1.酒精 有研究顯示，在飲酒后，男性睪丸激素水平都有所上升。而包括睪酮在內(nèi)的雄激素都是重要的痤瘡刺激因子。此外，關(guān)于酒精的影響還有以下幾種假設(shè)： a.在飲酒后，部分酒精可通過汗腺分泌，可作為痤瘡丙酸桿菌的營養(yǎng)來源促其增殖； b.乙醛的代謝副產(chǎn)物可能加劇痤瘡； c.長期飲酒有免疫抑制效應(yīng)。 d.長期飲酒會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞因子釋放增加，介導(dǎo)炎癥。 但這并不絕對(duì)，Donnarumma指出，適量飲用葡萄酒可改善痤瘡，且葡萄酒中所含的白藜蘆醇是一種抗氧化物質(zhì)，或可作為痤瘡的治療劑。因此酒精對(duì)痤瘡的影響尚無定論。似乎應(yīng)該繼續(xù)細(xì)分（如啤酒、紅酒等），而非單用酒精這一籠統(tǒng)的概念來進(jìn)行研究。 2.茶、咖啡和巧克力 到目前為止，還沒有臨床證據(jù)表明含有咖啡或咖啡因的產(chǎn)品會(huì)導(dǎo)致或加重痤瘡。 有研究指出茶可加重痤瘡，然而該研究未控制其他變量（如飲食）。也有研究指出，茶多酚可減輕皮脂分泌，同時(shí)有抑菌作用，因此可緩解痤瘡。 至于巧克力，有研究指出黑巧克力明顯加重男性受試者的痤瘡，可能是由于巧克力中富含脂肪酸。另有研究指出巧克力棒可加重痤瘡，但是巧克力棒中還含有牛奶及糖，這兩者均是痤瘡的潛在加重因素。 3.鹽 對(duì)于鹽在痤瘡中的作用研究較少，有一項(xiàng)研究指出痤瘡患者的鹽攝入量高于普通人，因此鹽可能是一種潛在的致病因素。 4.辣椒 目前辛辣食物與痤瘡的關(guān)系仍然不清楚，缺乏相關(guān)證據(jù)。 一項(xiàng)對(duì)69個(gè)痤瘡患者的問卷調(diào)查顯示，65.2%的患者在食用辣椒后病情加重了；但是另一項(xiàng)對(duì)全國1000多名大學(xué)生的研究表明卻相反，普遍愛吃辣的西南地區(qū)，痤瘡發(fā)病率反而并不高，明顯低于華南華北等地區(qū)。 有些人吃辣之后長痘，可能并不是因?yàn)槔苯繁旧碇露?，而是在吃辣?烹飪辛辣食物時(shí)，還伴隨攝入/加入了大量高油、高糖食物，導(dǎo)致皮脂分泌旺盛，造成或加重痤瘡。 5.“發(fā)物” 牛肉、羊肉、海鮮、雞蛋等所謂“發(fā)物”既不屬于高糖食物，也不屬于乳制品，目前對(duì)痤瘡的影響也沒有明確，因此不必過度忌口。 只要本身對(duì)這些食物不過敏，那么即使長了痘痘，也是可以吃的，并且均衡的營養(yǎng)對(duì)于痤瘡的預(yù)防和治療也是有好處的。 綜上，這五種食品對(duì)痤瘡的影響尚無定論。 三、對(duì)痤瘡可能有益的食品 普遍認(rèn)為，由魚、蔬菜和水果組成的低血糖、低脂、低反式脂肪酸的營養(yǎng)養(yǎng)生法可能有助于減少痤瘡的風(fēng)險(xiǎn)。而有這種飲食習(xí)慣的人在改變飲食結(jié)構(gòu)后會(huì)增加痤瘡的發(fā)生率。這個(gè)現(xiàn)象已由Grossi等人證實(shí)。 1.魚類 韓國一項(xiàng)研究指出，痤瘡患者魚肉食用量少于普通人。類似地，意大利一項(xiàng)研究指出魚肉可預(yù)防中重度痤瘡。 魚含有高水平的n﹣3二十碳五烯酸（EPA），作為花生四烯酸（AA）轉(zhuǎn)化為前列腺素E2（PGE2）和白三烯B4（LTB4）的競爭性抑制劑，可減少痤瘡的炎癥。相反，Burris等人則指出魚肉的食用會(huì)加重痤瘡。 因此魚類對(duì)痤瘡的利弊仍無定論。 2.蔬菜和水果 多項(xiàng)研究指出，痤瘡患者（尤其是女性）普遍進(jìn)食蔬菜和水果較少，而由豐富的蔬菜、水果、不飽和脂肪酸組成的飲食可能對(duì)痤瘡有積極作用。 3.海鮮 ω-3脂肪酸常見于深海魚類（三文魚、秋刀魚等）、魚油和某些植物中，對(duì)于減少炎癥有一定作用。 因此有痤瘡不僅不需要忌口海鮮，反而可以吃海鮮，以適量補(bǔ)充鋅以及ω-3脂肪酸。 4.維生素A、E和鋅 有研究發(fā)現(xiàn)痤瘡患者的血漿中維生素A、E和鋅的水平偏低，因此建議食用富含維生素A、E和鋅的食物，比如胡蘿卜、西紅柿等，可能有助于痤瘡恢復(fù)。 但是，鋅、ω-3脂肪酸以及維生素等膳食補(bǔ)充劑改善痤瘡的證據(jù)并不充分，且過量攝入可能會(huì)引起毒副反應(yīng)，因此不建議盲目大量補(bǔ)充。 5.低GI、低糖飲食 低GI食物（GI值≤55）包括大部分的新鮮蔬菜、低糖水果、高纖維、粗糧谷類食物等，具體參考文首的圖表。 根據(jù)世衛(wèi)組織和中國膳食指南，成人每天攝入糖量應(yīng)不超過50g（約等于1瓶500ml的可樂），最好控制在25g以下（注：此處指制作中額外添加的糖分）。 但是吃東西不大可能真的“斤斤計(jì)較”，生活中低糖飲食可以從少喝含糖飲料、少吃罐頭水果和精制糕點(diǎn)、做飯時(shí)少放糖開始做起。 日常攝入以上幾類食物對(duì)于痤瘡患者來說是有益的，但是“食療”只配做輔助，不要妄想只是吃，就能代替藥物來治療或是改善已有的痤瘡。 在影響?zhàn)畀彽母鞣N因素中，飲食可能只占據(jù)十分之一。痤瘡和飲食有關(guān)系，但是并沒有很多人想象得那么密切。即使吃著很健康的食物，若是天天熬夜、焦慮緊張等，也有可能長痘。 總 結(jié)? 最近的研究對(duì)飲食和痤瘡之間的關(guān)系有了新的認(rèn)識(shí)，可以確定一些潛在的誘因，如乳制品（主要是脫脂奶）、高GI飲食和乳清蛋白的過量攝入。這些結(jié)論主要來源于流行病學(xué)研究、問卷調(diào)查和基礎(chǔ)或轉(zhuǎn)化研究。 目前，還不能完全證實(shí)飲食和痤瘡之間的關(guān)系，仍需進(jìn)一步的臨床和轉(zhuǎn)化研究來確認(rèn)。 治療痘痘還是得根據(jù)癥狀、病情等進(jìn)行規(guī)范治療，藥物治療是首選。 總的來說，多吃蔬菜水果、高蛋白食物，適量攝入奶制品，保持飲食均衡、生活規(guī)律、心情放松，對(duì)痤瘡、身心健康都是很好的。

瘙癢是特應(yīng)性皮炎（AD）主要的癥狀，也是影響疾病發(fā)生發(fā)展的重要因素，控制瘙癢是 AD 管理的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。為提高 AD 綜合管理水平，中國醫(yī)師協(xié)會(huì)皮膚科醫(yī)師分會(huì)過敏性疾病專業(yè)委員會(huì)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)皮膚性病學(xué)分會(huì)特應(yīng)性皮炎研究中心和中國國際醫(yī)療保健促進(jìn)會(huì)皮膚科分會(huì)邀請(qǐng)國內(nèi)有關(guān)專家討論，并達(dá)成了關(guān)于瘙癢管理的 10 個(gè)共識(shí)。 1. 重視瘙癢在 AD 發(fā)生發(fā)展中的作用是提升疾病管理水平的關(guān)鍵。 瘙癢是 AD 患者最主要的癥狀，是臨床診斷的基本條件，由瘙癢引起的劇烈搔抓，導(dǎo)致皮膚屏障進(jìn)一步破壞和產(chǎn)生各種皮損，進(jìn)一步加重瘙癢，由此形成瘙癢-搔抓循環(huán)，瘙癢是影響患者生活最主要的因素。 2.AD 瘙癢的發(fā)病機(jī)制及表現(xiàn)形式有其自身特點(diǎn)，其中瘙癢-搔抓循環(huán)是最重要的表現(xiàn)形式。 AD 瘙癢的發(fā)病機(jī)制涉及遺傳性或獲得性皮膚屏障功能障礙、免疫調(diào)節(jié)異常及神經(jīng)敏化或可塑性改變等，疾病機(jī)理主要為角質(zhì)形成細(xì)胞釋放細(xì)胞因子并通過作用于真皮樹突細(xì)胞而調(diào)節(jié) T 細(xì)胞向 Th2 型分化，產(chǎn)生免疫反應(yīng)性瘙癢并由 2 型細(xì)胞因子促使外周癢神經(jīng)敏感化，促進(jìn)瘙癢-搔抓循環(huán)形成。 3. 瘙癢嚴(yán)重程度是確定 AD 嚴(yán)重程度和評(píng)估療效的重要指標(biāo)，須建立合理的評(píng)價(jià)方法。 瘙癢是一個(gè)多因素引起的主觀癥狀，對(duì)它的評(píng)估具有一定的難度，中國慢性瘙癢指南中推薦使用數(shù)值評(píng)定量尺(numerical rating scale，NRS)和視覺模擬尺(visual analogue scale，VAS)用于 AD 瘙癢的評(píng)估。 4.有效避免誘發(fā) AD 瘙癢的眾多內(nèi)外源性因素應(yīng)成為 AD 慢病管理和患者教育的重要內(nèi)容。 眾多內(nèi)外源性因素誘發(fā)瘙癢，其中內(nèi)源性因素包括出汗、干皮癥、皮膚微血管變化、精神因素等，外源性因素包括毛料制品、過敏原(如塵螨、動(dòng)物皮毛、花粉等)、微生物(如細(xì)菌、真菌、病毒等)、食物(如熱飲、辛辣食物、酒等)、陽光、過度洗浴等，其中精神 因素、出汗、金黃色葡萄球菌定植和接觸塵螨等是重要的誘發(fā)因素。不同的患者其誘發(fā)因素差異較大，應(yīng)明確個(gè)體化誘發(fā)加重瘙癢的因素，同時(shí)有效避免。阻斷瘙癢-搔抓循環(huán)是 AD 管理中的重要環(huán)節(jié)，避免搔抓是患者教育中的重要內(nèi)容。 5. 正確選擇并長期合理使用保濕劑，是改善 AD 皮膚屏障功能障礙、減輕瘙癢的基礎(chǔ)。 保濕劑的選擇應(yīng)遵循無色、無味、無刺激性、無接觸過敏和無侵蝕性，最好含有皮膚中的天然保濕因子等成分，并具有良好的吸濕能力，使皮膚保持較好的水合狀態(tài)而緩解瘙癢。足量使用保濕劑，每日至少使用 2 次，兒童每周至少全身使用 100 g 保濕劑，成人至少 250 g。無論有無瘙癢或其他臨床癥狀，均應(yīng)堅(jiān)持長期使用。游泳或洗浴后，應(yīng)盡快使用，以提高保濕效果。 6. 外用藥是控制 AD 瘙癢的一線治療，外用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（TCI） 還可通過抑制外周神經(jīng)敏化提升止癢效果。 外用藥物對(duì) AD 瘙癢效果肯定。經(jīng)典的外用藥有外用糖皮質(zhì)激素（TCS）、TCI、外用抗組胺藥、外用神經(jīng)調(diào)節(jié)劑(如局部麻醉藥物等)及局部瞬時(shí)受體電位(TRP)調(diào)節(jié)劑(如大麻素相關(guān)藥物、辣椒素、薄荷醇等)，其中 TCS 和 TCI 最常用。 7. AD 嚴(yán)重頑固性瘙癢可系統(tǒng)應(yīng)用免疫抑制劑或糖皮質(zhì)激素，優(yōu)先推薦環(huán)孢素或甲氨蝶呤。 中重度 AD 患者或伴有頑固性瘙癢的 AD 患者，使用環(huán)孢素(起始劑量3~ 5 mg/kg/d，最小維持劑量 0.5~1 mg/kg/d)獲得明確的止癢效果, 重度瘙癢的 AD 患者也可優(yōu)先考慮使用甲氨蝶呤(每周口服或注射 7.5 ~ 20 mg)，可減輕瘙癢。霉酚酸酯(1 ~ 2 g/d，最大劑量 3 g/d)用于治療重度患者時(shí)顯示與環(huán)孢素療效相當(dāng)，如環(huán)孢素治療無效，可使用霉酚酸酯治療。應(yīng)注意各藥物的不良反應(yīng)。兒童或老年人使用免疫抑制劑需慎重。 8. AD 瘙癢以非組胺依賴的機(jī)制為主，涉及眾多介質(zhì)和受體，要合理應(yīng)對(duì)。 AD 瘙癢主要由非組胺敏感的 C 纖維介導(dǎo)，抗組胺藥主要針對(duì)組胺敏感的 C 纖維發(fā)揮作用，故口服抗組胺藥治療 AD 瘙癢作用有限。第二代抗組胺藥安全性有保障，且可以長期使用。 考慮到 AD 患者存在神經(jīng)源性瘙癢，推薦使用抗癲癇類藥如加巴噴丁、普瑞巴林。 抗 5 羥色胺如米氮平有助于緩解 AD 的夜間瘙癢，且耐受性較好，宜睡前服用，推薦劑量低于抗抑郁劑量，為每晚 7.5 ~ 15 mg， 在用藥后第 2 ~ 3 周開始起效，但是目前尚無 RCT 研究數(shù)據(jù)，且不建議用于 10 歲以下兒童。 9. 生物制劑及小分子藥物給 AD 瘙癢管理提供了更好的支撐和期望。 生物制劑正在開發(fā)的包括 TRPV1、阿片 μ 受體、 阿片 κ 受體、蛋白酶激活受體 2、組胺 H4 受體、大麻素受體、神經(jīng)生長因子或神經(jīng)生長因子受體、神經(jīng)激肽受體等拮抗劑或激動(dòng)劑，部分已在臨床應(yīng)用，小分子藥物目前主要集中在 JAK 抑制劑和磷酸二酯酶4(PDE4)抑制劑。 10. AD 瘙癢管理同樣需遵循AD「階梯式」分級(jí)治療的模式。 AD 瘙癢的管理依據(jù)瘙癢嚴(yán)重程度及皮損狀況實(shí)行循序漸進(jìn)的管理模式，輕度瘙癢患者以外用藥治療為主，中度瘙癢并影響睡眠的患者，以糖皮質(zhì)激素、口服米氮平為主，效果不佳可聯(lián)合加巴噴丁或普瑞巴林，重度瘙癢患者考慮選擇免疫抑制劑或生物制劑，或短時(shí)間系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素。 基礎(chǔ)管理:針對(duì)所有患者，加強(qiáng)疾病宣教，注重睡眠質(zhì)量管理，緩解各種壓力，減少各種刺激包括避免接觸各種過敏原等，堅(jiān)持使用潤膚劑或保濕劑。

一、本指南涵蓋的生物制劑范圍 本指南納入的生物制劑是截至2021年8月我國批準(zhǔn)用于銀屑病治療并已上市應(yīng)用的生物制劑，包括①腫瘤壞死因子α（TNF-α）抑制劑：依那西普（etanercept）、英夫利西單抗（inflaximab）、阿達(dá)木單抗（adalimumab）；②白細(xì)胞介素12/23（IL-12/23）抑制劑：烏司奴單抗（ustekinumab）、古塞奇尤單抗（guselkumab）；③白細(xì)胞介素17A（IL-17A）抑制劑：司庫奇尤單抗（secukinumab）、依奇珠單抗（ixekizumab）。 二、各種生物制劑的臨床應(yīng)用 （一）TNF-α抑制劑 1. 依那西普（重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白）： （1）適應(yīng)證：我國批準(zhǔn)依那西普的生物類似物用于成年人中重度斑塊狀銀屑病的治療（推薦強(qiáng)度：A）。 （2）使用方法：推薦25 mg每周2次或50 mg每周1次皮下注射（推薦強(qiáng)度：A）。肥胖或治療期間復(fù)發(fā)或應(yīng)答不充分的銀屑病患者可考慮增加劑量至50 mg每周2次（推薦強(qiáng)度：C）。 （3）不良反應(yīng)：最常見不良反應(yīng)是注射局部反應(yīng)，包括輕至中度紅斑、瘙癢、疼痛和腫脹等，通常發(fā)生在治療初期，隨后治療中發(fā)生頻率降低，平均持續(xù)3～5 d，無需特殊處理，極個(gè)別患者可能需要停藥并對(duì)癥處理。 2. 英夫利西單抗： （1）適應(yīng)證：我國批準(zhǔn)的適應(yīng)證是需要系統(tǒng)治療且對(duì)環(huán)孢素、甲氨蝶呤或光療、光化學(xué)療法（PUVA）等系統(tǒng)治療無效、禁忌或不能耐受的成人中重度斑塊狀銀屑?。ㄍ扑]強(qiáng)度：A）。 （2）使用方法：分別于0周、第2周、第6周及以后每隔8周各給予5 mg/kg靜脈滴注，每次靜脈滴注時(shí)間不得低于2 h，滴注結(jié)束后應(yīng)繼續(xù)觀察1～2 h（推薦強(qiáng)度：A）。 （3）不良反應(yīng)：最常見的不良反應(yīng)包括輸液反應(yīng)、上呼吸道感染、病毒感染（如流感、皰疹病毒感染）、頭痛、鼻竇炎、腹痛、惡心等。 3. 阿達(dá)木單抗： （1）適應(yīng)證：我國批準(zhǔn)的適應(yīng)證是需要系統(tǒng)治療的成人中重度斑塊狀銀屑病以及對(duì)局部治療和光療反應(yīng)不佳或不適于該類治療的4歲及以上兒童與青少年重度斑塊狀銀屑?。ㄍ扑]強(qiáng)度：A）。 （2）使用方法：成人首次劑量80 mg，自首次給藥后1周開始每2周皮下注射40 mg（推薦強(qiáng)度：A）。治療16周未出現(xiàn)滿意療效時(shí)應(yīng)慎重考慮是否繼續(xù)治療（推薦強(qiáng)度：C）。 （3）不良反應(yīng)：最常見的不良反應(yīng)是感染（如鼻咽炎、上呼吸道感染和鼻竇炎）、注射部位反應(yīng)（紅斑、瘙癢、出血、疼痛或腫脹）、頭痛和骨骼肌肉疼痛等。 （二）IL-12/23抑制劑 1. 烏司奴單抗： （1）適應(yīng)證：我國批準(zhǔn)的適應(yīng)證為對(duì)環(huán)孢素、甲氨蝶呤或PUVA等系統(tǒng)性治療不應(yīng)答、有禁忌或無法耐受的成人中重度斑塊狀銀屑?。ㄍ扑]強(qiáng)度：A）。 （2）使用方法：分別在第0周、第4周及以后每隔12周給予45 mg皮下注射。體重＞100 kg的患者，建議每次劑量為90 mg（推薦強(qiáng)度：A）。若患者在第28周（即給藥3次后、第4次給藥前評(píng)估）療效不滿意，應(yīng)考慮調(diào)整劑量至90 mg；如應(yīng)答仍不充分，可調(diào)整治療間隔至每 8周給藥1次，如仍持續(xù)無效則考慮停止給藥（推薦強(qiáng)度：A）。 （3）不良反應(yīng)：最常見不良反應(yīng)有鼻咽炎和頭痛，其中大多數(shù)為輕度。常見不良反應(yīng)還包括上呼吸道感染、鼻竇炎、頭暈等。 2. 古塞奇尤單抗： （1）適應(yīng)證：我國批準(zhǔn)的適應(yīng)證是適合系統(tǒng)性治療的中重度斑塊狀銀屑病成人患者（推薦強(qiáng)度：A）。 （2）使用方法：推薦劑量為第0周和第4周時(shí)100 mg皮下注射，之后每8周接受1次相同劑量維持治療（推薦強(qiáng)度：A）。 （3）不良反應(yīng)：最常見的不良反應(yīng)是上呼吸道感染，常見不良反應(yīng)包括頭痛、腹瀉、關(guān)節(jié)痛、注射部位紅斑、轉(zhuǎn)氨酶升高等。 （三）IL-17A抑制劑 1. 司庫奇尤單抗： （1）適應(yīng)證：我國批準(zhǔn)司庫奇尤單抗用于治療符合系統(tǒng)治療或光療指征的中重度斑塊狀銀屑病成人及體重 ≥ 50 kg的6歲及以上兒童患者（推薦強(qiáng)度：A）。 （2）使用方法：成人每次300 mg，分別在第0、1、2、3、4周皮下注射，隨后維持該劑量每4周給藥1次（推薦強(qiáng)度：A）。 （3）不良反應(yīng)：最常見不良反應(yīng)是上呼吸道感染（如鼻咽炎、鼻炎），常見不良反應(yīng)包括口腔皰疹、流涕、腹瀉等。 2. 依奇珠單抗： （1）適應(yīng)證：我國批準(zhǔn)的適應(yīng)證為適合系統(tǒng)治療或光療的中重度斑塊狀銀屑病成人患者（推薦強(qiáng)度：A）。 （2）使用方法：成人推薦劑量為在第0周皮下注射160 mg，之后分別在第2、4、6、8、10和12周各注射80 mg，然后維持劑量為80 mg每4周1次（推薦強(qiáng)度：A）。 （3）不良反應(yīng)：最常見的不良反應(yīng)有注射部位反應(yīng)（紅斑、腫脹、疼痛）和上呼吸道感染（鼻咽炎）。 三、生物制劑的應(yīng)用原則和推薦意見 生物制劑主要用于中重度、難治性及特殊類型銀屑病患者。治療開始前應(yīng)慎重權(quán)衡利弊，嚴(yán)格篩選適應(yīng)證，充分考慮患者的可能不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)和經(jīng)濟(jì)因素（包括醫(yī)療保險(xiǎn)因素），同患者或其監(jiān)護(hù)人進(jìn)行充分溝通且取得知情同意。 （一）治療選擇 對(duì)于斑塊狀銀屑病，IL-17A抑制劑、IL-12/23抑制劑或TNF-α抑制劑均可選擇，而對(duì)于關(guān)節(jié)病型銀屑病則優(yōu)先推薦TNF-α抑制劑，也可選用IL-17A抑制劑或IL-12/23抑制劑（推薦強(qiáng)度：C）。 從安全性考慮，對(duì)于有罹患結(jié)核病、乙型肝炎、心衰的高風(fēng)險(xiǎn)因素或有既往病史者，IL-17A抑制劑和IL-12/23抑制劑的安全性優(yōu)于TNF-α抑制劑（推薦強(qiáng)度：C）。對(duì)于易發(fā)生過敏和有發(fā)生結(jié)締組織病高風(fēng)險(xiǎn)的患者，盡量選擇完全人源性制劑，包括阿達(dá)木單抗、烏司奴單抗、司庫奇尤單抗、古塞奇尤單抗以及依那西普或其生物類似物（推薦強(qiáng)度：C）。對(duì)于有系統(tǒng)性真菌感染、炎癥性腸病病史或家族史者，建議盡量不選用IL-17A抑制劑（推薦強(qiáng)度：C）。 （二）療效評(píng)估 生物制劑治療過程中需對(duì)患者的療效和安全性等情況進(jìn)行持續(xù)評(píng)估。建議以皮損完全清除（PASI100）或PASI90、研究者總體評(píng)分0/1作為達(dá)到滿意療效的指標(biāo)（簡稱達(dá)標(biāo)），而最低療效標(biāo)準(zhǔn)則應(yīng)達(dá)到PASI50或生活質(zhì)量改善（如皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)改善 ≥ 4分或情緒低落緩解）（推薦強(qiáng)度：C）。 （三）維持治療與停藥時(shí)機(jī) 銀屑病是反復(fù)發(fā)作性疾病，多數(shù)生物制劑治療方案有誘導(dǎo)治療和維持治療兩個(gè)階段，且長期維持治療對(duì)患者生活質(zhì)量的改善優(yōu)于間斷治療。根據(jù)我國國情，綜合考慮治療需求、安全性和經(jīng)濟(jì)承受能力可減量維持治療或停藥。 停藥后應(yīng)注意觀察病情變化，疾病復(fù)發(fā)時(shí)可酌情給予外用藥物、紫外線光療或傳統(tǒng)系統(tǒng)藥物治療，病情需要時(shí)可重啟生物制劑治療。 四、生物制劑用藥前的篩查與治療過程中的監(jiān)測 進(jìn)行生物制劑治療之前要對(duì)患者的健康狀況進(jìn)行充分評(píng)估，重點(diǎn)關(guān)注有無感染、惡性腫瘤等疾病，擬應(yīng)用TNF-α抑制劑者還應(yīng)注意有無心功能不全，擬應(yīng)用IL-17A抑制劑者還應(yīng)注意有無炎癥性腸病（推薦強(qiáng)度：A）。 治療過程中也要進(jìn)行動(dòng)態(tài)隨訪觀察，以確?；颊叩陌踩?，如應(yīng)注意監(jiān)測皮膚癌（NMSC）的發(fā)生，特別是應(yīng)用TNF-α抑制劑者及高危患者（曾患皮膚惡性腫瘤及接受長期光療）。出現(xiàn)異常檢查結(jié)果時(shí)要進(jìn)行綜合分析，必要時(shí)請(qǐng)相關(guān)學(xué)科進(jìn)行全面評(píng)估，以決定是否可以應(yīng)用生物制劑或需采取何種應(yīng)對(duì)措施。 五、特殊人群生物制劑的應(yīng)用 （一）妊娠期與哺乳期患者 生物制劑作為妊娠期斑塊狀銀屑病的三線治療，對(duì)于病情嚴(yán)重或不穩(wěn)定病例，為維持母嬰健康，在患者充分知情同意下可考慮使用。目前已經(jīng)在中國上市的生物制劑，除依奇珠單抗和古塞奇尤單抗尚沒有數(shù)據(jù)外，其他藥物美國FDA的妊娠期安全性評(píng)級(jí)均為B級(jí)。 （二）兒童 國內(nèi)使用生物制劑治療兒童銀屑病的臨床數(shù)據(jù)有限，除阿達(dá)木單抗和司庫奇尤單抗在我國獲批用于治療兒童銀屑病外，其余生物制劑在兒童的應(yīng)用主要參考美國或歐洲的推薦意見。 1. 依那西普：2009年歐洲批準(zhǔn)用于治療6歲以上對(duì)傳統(tǒng)系統(tǒng)治療反應(yīng)不佳的兒童重癥斑塊狀銀屑病。 2. 阿達(dá)木單抗：2015年歐洲批準(zhǔn)阿達(dá)木單抗作為4歲以上重癥斑塊狀銀屑病患兒的一線治療。2020年阿達(dá)木單抗（修美樂）成為我國首個(gè)獲批用于治療4～18歲兒童及青少年銀屑病的生物制劑。。 3. 烏司奴單抗：2015年美國、2017年歐洲批準(zhǔn)用于12歲以上對(duì)其他系統(tǒng)性治療或光療法反應(yīng)不佳的青少年重度斑塊狀銀屑病，且均于2020年批準(zhǔn)擴(kuò)大年齡限制為6歲以上兒童。 4. 司庫奇尤單抗：2020年歐洲、2021年美國批準(zhǔn)用于治療6歲及以上符合全身治療和光療指征的兒童中重度斑塊狀銀屑病。 5. 依奇珠單抗：美國和歐洲均批準(zhǔn)依奇珠單抗用于治療6歲及以上兒童和青少年中重度斑塊狀銀屑病。 6. 其他生物制劑：迄今國內(nèi)外均未批準(zhǔn)英夫利西單抗和古塞奇尤單抗用于18歲以下兒童和青少年銀屑病患者。 （三）結(jié)核病患者 已有許多使用TNF-α抑制劑的患者發(fā)生結(jié)核感染或再激活的報(bào)道，盡管TNF-α抑制劑之外的其他生物制劑導(dǎo)致結(jié)核分枝桿菌再激活的風(fēng)險(xiǎn)很低，但仍建議對(duì)準(zhǔn)備接受所有生物制劑治療的銀屑病患者均進(jìn)行結(jié)核病篩查和評(píng)估。 活動(dòng)性結(jié)核病患者禁用生物制劑。對(duì)于非活動(dòng)性結(jié)核病和結(jié)核潛伏感染患者，應(yīng)慎用生物制劑，如需要使用，則應(yīng)在治療前先給予預(yù)防性抗結(jié)核治療。 （四）HBV感染者 應(yīng)重視生物制劑治療后導(dǎo)致HBV再激活。將誘發(fā)HBV再激活風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生率 ＜ 1%、1%～10%和 ＞ 10%分別界定為低、中和高風(fēng)險(xiǎn)，多數(shù)研究提示，各種生物制劑均處在中高風(fēng)險(xiǎn)水平，因此無論選擇何種生物制劑，均應(yīng)常規(guī)篩查血清HBV抗原抗體（俗稱乙肝兩對(duì)半），必要時(shí)需檢測血中HBV-DNA拷貝數(shù)。對(duì)于HBsAg陽性及僅HBcAb陽性者接受生物制劑治療后應(yīng)每1～3個(gè)月監(jiān)測1次肝功能、HBV抗原抗體及HBV-DNA，以及時(shí)發(fā)現(xiàn)HBV再激活。一旦發(fā)現(xiàn)HBV再激活則按HBV活動(dòng)性感染處理（推薦強(qiáng)度：C）。 （五）惡性腫瘤患者 生物制劑具有靶向免疫抑制作用，理論上有導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展的潛在可能，但目前的國內(nèi)外研究均無明確證據(jù)表明生物制劑治療銀屑病會(huì)增加惡性腫瘤發(fā)生、復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。惡性腫瘤并非生物制劑治療的絕對(duì)禁忌，但需進(jìn)行腫瘤篩查及對(duì)已有腫瘤進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)測，充分評(píng)估患者的風(fēng)險(xiǎn)及獲益，必要時(shí)聯(lián)合腫瘤相關(guān)科室進(jìn)行多學(xué)科共同診治（推薦強(qiáng)度：A）。 （六）生物制劑與疫苗接種 銀屑病患者在生物制劑治療過程中，同時(shí)接種滅活疫苗或重組疫苗不增加安全性方面的風(fēng)險(xiǎn)，但可能影響免疫效果。接種活疫苗理論上有造成病毒播散的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)十分慎重。對(duì)于接種活疫苗前后需要停用生物制劑的時(shí)間目前意見尚不一致，有專家建議在接種活疫苗前后都應(yīng)停止使用生物制劑至少2～3個(gè)半衰期（推薦強(qiáng)度：C）。也有專家提出接種活疫苗前需停用生物制劑4周或更長時(shí)間，具體時(shí)間視生物制劑的半衰期而定（推薦強(qiáng)度：C）。 目前我國接種的新冠病毒疫苗為滅活疫苗、腺病毒載體疫苗或重組蛋白疫苗，均不屬于活疫苗，因此銀屑病患者在生物制劑治療過程中可同時(shí)接種新冠疫苗（推薦強(qiáng)度：C）。 （七）生物制劑與外科手術(shù) 目前生物制劑對(duì)圍手術(shù)期的影響尚缺少大樣本、確鑿的研究數(shù)據(jù)。盡管有研究顯示手術(shù)前停用或者繼續(xù)使用TNF-α抑制劑并不影響包括感染在內(nèi)的手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生，但生物制劑理論上確有可能影響傷口愈合及增加感染的風(fēng)險(xiǎn)，故建議根據(jù)手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)的高低予以分類處理：①低風(fēng)險(xiǎn)手術(shù)：如消化道、泌尿道、呼吸道的內(nèi)鏡手術(shù)，牙科治療，皮膚手術(shù)，乳腺活檢或切除，眼部手術(shù)，整形手術(shù)或關(guān)節(jié)置換術(shù)等，不需要停藥；②中高風(fēng)險(xiǎn)手術(shù)：如泌尿系統(tǒng)、胸部、腹部、頭頸部及感染部位手術(shù)等，應(yīng)根據(jù)不同生物制劑的半衰期術(shù)前停藥10～80 d不等（3～4個(gè)半衰期）。