家族性高膽固醇血癥篩查與診治中國專家共識
經(jīng)典的家族性高膽固醇血癥（familial hypercholesterolemia，F(xiàn)H）是一種常染色體（共）顯性遺傳病，其主要臨床表現(xiàn)為血清低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C）水平明顯升高，以及皮膚/腱黃色瘤。FH患者早發(fā)動脈硬化性心血管疾病風(fēng)險明顯增高，而早期篩查和盡早接受藥物治療可改善FH患者的存活率。目前，F(xiàn)H已受到國際社會廣泛關(guān)注，并相繼發(fā)布了相關(guān)診斷和治療專家共識或指南，但FH診斷率和治療率仍嚴重不足。根據(jù)中國患者血脂異常特點，參考國內(nèi)外臨床研究證據(jù)和相關(guān)指南共識，中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會動脈粥樣硬化及冠心病學(xué)組、中華心血管病雜志編輯委員會組織制定本共識，旨在提高我國臨床醫(yī)生發(fā)現(xiàn)FH患者的能力，促進FH的早期診斷和治療，規(guī)范FH的臨床管理。 一、概述 FH是由于低密度脂蛋白受體（low density lipoprotein receptor，LDLR）介導(dǎo)的LDL在肝臟代謝有關(guān)的基因發(fā)生致病性突變所致，最主要是編碼LDLR、載脂蛋白B（apolipoprotein B，Apo B）、前蛋白轉(zhuǎn)換酶枯草溶菌素9（proprotein convertase subtilin/kexin type 9，PCSK9）和LDL受體銜接蛋白1（LDL receptor adaptor protein 1，LDLRAP1）的基因突變，其中以LDLR基因突變最為常見。隨著基因測序技術(shù)的發(fā)展，越來越多的基因，如STAP1、LIPA、PNPLA5等被認為可能也和FH的發(fā)病相關(guān)。除單基因突變致病外，部分FH患者可能是多基因突變的疊加效應(yīng)所致。FH可分為雜合子（heterozygote familial hypercholesterolemia，HeFH）、純合子（homozygote familial hypercholesterolemia，HoFH）、復(fù)合雜合子和雙重雜合子4種類型，以前兩類多見。由于FH患者從出生就處于高血清LDL-C水平暴露狀態(tài)，所以動脈粥樣硬化性心血管疾?。╝rteriosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）風(fēng)險明顯增高。HoFH患者全身動脈粥樣硬化發(fā)生早，進展快，可在兒童及青年期發(fā)生心絞痛或心肌梗死，并于20~30歲之前死亡；未經(jīng)治療的HeFH患者早發(fā)冠心病風(fēng)險亦顯著高于正常人，頸動脈內(nèi)中膜增厚及冠狀動脈鈣化也十分常見。因此盡早開展級聯(lián)篩查，早期診斷和早期治療是改善FH患者臨床預(yù)后的重要措施。 二、流行病學(xué) HoFH較為罕見，患病率為1/100萬~3/100萬。HeFH患病率約為0.20%~0.48%，但最近的研究提示，采用荷蘭臨床脂質(zhì)網(wǎng)絡(luò)（Dutch Lipid Clinic Network，DLCN）標準（表1）在總?cè)巳褐蠬eFH的患病率高達2%。基于江蘇營養(yǎng)研究的數(shù)據(jù)，采用臨床標準（改良的DLCN標準）診斷FH，中國人群FH患病率為0.28%（標化后為0.18%）。我國學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，在冠心病患者（n=8 050）中采用基因診斷確診的FH檢出率為3.5%。而單純采用臨床指標（DLCN標準），早發(fā)心肌梗死患者中FH患病率為7.1%?；驒z測是FH診斷的金標準，但與臨床診斷之間可能存在不一致的情況，所以專家建議更準確的FH診斷需要結(jié)合臨床指標和基因檢測。最近我國學(xué)者同時采用基因測序和改良的DLCN標準，發(fā)現(xiàn)我國早發(fā)心肌梗死人群中FH的患病率可高達23.6%。診斷標準的不同是造成FH患病率差異較大的原因之一。FH的知曉率和診斷率均非常低，大多數(shù)國家的診斷率13.0 mmol/L（500 mg/dl）。2002年中國居民營養(yǎng)與健康狀況調(diào)查研究顯示成人血清LDL-C水平的第95.0和97.5分位值分別為3.5 mmol/L（135.1 mg/dl）和3.8 mmol/L（146.7mg/dl），兒童為2.66 mmol/L（102.7 mg/dl）和2.92 mmol/L（112.7 mg/dl）。我國FH患者的血清LDL-C水平有待于進一步研究。 2．早發(fā)ASCVD： 早發(fā)ASCVD是FH的主要臨床表現(xiàn)之一，其中早發(fā)冠心病是常見的臨床表型。HeFH男性患者多于50歲之前發(fā)生冠心病，女性發(fā)病年齡略晚于男性。HoFH患者大多在青少年期就發(fā)生廣泛的動脈硬化，并可見急性心肌梗死、猝死等心血管事件。在丹麥普通人群研究中，確定或很可能的FH患者冠心病發(fā)病率為33%，未接受降脂治療的FH患者冠心病發(fā)病風(fēng)險是非FH患者的13倍。我國研究顯示44.2%的FH患者罹患心血管疾病，F(xiàn)H患者冠心病風(fēng)險較非FH患者增加15倍。FH患者早發(fā)ASCVD除累及冠狀動脈外，也可累及主動脈、頸動脈和腎動脈，出現(xiàn)相應(yīng)的臨床表現(xiàn)。 3．黃色瘤： 皮膚/腱黃色瘤是FH臨床診斷的重要標志，多出現(xiàn)在肘關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)伸側(cè)，或臀部及手部等部位。FH的黃色瘤可以分為疹樣黃素瘤、塊狀黃素瘤、瞼黃素瘤和腱黃素瘤，早期可僅表現(xiàn)為跟腱增厚。腱黃素瘤對FH診斷價值最大，HoFH患者黃色瘤比HeFH患者出現(xiàn)得更早更明顯。 4．脂性角膜弓： 脂性角膜弓是角膜周邊部基質(zhì)內(nèi)的類脂質(zhì)沉積，約30%的FH患者有脂性角膜弓。
蔣敏勇 江陰市中醫(yī)院 心血管內(nèi)科
