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帕金森病
帕金森?。≒arkinson disease，PD），又稱震顫麻痹（Paralysis agitans），由英國(guó)醫(yī)師James Parkinson（1817年）首先描述，是一種中老年人常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，以中腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元大量變性丟失和路易小體（Lewy body）形成為病理特點(diǎn)，以靜止性震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩和姿勢(shì)步態(tài)異常等運(yùn)動(dòng)障礙為臨床特征。我國(guó)北京、西安、上海三地流行病學(xué)調(diào)查顯示65歲以上人群患病率為1.7％，隨年齡增加而升高，男性稍高于女性。估計(jì)全國(guó)每年新發(fā)患者數(shù)達(dá)10萬(wàn)以上，我國(guó)現(xiàn)有帕金森病患者人數(shù)約200萬(wàn)。【病因與發(fā)病機(jī)制】本病的病因和發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，至今仍未徹底明確，可能與下列因素相關(guān)。1.年齡因素 本病主要發(fā)生于50歲以上的中老年人，40歲以前很少發(fā)病，65歲以上發(fā)病明顯增多，提示年齡因素可能與發(fā)病有關(guān)。相關(guān)的研究證實(shí)：隨著年齡的增加，黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元數(shù)目逐漸減少，紋狀體內(nèi)多巴胺遞質(zhì)水平逐漸下降，紋狀體的D1及D2受體逐年減少，酪氨酸羥化酶（tyrosine hydroxylase，TH）和多巴胺脫羧酶（dopa decarboxylase，DDC）活力亦減低。通常60歲時(shí)，按正常老化速度，黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元丟失總量不足30％，紋狀體內(nèi)多巴胺遞質(zhì)含量減少也不超過(guò)50％。而實(shí)際上，只有當(dāng)黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元數(shù)目減少達(dá)50％以上，紋狀體多巴胺含量減少達(dá)80％以上時(shí)，臨床上才會(huì)出現(xiàn)帕金森病的運(yùn)動(dòng)障礙癥狀。正常神經(jīng)系統(tǒng)老化并不會(huì)達(dá)到這一水平，故年齡增高只是患帕金森病的一個(gè)促發(fā)因素。2.環(huán)境因素 1983年，美國(guó)舊金山海灣區(qū)醫(yī)師Langston等報(bào)道了他們遇到的幾個(gè)特殊的病例，患者都是年輕的海洛因成癮者，在應(yīng)用自行合成的海洛因制劑后出現(xiàn)的神經(jīng)癥狀與帕金森病極其相似，而且服用左旋多巴后也可以使病情緩解。其中一例因過(guò)量吸毒而死亡，剖檢時(shí)發(fā)現(xiàn)黑質(zhì)部位有廣泛的神經(jīng)元壞死。顯然，致病因子來(lái)源于這種自制的海洛因制劑，進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)該海洛因毒品中含有一種副產(chǎn)品，即1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶（MPTP）。隨后，給猴子服用MPTP也可出現(xiàn)與人類帕金森病相似的臨床癥狀和病理學(xué)改變，對(duì)左旋多巴也有良好的治療反應(yīng)。研究MPTP的神經(jīng)毒理發(fā)現(xiàn)，本身無(wú)毒性的MPTP在腦內(nèi)膠質(zhì)細(xì)胞中經(jīng)B型單胺氧化酶（MAO-B）作用轉(zhuǎn)變?yōu)橛卸拘缘募谆?苯基-吡啶離子（MPP+），后者再經(jīng)多巴胺能神經(jīng)元的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白攝取后聚集在線粒體內(nèi)，產(chǎn)生過(guò)量的氧自由基，抑制線粒體呼吸鏈復(fù)合物I活性，阻斷了NADH氧化磷酸化系統(tǒng)，使ATP生成減少，導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元變性死亡。正是這些吸毒者發(fā)病的不幸事件為尋找帕金森病的病因提供了一個(gè)有重要價(jià)值的線索。此后，人類開展了大量的有關(guān)環(huán)境因素的研究。已發(fā)現(xiàn)環(huán)境中與MPTP分子結(jié)構(gòu)相類似的工業(yè)或農(nóng)業(yè)毒素，如某些除草劑、殺蟲劑、魚藤酮、異喹啉類化合物等可能與帕金森病的病因有關(guān)。現(xiàn)有較多的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，長(zhǎng)期接觸或生活在上述相關(guān)環(huán)境者帕金森病發(fā)病率高，而吸煙、飲茶、喝咖啡者發(fā)病率低。3.遺傳因素 1990年Golbe等報(bào)道了一個(gè)來(lái)自意大利南部村莊Contursi的帕金森病大家系，共有4代60多例患者，呈常染色體顯性遺傳，其臨床癥狀不是很典型，平均發(fā)病年齡僅為45.6歲，發(fā)病到死亡的時(shí)間約為9年。1997年P(guān)olymeropoulos等對(duì)該家系進(jìn)行連鎖分析，將致病基因定位在4q21-23。隨后，對(duì)這一家系和3個(gè)希臘籍的早發(fā)性帕金森病家系又開展深入研究，證實(shí)了這個(gè)意大利家系和3個(gè)希臘家系均與4號(hào)染色體α-synuclein基因連鎖，并發(fā)現(xiàn)該基因的一個(gè)錯(cuò)義突變，確認(rèn)突變的α-synuclein基因即為致病基因。不久Ishikawa等在日本報(bào)道了常染色體隱性遺傳青少年型帕金森?。ˋR-JP），其特點(diǎn)是發(fā)病年齡更早，通常在20歲左右。Matsumine等通過(guò)連鎖分析將該病的基因位點(diǎn)定在6q25.2-q27。1998年Kitata利用位置克隆技術(shù)確認(rèn)該病的致病基因是Parkin。這極大地喚起科學(xué)家們的興趣，此后陸續(xù)有新的帕金森病連鎖基因的報(bào)道。近20年來(lái)在對(duì)家族性帕金森病相關(guān)基因的研究中，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)13個(gè)染色體位點(diǎn)以孟德爾遺傳方式與帕金森病連鎖，分別命名為PARKl～PARKl3（表1），其中7個(gè)為常染色體顯性遺傳，4個(gè)以常染色體隱性遺傳方式傳遞，1個(gè)X染色體連鎖遺傳，另1個(gè)可能與晚發(fā)散發(fā)性帕金森病有關(guān)。目前已有10個(gè)與家族性帕金森病相關(guān)的致病基因被克隆。上述遺傳學(xué)研究的成果，牢固地確立于遺傳因素在帕金森病發(fā)病中的重要地位。相信隨著相關(guān)研究工作的繼續(xù)深入，還會(huì)有更多的新的致病基因被發(fā)現(xiàn)，繼續(xù)尋找帕金森病相關(guān)基因仍然是了解其發(fā)病機(jī)制的重要途徑。帕金森病患者中絕大多數(shù)為散發(fā)病例，國(guó)外報(bào)道約10％-15％的帕金森病患者有陽(yáng)性家族史，我國(guó)廣東地區(qū)的流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)有8.9％的患者有陽(yáng)性家族史。家族性帕金森病患者多具有常染色體顯性遺傳或隱性遺傳特征，有多代、多個(gè)家庭成員發(fā)病，臨床表現(xiàn)與散發(fā)性帕金森病有所不同：如伴有共濟(jì)失調(diào)、錐體系損害體征、癡呆，以及起病早、病程短等。家族性帕金森病雖少見，卻為研究帕金森病的遺傳因素提供了極好的機(jī)會(huì)和條件。通過(guò)發(fā)現(xiàn)與家族性帕金森病發(fā)病有關(guān)的基因，研究這些基因突變導(dǎo)致的多巴胺能神經(jīng)元變性死亡的機(jī)制，將有利于了解大多數(shù)散發(fā)性帕金森病患者的發(fā)病原因及采取防治措施。遺傳因素在年輕的（40歲以下）帕金森病患者發(fā)病中可能起著更為重要的作用。在早發(fā)型帕金森病中，PINKl基因突變的發(fā)生率遠(yuǎn)低于Parkin基因，而后者也被認(rèn)為是中國(guó)人常染色體隱性遺傳早發(fā)型帕金森病最常見的突變基因。LRRK2基因突變可能是常染色體顯性遺傳帕金森病最常見的病因，它同時(shí)也是最有可能與散發(fā)性帕金森病發(fā)病相關(guān)的基因。HTRA2被報(bào)道與晚發(fā)性帕金森病有關(guān)，還有報(bào)道在常染色體隱性遺傳家系中發(fā)現(xiàn)DJ-1和PINKl雙基因雜合突變。表1帕金森病致基因定位與克隆位點(diǎn) OMM號(hào) 染色體定位 遺傳方式 致病基因PARK1 168601 4q21-23 AD α-突觸核蛋白PARK2 600116 6q25.2-27 AR parkinPARK3 602404 2p13 AD 不明PARK4 605543 4p21 AD α-突觸核蛋白PARK5 191342 4p14 AD UCH-L1PARK6 605909 1p35-36 AR PINKIPARK7 606324 1p36 AR DJ-IPARK8 607060 12p11.2-13.1 AD LRRK2PARK9 610513 1p36 AR ATP13A2PARK10 606852 1p32 AD 不明PARK11 607688 2p36-37 AD GIGYF2PARK12 300557 xp21-q25 XL 不明PARK13 610297 2p12 遲發(fā)性 HTRA2注：OMIM：在線人類孟德爾遺傳數(shù)據(jù)庫(kù)；AD:常染色體顯性遺傳；AR:常染色體隱性遺傳；目前認(rèn)為PARK4就是PARK14.氧化應(yīng)激 氧化應(yīng)激一直是帕金森病發(fā)病機(jī)制的研究熱點(diǎn)，很多資料顯示患者腦內(nèi)脂質(zhì)過(guò)氧化物明顯增高，黑質(zhì)和紋狀體中8-羥-2-脫氧鳥苷酸（DNA氧化損傷的標(biāo)志物）的含量顯著增加，亞硝?；?、蛋白碳?；鶑V泛增強(qiáng)，F(xiàn)e3+和總鐵含量增加，還原型谷胱甘肽的含量減少，已有足夠證據(jù)表明帕金森病時(shí)黑質(zhì)紋狀體中的這些氧化標(biāo)志物明顯增加，細(xì)胞處在氧化應(yīng)激狀態(tài)。在帕金森病中有許多潛在的因素能夠?qū)е卵趸瘧?yīng)激，包括線粒體功能失調(diào)、游離鐵水平的增加以及抗氧化防御體系中的游離自由基的增加等。正常生理?xiàng)l件下細(xì)胞內(nèi)部和線粒體基質(zhì)中有完善的抗氧化防御體系，保持活性氧在一個(gè)比較低的生理濃度。在病理情況下，活性氧產(chǎn)生過(guò)多，將會(huì)損傷細(xì)胞和線粒體內(nèi)的幾乎所有物質(zhì)，引起脂質(zhì)過(guò)氧化、膜流動(dòng)性降低、蛋白質(zhì)三級(jí)結(jié)構(gòu)改變、損傷DNA，并通過(guò)各種途徑釋放細(xì)胞色素C誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，影響組織和器官正常功能的發(fā)揮。氧化過(guò)剩和（或）抗氧化功能不足，細(xì)胞處于氧化應(yīng)激狀態(tài)產(chǎn)生過(guò)多的氧自由基，進(jìn)一步影響線粒體功能，最終造成多巴胺能神經(jīng)元受損死亡。5.線粒體功能缺陷 應(yīng)用MPTP和魚藤酮這兩種線粒體呼吸鏈復(fù)合物I的抑制劑，均可復(fù)制出高度選擇性損傷中腦多巴胺能神經(jīng)元的帕金森病模型，促使人們思考帕金森病與線粒體功能的關(guān)系。研究發(fā)現(xiàn)，帕金森病時(shí)由于MPTP在腦內(nèi)的毒性代謝產(chǎn)物MPP+對(duì)多巴胺能神經(jīng)元的毒性作用，抑制線粒體呼吸鏈復(fù)合物I活性，阻斷了NADH氧化磷酸化系統(tǒng)，使ATP生成減少，影響腦組織的能量供給，嚴(yán)重時(shí)造成神經(jīng)細(xì)胞的死亡。腦組織不同區(qū)域?qū)θ毖醯拿舾行圆煌?，黑質(zhì)紋狀體部位的神經(jīng)元在缺氧狀態(tài)下易發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng)和自由基增加，導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元的變性、丟失。近年來(lái)在帕金森病與線粒體的相關(guān)研究中，PINKl基因受到普遍重視，它編碼的蛋白就位于線粒體內(nèi)。這個(gè)致病基因的發(fā)現(xiàn)再一次強(qiáng)調(diào)了線粒體功能障礙在帕金森病發(fā)病中的重要地位。目前認(rèn)為，體內(nèi)與線粒體功能相關(guān)的基因突變及基因調(diào)控紊亂，異常代謝產(chǎn)生的內(nèi)源性毒物如NO、強(qiáng)氧化性的自由基、活性離子，以及泛素-蛋白酶體功能失調(diào)等，均可影響線粒體呼吸鏈的功能，引發(fā)線粒體功能障礙，導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元變性死亡。很多研究結(jié)果都證實(shí)線粒體功能異常在帕金森病發(fā)病機(jī)制中起重要的作用。6.泛素-蛋白酶體功能異常 泛素-蛋白酶體系統(tǒng)（ubiquitin-proteasome system，UPS）可選擇性降解細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)，它在多種與細(xì)胞周期性增殖及凋亡相關(guān)蛋白的降解中發(fā)揮重要作用。已發(fā)現(xiàn)帕金森病患者黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元胞漿內(nèi)Lewy小體中有多種蛋白聚集體，如α-突觸核蛋白（α-synuclein）、泛素、蛋白酶體亞單位、泛素羧基水解酶L1（UCH-L1）、Parkin等，這些發(fā)生錯(cuò)誤折疊的蛋白不易被UPS降解，過(guò)多積聚則對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生毒性損害，引起氧化應(yīng)激增強(qiáng)和線粒體功能損傷。已有研究證明，α-synuclein、Parkin、UCH-L1是與家族性帕金森病相關(guān)的致病基因中研究最多的基因，它們的突變和缺失均導(dǎo)致UPS功能障礙。UPS不僅與家族性帕金森病發(fā)病關(guān)系密切，也與散發(fā)性帕金森病發(fā)病有關(guān)。學(xué)者們應(yīng)用蛋白酶體抑制劑已經(jīng)構(gòu)建了能夠模擬帕金森病的細(xì)胞模型，在給PC12細(xì)胞應(yīng)用蛋白酶體抑制劑后，細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)了蛋白酶體抑制劑的劑量依賴性凋亡，而存活細(xì)胞的胞漿內(nèi)出現(xiàn)典型的Lewy小體樣包涵體，這些包涵體對(duì)泛素和α-synuclein染色均呈陽(yáng)性，這兩個(gè)變化重復(fù)了人類帕金森病最顯著的病理特點(diǎn)。在給人的成神經(jīng)細(xì)胞瘤細(xì)胞應(yīng)用小劑量蛋白酶體抑制劑后，發(fā)現(xiàn)蛋白氧化增多，蛋白聚集增加，線粒體平衡被打破。很多研究證明UPS功能異常在帕金森病發(fā)病機(jī)制中起重要作用，其中基因突變、蛋白異常聚集與氧化應(yīng)激、線粒體損傷等可能互為因果關(guān)系。綜上所述，帕金森病的發(fā)病絕非單一因素，可能是遺傳易感性、環(huán)境毒素和衰老幾種因素共同作用的結(jié)果，而導(dǎo)致黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性死亡則與氧化應(yīng)激、線粒體功能缺陷、蛋白酶體功能異常關(guān)系更為密切，也和免疫反應(yīng)、細(xì)胞凋亡、興奮性氨基酸毒性、膠質(zhì)細(xì)胞增生和炎癥反應(yīng)等多種復(fù)雜機(jī)制有關(guān)?！静±怼看竽X外觀無(wú)明顯改變，腦重量一般在正常范圍內(nèi)。切面上主要的改變是中腦黑質(zhì)、腦橋的藍(lán)斑及迷走神經(jīng)背核等處脫色，其中尤以黑質(zhì)最為顯著，外觀顏色變淺甚至完全無(wú)色。光鏡下特征性病理改變是黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元大量變性丟失，殘留的神經(jīng)元胞漿中有Lewy小體形成。此外，還可見病變區(qū)有膠質(zhì)細(xì)胞增生。黑質(zhì)神經(jīng)元變性丟失具有特殊分布區(qū)，主要見于致密帶的腹外側(cè)部，腹內(nèi)側(cè)部次之，背側(cè)部較輕。2005年德國(guó)學(xué)者Braak提出帕金森病病理改變并非始于黑質(zhì)，而是先發(fā)于延髓，只是在中腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元丟失嚴(yán)重時(shí)（4期）才出現(xiàn)帕金森病典型的臨床癥狀。Lewy小體主要見于黑質(zhì)神經(jīng)元的胞質(zhì)內(nèi)，還可見于藍(lán)斑、迷走神經(jīng)背側(cè)運(yùn)動(dòng)核、丘腦、下丘腦和無(wú)名質(zhì)等含有色素的神經(jīng)元的胞體中。HE染色呈圓形，為一種嗜酸性的蛋白包涵體，直徑為8-30微米，中央為一玻璃樣變的核心，該核心可被Masson trichrome染成亮紅色，但Nissl染色則不著色，在神經(jīng)元胞漿內(nèi)一般可見一個(gè)或數(shù)個(gè)大小不一的Lewy小體。這種嗜伊紅包涵體自1912年由德國(guó)學(xué)者Lewy發(fā)現(xiàn)并詳細(xì)描述，至今已近100年，有關(guān)Lewy小體內(nèi)確切的化學(xué)成分仍然很不清楚，通過(guò)免疫組化技術(shù)僅知道主要含有α-突觸核蛋白、神經(jīng)絲蛋白、泛素等數(shù)種蛋白成分。其中，α-突觸核蛋白又是Lewy小體的最主要成分。新近，我國(guó)學(xué)者有關(guān)Lewy小體的蛋白質(zhì)組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)包涵體內(nèi)有6種新蛋白質(zhì)存在，其中2種蛋白是國(guó)際上從未報(bào)道過(guò)的，它們的確切功能尚待解密。Lewy小體是帕金森病最顯著的病理標(biāo)志之一，由于它出現(xiàn)在神經(jīng)元變性的過(guò)程中，其形成機(jī)制和病理意義很重要，但至今仍不明確。導(dǎo)致蛋白質(zhì)的錯(cuò)誤折疊、聚集、纖維化的結(jié)果究竟是毒性作用還是保護(hù)機(jī)制？目前一些觀點(diǎn)認(rèn)為，神經(jīng)元變性初期Lewy小體將這些蛋白隔離包裹起來(lái)，可能是對(duì)細(xì)胞的一種保護(hù)作用，但是當(dāng)過(guò)量的毒性蛋白堆積時(shí)，則會(huì)對(duì)細(xì)胞造成一系列病理性損害最終導(dǎo)致神經(jīng)元變性死亡?！旧淖儭看_認(rèn)多巴胺是一重要神經(jīng)遞質(zhì)，弄清它在腦內(nèi)的存在和分布，發(fā)現(xiàn)帕金森病時(shí)紋狀體內(nèi)含量明顯減少，并將左旋多巴成功應(yīng)用于臨床治療等成就都屬于神經(jīng)病學(xué)領(lǐng)域內(nèi)具有里程碑意義的重大事件。人類有關(guān)的帕金森病研究經(jīng)歷過(guò)很多曲折與成功，尤其在神經(jīng)生化方面的輝煌成就，是醫(yī)學(xué)發(fā)展史上值得濃墨重彩描繪的一個(gè)生動(dòng)篇章，造就出多位國(guó)際大師級(jí)杰出人物，這些創(chuàng)造性成就給予人們極大的鼓舞和啟迪。其中瑞典科學(xué)家Carlsson于1958年確定兔腦內(nèi)確實(shí)含有多巴胺，而且紋狀體內(nèi)多巴胺含量占全腦的70％，并提出多巴胺可能是腦內(nèi)獨(dú)立存在的神經(jīng)遞質(zhì)。1959年由Carlsson的學(xué)生Bertler和Rosengren報(bào)道狗腦內(nèi)多巴胺也主要分布在紋狀體。由Carlsson提出的多巴胺是腦內(nèi)獨(dú)立的神經(jīng)遞質(zhì)、并且主要存在于紋狀體內(nèi)、指出多巴胺與紋狀體功能有關(guān)、可能參與運(yùn)動(dòng)功能的調(diào)節(jié)的重要科學(xué)論斷，為后來(lái)帕金森病的發(fā)病機(jī)制研究和臨床藥物治療奠定了堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)，40年后他因在研究并確認(rèn)多巴胺作為腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)方面的這一杰出貢獻(xiàn)獲得2000年度諾貝爾醫(yī)學(xué)與生理學(xué)獎(jiǎng)。1960年奧地利科學(xué)家Homykiewicz在6例帕金森病患者腦標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)紋狀體多巴胺含量顯著減少，這一重要結(jié)論闡明了帕金森病發(fā)病最關(guān)鍵的神經(jīng)生化機(jī)制，成為帕金森病發(fā)病機(jī)制的突破性認(rèn)識(shí)，也奠定了左旋多巴替代治療的理論基礎(chǔ)。1961年Homykiewicz把自己珍藏的2g左旋多巴交給奧地利神經(jīng)病學(xué)家Birkmayer，說(shuō)服他給帕金森病患者試用，并報(bào)道一次小劑量左旋多巴靜脈注射即可獲得驚人效果。但是隨后5年的研究結(jié)果爭(zhēng)議卻很大，一些著名學(xué)者也持懷疑態(tài)度，甚至1965年的一次帕金森病國(guó)際會(huì)議否定左旋多巴的治療作用。直到1967年美國(guó)的Cotzias報(bào)道持續(xù)大劑量口服具有更好的療效，Yahr通過(guò)雙盲研究也證明確實(shí)有效，爭(zhēng)論才得以休止，此后開始大量推廣使用并成功將其推向臨床。以后的兩年，Birkmayer和Cotzias又分別將芐絲肼和卡比多巴與左旋多巴合用治療帕金森病，使左旋多巴用量減少90％，取得療效好、用藥少、副作用明顯減輕的效果。1971年Yahr和Calne又分別通過(guò)2項(xiàng)臨床試驗(yàn)觀察證實(shí)其具有更好的抗帕金森病效果。到1975年Sinemet和Madopar兩種左旋多巴復(fù)方制劑開始上市，此后，復(fù)方左旋多巴逐漸取代了左旋多巴，成為當(dāng)今治療帕金森病的最有效藥物。發(fā)生在20世紀(jì)70年代前后關(guān)于帕金森病的左旋多巴替代療法是神經(jīng)病學(xué)治療史上的重大成就，也被認(rèn)為是神經(jīng)生物化學(xué)與藥理學(xué)完美結(jié)合的典范。帕金森病最顯著的生物化學(xué)特征是腦內(nèi)多巴胺含量減少。多巴胺含量在基底節(jié)中減少的程度與黑質(zhì)致密區(qū)多巴胺能神經(jīng)元丟失的嚴(yán)重程度密切相關(guān)，當(dāng)基底節(jié)中多巴胺含量減少到80％以上時(shí)才出現(xiàn)帕金森病的臨床癥狀。黑質(zhì)致密區(qū)的多巴胺能神經(jīng)元自血液攝入左旋酪氨酸，經(jīng)細(xì)胞內(nèi)的酪氨酸羥化酶的作用轉(zhuǎn)化為左旋多巴，再經(jīng)脫羧酶的作用轉(zhuǎn)化為多巴胺。黑質(zhì)紋狀體儲(chǔ)存和釋放的多巴胺最后被單胺氧化酶和兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶分解成高香草酸而排出。在細(xì)胞損害過(guò)程中，主要生化改變?yōu)槔野彼崃u化酶減少，到晚期多巴胺脫羧酶也減少，多巴胺遞質(zhì)的不足將導(dǎo)致錐體外系功能失調(diào)。多巴胺和乙酰膽堿是紋狀體內(nèi)兩種最重要的神經(jīng)遞質(zhì)，功能相互拮抗，維持兩者之間的平衡對(duì)于基底節(jié)環(huán)路活動(dòng)起著重要的調(diào)節(jié)作用。多巴胺含量在基底節(jié)中減少的程度與黑質(zhì)致密區(qū)多巴胺能神經(jīng)元喪失的嚴(yán)重程度密切相關(guān)，帕金森病時(shí)由于黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性、丟失，紋狀體多巴胺含量顯著降低，乙酰膽堿系統(tǒng)功能相對(duì)亢進(jìn)，產(chǎn)生震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)減少等臨床癥狀。帕金森病的運(yùn)動(dòng)癥狀是由多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)缺乏引起，應(yīng)用左旋多巴制劑的替代療法獲顯效可以證實(shí)。但是在疾病過(guò)程中或晚期還會(huì)出現(xiàn)多種非多巴胺能的非運(yùn)動(dòng)癥狀，包括抑郁、淡漠、焦慮、幻覺、睡眠障礙、性功能障礙、多汗、流涎、疼痛、便秘等，使用復(fù)方左旋多巴治療無(wú)效，則可能與乙酰膽堿、去甲腎上腺素、5-羥色胺、氨基丁酸、谷氨酸等神經(jīng)遞質(zhì)紊亂有關(guān)。【臨床表現(xiàn)】多見于50歲以后發(fā)病，男性稍多于女性，起病緩慢，逐漸進(jìn)展。癥狀常自一側(cè)上肢開始，逐漸擴(kuò)展至同側(cè)下肢、對(duì)側(cè)上肢及下肢，臨床上表現(xiàn)為特征性的運(yùn)動(dòng)癥狀，即靜止性震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩和姿勢(shì)步態(tài)異常等。近年來(lái)隨著對(duì)該病的更多認(rèn)識(shí)和了解，越來(lái)越多的帕金森病非運(yùn)動(dòng)癥狀(non-motor symptoms，NMS)被引起關(guān)注，許多非運(yùn)動(dòng)癥狀同運(yùn)動(dòng)癥狀一樣對(duì)帕金森病患者的生活質(zhì)量有重要的影響。㈠ 運(yùn)動(dòng)癥狀1.靜止性震顫（static tremor） 震顫常為本病的首發(fā)癥狀，多自一側(cè)上肢遠(yuǎn)端開始，表現(xiàn)為規(guī)律性的手指屈曲和拇指對(duì)掌運(yùn)動(dòng)，如“搓丸樣”（pill-rolling）動(dòng)作，其頻率為4-6Hz，幅度不定，以粗大震顫為多。震顫可逐漸擴(kuò)展至四肢，但上肢震顫通常比下肢明顯，先出現(xiàn)震顫的一側(cè)始終比后出現(xiàn)的一側(cè)為重，表現(xiàn)明顯的不對(duì)稱性。震顫于靜止時(shí)明顯、精神緊張時(shí)加劇、隨意運(yùn)動(dòng)時(shí)減輕、睡眠時(shí)消失。輕癥患者的震顫僅在情緒激動(dòng)、焦慮、興奮或行走時(shí)才出現(xiàn)。在疾病晚期，震顫變?yōu)榻?jīng)常性，做隨意運(yùn)動(dòng)時(shí)亦不減輕或停止。部分病例尤其是高齡老人（70歲以上）可不出現(xiàn)明顯震顫，此點(diǎn)應(yīng)引起注意。2.肌強(qiáng)直（rigidity） 帕金森病的肌強(qiáng)直特點(diǎn)是伸肌和屈肌的張力同時(shí)增高。當(dāng)腕、肘關(guān)節(jié)被動(dòng)運(yùn)動(dòng)時(shí)，檢查者感受到的阻力增高是均勻一致的，稱為“鉛管樣肌強(qiáng)直”（1ead pipe rigidity）；如患者合并有震顫，則在伸屈腕關(guān)節(jié)時(shí)可感到在均勻阻力上出現(xiàn)斷續(xù)的停頓，如同齒輪轉(zhuǎn)動(dòng)一樣，稱為“齒輪樣肌強(qiáng)直”（cogwheel rigidity）。軀干、四肢和頸部肌肉強(qiáng)直常呈現(xiàn)一種特殊的姿勢(shì)，稱之為屈曲體姿，表現(xiàn)為頭部前傾、軀干俯曲、肘關(guān)節(jié)屈曲、腕關(guān)節(jié)伸直、前臂內(nèi)收、髖關(guān)節(jié)和膝關(guān)節(jié)彎曲。由于臂肌和手部肌肉強(qiáng)直，使患者上肢不能做精細(xì)動(dòng)作，可表現(xiàn)書寫困難，寫字時(shí)越寫越小，呈現(xiàn)寫字過(guò)小癥（micrographia）。疾病進(jìn)展后還可表現(xiàn)扭頭、轉(zhuǎn)身困難，此時(shí)因頸部和軀干肌肉強(qiáng)直，必須采取連續(xù)原地小步挪動(dòng)，使頭和軀干一起緩慢轉(zhuǎn)動(dòng)才能完成相應(yīng)動(dòng)作。帕金森病患者常因肌強(qiáng)直嚴(yán)重而出現(xiàn)頸痛、腰痛及肢體關(guān)節(jié)疼痛，尤其在老年患者有時(shí)易被誤診為頸、腰椎間盤突出等骨關(guān)節(jié)病或其他疾病等。臨床上，也常見因一側(cè)肌強(qiáng)直明顯、肢體僵硬而當(dāng)作腦血管病誤診誤治的病例。3.運(yùn)動(dòng)遲緩（bradykinesia） 是帕金森病一個(gè)最重要的運(yùn)動(dòng)癥狀，患者可表現(xiàn)多種動(dòng)作的緩慢，隨意運(yùn)動(dòng)減少，尤以開始動(dòng)作時(shí)為甚。如坐位或臥位時(shí)起立困難，起床、翻身、解系紐扣或鞋帶、穿鞋襪或衣褲、洗臉及刷牙等日常活動(dòng)均發(fā)生障礙。查體時(shí)讓患者起立、轉(zhuǎn)身、手掌的往復(fù)動(dòng)作、拇指與示指的對(duì)指動(dòng)作均明顯緩慢。面部表情肌少動(dòng)，表現(xiàn)為面無(wú)表情、眨眼少、雙眼凝視，稱之為“面具臉”（masked face）。因口、舌、咽和腭肌運(yùn)動(dòng)障礙使講話緩慢、語(yǔ)調(diào)變低，嚴(yán)重時(shí)發(fā)音單調(diào)、吐字不清使別人難以聽懂，還可有流涎和吞咽困難。由少動(dòng)引起的構(gòu)音不全、重復(fù)言語(yǔ)、口吃被稱為本病的慌張言語(yǔ)（festination of speech）。4.姿勢(shì)步態(tài)異常 中晚期患者因平衡功能減退而出現(xiàn)姿勢(shì)步態(tài)不穩(wěn)，容易跌倒，甚至發(fā)生骨折，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量，也是致殘的原因之一。輕癥患者行走時(shí)患側(cè)上肢自動(dòng)擺臂動(dòng)作減少，走路時(shí)患側(cè)下肢拖曳。病情逐漸加重時(shí)雙上肢伴隨動(dòng)作消失，雙足擦地行走，步態(tài)變小、變慢，遇障礙物不敢跨越，走下坡路更為恐懼。有時(shí)行走過(guò)程中雙腳突然不能抬起好像被粘在地上一樣，稱為凍結(jié)現(xiàn)象。還可出現(xiàn)“慌張步態(tài)”（festinating gait），這是帕金森患者的特有體征，表現(xiàn)為邁步時(shí)以極小的步伐前沖，越走越快，不能立刻停下腳步。㈡ 非運(yùn)動(dòng)癥狀1.精神障礙 主要表現(xiàn)為抑郁、焦慮、淡漠、錯(cuò)覺、幻覺、生動(dòng)的夢(mèng)境、妄想、欣快、輕度躁狂、精神錯(cuò)亂、認(rèn)知功能障礙、癡呆等。2.自主神經(jīng)功能障礙 主要表現(xiàn)為便秘、泌尿障礙（尿頻、尿急、夜尿、尿失禁）、體位性低血壓、性功能障礙、體溫調(diào)節(jié)異常、流涎、多汗或少汗等。3.睡眠障礙 主要表現(xiàn)為入睡困難(即睡眠的啟動(dòng)困難)和片段睡眠(即維持困難)、白天嗜睡、快速眼球運(yùn)動(dòng)睡眠行為障礙（REM sleep behavior disorder，RBD）、不寧腿綜合征（Restless Legs Syndrome，RLS）等。4.其他癥狀 包括嗅覺障礙、疼痛、麻木、疲勞等。帕金森病的非運(yùn)動(dòng)癥狀可存在于帕金森病病程的各個(gè)時(shí)期，總體來(lái)說(shuō)它們與病程的延長(zhǎng)和病情嚴(yán)重程度相關(guān)。在不同時(shí)期主要癥狀類型有所差別，其中嗅覺障礙、便秘、抑郁和快速眼球運(yùn)動(dòng)睡眠行為障礙被認(rèn)為是早于帕金森病運(yùn)動(dòng)癥狀的表現(xiàn)，而癡呆常被認(rèn)為是帕金森病晚期的重要癥狀?！据o助檢查】1.血、腦脊液常規(guī)化驗(yàn)均無(wú)異常，CT、MRI檢查無(wú)特征性改變，但為臨床鑒別診斷常用。2.生化檢測(cè) 采用高效液相色譜（HPLC）可檢測(cè)到腦脊液和尿中高香草酸（HVA）含量降低。3.基因診斷 采用DNA印記技術(shù)（Southern blot）、PCR、DNA序列分析、全基因組掃描等可能發(fā)現(xiàn)基因突變。4.功能顯像診斷 采用PET或SPECT進(jìn)行特定的放射性核素檢測(cè)，可顯示腦內(nèi)多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體（DAT）功能降低、多巴胺遞質(zhì)合成減少等，對(duì)早期診斷、鑒別診斷及監(jiān)測(cè)病情有一定價(jià)值，但非臨床診斷所必需和常用。【診斷】帕金森病的診斷要點(diǎn)包括：1.中老年發(fā)病，緩慢進(jìn)行性病程。2.四項(xiàng)主征（靜止性震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩、姿勢(shì)步態(tài)異常）中必備運(yùn)動(dòng)遲緩一項(xiàng)，其余三項(xiàng)至少具備其中之一。3.左旋多巴治療有效。4.患者無(wú)眼外肌麻痹、小腦體征、體位性低血壓、錐體系損害和肌萎縮等。目前國(guó)際上普遍采用英國(guó)腦庫(kù)帕金森病診斷標(biāo)準(zhǔn)（UK PD Society Brain Bank Clinical Dignostic Criteria）。㈠ 納入標(biāo)準(zhǔn)1.運(yùn)動(dòng)遲緩（隨意運(yùn)動(dòng)減少，進(jìn)行性言語(yǔ)和重復(fù)動(dòng)作幅度變?。?.至少符合下列表現(xiàn)之一：①肌強(qiáng)直；②4-6Hz靜止性震顫；③姿勢(shì)不穩(wěn)（并非由視覺、前庭功能、小腦或本體覺障礙引起）。㈡ 支持標(biāo)準(zhǔn)1.單側(cè)起病。2.靜止性震顫。3.進(jìn)行性病程。4.癥狀長(zhǎng)期不對(duì)稱，起病一側(cè)癥狀最明顯。5.左旋多巴反應(yīng)良好（70-100%）。6.左旋多巴誘導(dǎo)的舞蹈癥。7.對(duì)左旋多巴有反應(yīng)持續(xù)5年或以上。8.臨床病程10年以上。㈢ 排除標(biāo)準(zhǔn)1.反復(fù)卒中史，帕金森樣癥狀階梯性加重。2.反復(fù)頭部外傷史。3.明確腦炎病史。4.癥狀出現(xiàn)時(shí)有鎮(zhèn)靜藥物治療史。5.癥狀持續(xù)緩解。6.3年后仍表現(xiàn)為嚴(yán)格單側(cè)癥狀。7.核上性麻痹。8.小腦癥狀。9.早期嚴(yán)重的自主神經(jīng)功能障礙。10.早期嚴(yán)重的癡呆、記憶、語(yǔ)言和行為異常。11.巴彬斯基（Babinski）征陽(yáng)性。12.CT檢查發(fā)現(xiàn)有小腦腫瘤或交通性腦積水。13.大劑量左旋多巴治療無(wú)反應(yīng)（排除吸收不良）。14.MPTP接觸史。2006年中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)運(yùn)動(dòng)障礙與帕金森病學(xué)組制訂的帕金森病診斷標(biāo)準(zhǔn)如下。㈠ 符合帕金森病的診斷1.運(yùn)動(dòng)減少 啟動(dòng)隨意運(yùn)動(dòng)的速度緩慢。疾病進(jìn)展后，重復(fù)性動(dòng)作的運(yùn)動(dòng)速度及幅度均降低。2.至少存在下列1項(xiàng)特征 ①肌肉僵直；②靜止性震顫（4～6Hz）；③姿勢(shì)不穩(wěn)（非原發(fā)性視覺、前庭、小腦及本體感受功能障礙造成）。㈡ 支持診斷帕金森病必須具備下列3項(xiàng)或3項(xiàng)以上的特征1.單側(cè)起病。2.靜止性震顫。3.逐漸進(jìn)展。4.發(fā)病后多為持續(xù)性的不對(duì)稱性受累。5.對(duì)左旋多巴的治療反應(yīng)良好（70％～100％）。6.左旋多巴導(dǎo)致的嚴(yán)重的異動(dòng)癥。7.左旋多巴的治療效果持續(xù)5年或5年以上。8.臨床病程10年或10年以上。㈢ 必須排除非帕金森病下述癥狀和體征不支持帕金森病，可能為帕金森疊加癥或繼發(fā)帕金森綜合征：1．反復(fù)的腦卒中發(fā)作史，伴帕金森病特征的階梯狀進(jìn)展。2．反復(fù)的腦損傷史。3．明確的腦炎史和（或）非藥物所致動(dòng)眼危象。4．在癥狀出現(xiàn)時(shí)，應(yīng)用抗精神病藥物和（或）多巴胺耗竭藥。5．1個(gè)以上的親屬患病。6．CT掃描可見顱內(nèi)腫瘤或交通性腦積水。7．接觸已知的神經(jīng)毒類。8．病情持續(xù)緩解或發(fā)展迅速。9．用大劑量左旋多巴治療無(wú)效（除外吸收障礙）。10．發(fā)病3年后，仍是嚴(yán)格的單側(cè)受累。11．出現(xiàn)其他神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征，如垂直凝視麻痹、共濟(jì)失調(diào)，早期即有嚴(yán)重的自主神經(jīng)受累，早期即有嚴(yán)重的癡呆，伴有記憶力、言語(yǔ)和執(zhí)行功能障礙，錐體束征陽(yáng)性等。【評(píng)估與分期】目前在臨床和科研方面國(guó)內(nèi)外普遍采用統(tǒng)一帕金森病評(píng)定量表（Unified Parkinson’s Disease Rating Scale, UPDRS）對(duì)帕金森病的病情進(jìn)行評(píng)估。UPDRS分為四個(gè)部分：第一部分評(píng)估精神、行為和情緒（4項(xiàng)0－16分），第二部分評(píng)估日?；顒?dòng)（13項(xiàng)0－52分），第三部分評(píng)估運(yùn)動(dòng)功能（27項(xiàng)0－108分），第四部分評(píng)估治療并發(fā)癥（11項(xiàng)0－23分）。其中，UPDRS-Ⅲ運(yùn)動(dòng)功能的評(píng)定最為常用。在帕金森病的非運(yùn)動(dòng)癥狀評(píng)估方面，對(duì)于認(rèn)知功能障礙者，可應(yīng)用簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查（MMSE）、蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（MoCA）等評(píng)估；對(duì)于睡眠障礙者，可應(yīng)用匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（PSQI）、愛潑沃斯思睡量表(ESS)等評(píng)估；其他非運(yùn)動(dòng)癥狀評(píng)估還有漢密頓焦慮抑郁量表、疲勞量表、生活質(zhì)量量表等。臨床上帕金森病可分為早期、中期和晚期，其中早期為Hoehn–Yahr 1–2 級(jí)，中期為Hoehn–Yahr 3 級(jí)，晚期為Hoehn–Yahr 4–5 級(jí)。Hoehn–Yahr分級(jí)（修訂）量表如下：0級(jí)：無(wú)體征；1級(jí)：?jiǎn)蝹?cè)患?。?.5級(jí)：?jiǎn)蝹?cè)患病，并影響到軀干中軸的肌肉；2級(jí)：雙側(cè)患病，無(wú)平衡障礙；2.5級(jí)：輕度雙側(cè)患病，姿勢(shì)反射稍差但能自己糾正；3級(jí)：輕中度雙側(cè)患病，有姿勢(shì)平衡障礙，后拉試驗(yàn)陽(yáng)性，但可以獨(dú)立生活；4級(jí)：嚴(yán)重殘疾，仍可以自己站立或行走；5級(jí)：無(wú)幫助時(shí)只能坐輪椅或臥床。關(guān)于帕金森病的發(fā)展進(jìn)程，Braak病理分級(jí)的6期病程進(jìn)展模式受到廣泛關(guān)注。運(yùn)動(dòng)前期1：受累部位為延髓的舌咽神經(jīng)和迷走神經(jīng)的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)背核、前嗅核、嗅球、中央網(wǎng)狀帶，臨床出現(xiàn)嗅覺障礙；運(yùn)動(dòng)前期2：病變部位累及延髓和橋腦被蓋、尾狀核、中縫核、巨細(xì)胞核、基底前腦和中間皮質(zhì)、藍(lán)斑－藍(lán)斑下區(qū)復(fù)合體，臨床表現(xiàn)為睡眠障礙、頭痛、情感障礙、運(yùn)動(dòng)減少等；運(yùn)動(dòng)前期3：病變部位發(fā)展至中腦的黑質(zhì)致密部，臨床表現(xiàn)為色覺、體溫調(diào)節(jié)和認(rèn)知方面的障礙、抑郁、背疼等；期4：臨床表現(xiàn)帕金森病運(yùn)動(dòng)四主癥，即靜止性震顫、運(yùn)動(dòng)減少、肌強(qiáng)直、姿勢(shì)平衡障礙；期5～6：病變累及新皮層，其中，期5出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)波動(dòng)和頻發(fā)疲勞，期6出現(xiàn)錯(cuò)亂、視幻覺、癡呆和精神癥狀。該帕金森病發(fā)展模式提示，運(yùn)動(dòng)前期黑質(zhì)細(xì)胞內(nèi)蛋白過(guò)多聚積、多巴胺能神經(jīng)元凋亡，這個(gè)過(guò)程比非黑質(zhì)細(xì)胞變性進(jìn)展快，進(jìn)展期多巴胺能缺乏癥狀占主導(dǎo)地位，而疾病后期則其他腦區(qū)受累，非多巴胺能癥狀明顯，可掩蓋多巴胺缺乏產(chǎn)生的癥狀?！捐b別診斷】主要與具有帕金森樣表現(xiàn)的繼發(fā)性帕金森綜合征及帕金森疊加綜合征鑒別。非典型帕金森綜合征（Atypical Parkinsonism）一詞廣義上包括帕金森疊加綜合征(Parkinsonism plus syndrome)與繼發(fā)性帕金森綜合征（Parkinsonian syndrome），國(guó)外文獻(xiàn)中主要指帕金森疊加綜合征。1.繼發(fā)性帕金森綜合征⑴ 藥物性：與帕金森病在臨床表現(xiàn)上很難區(qū)別，重要的是有無(wú)吩噻嗪類、丁酰苯類、利血平、鋰劑、α-甲基多巴、甲氧氯普胺、氟桂利嗪等用藥史。當(dāng)停用藥物數(shù)周至數(shù)月后帕金森綜合征的癥狀即可明顯減輕或消失，可以鑒別。⑵ 中毒性：以一氧化碳和錳中毒較為多見，其他有MPTP、甲醇、汞、氰化物等。其中如一氧化碳中毒患者有急性中毒史，蘇醒后逐漸發(fā)生彌散性腦損害的征象，可有強(qiáng)直及震顫但癥狀輕微。又如錳中毒，多有長(zhǎng)期的接觸史，在出現(xiàn)錐體外系癥狀前常有精神異常如情緒不穩(wěn)、記憶力下降等。⑶ 感染后：甲型腦炎（昏睡性腦炎）病愈后數(shù)年內(nèi)可發(fā)生持久和嚴(yán)重的帕金森綜合征表現(xiàn)，但甲型腦炎僅在1920年前后廣泛流行，現(xiàn)已罕見。其他病毒性腦炎，如乙型腦炎，在病愈期也可能呈現(xiàn)帕金森綜合征，癥狀一般輕微、短暫。⑷ 外傷性：顱腦外傷的后遺癥可以表現(xiàn)為帕金森綜合征，見于頻繁遭受腦震蕩的患者，如拳擊運(yùn)動(dòng)員等。⑸ 血管性：見于部分多發(fā)性腔隙性腦梗死患者，有卒中病史、假性球麻痹、腱反射亢進(jìn)、錐體束損害體征，但震顫多不明顯。2.帕金森疊加綜合征⑴ 多系統(tǒng)萎縮（multiple system atrophy，MSA）：病變累及基底節(jié)、腦橋、橄欖體、小腦和自主神經(jīng)系統(tǒng)，臨床上除具有帕金森病的錐體外系癥狀外，尚有小腦系統(tǒng)、錐體系統(tǒng)及自主神經(jīng)系統(tǒng)損害的多種臨床表現(xiàn)，而且絕大多數(shù)患者對(duì)左旋多巴反應(yīng)不敏感。根據(jù)病變部位，MSA分為橄欖體-腦橋-小腦萎縮（olivo-ponto cerebellar atrophy，OPCA）、Shy-Drager綜合征（Shy-Drager syndrome，SDS）和紋狀體-黑質(zhì)變性（striatonigral degeneration，SND）。根據(jù)主要的運(yùn)動(dòng)癥狀，MSA分為帕金森綜合征型(MSA-Parkinsonian, MSA-P)、小腦型(MSA-Cerebellar, MSA-C)和自主神經(jīng)型(MSA-Autonomic, MSA-A)。⑵ 進(jìn)行性核上性麻痹（progressive supranuclear palsy，PSP）：表現(xiàn)步態(tài)姿勢(shì)不穩(wěn)、平衡障礙、易跌倒、構(gòu)音障礙、核上性眼肌麻痹、運(yùn)動(dòng)遲緩和肌強(qiáng)直，但震顫不明顯。常伴有額顳癡呆、假性球麻痹及錐體束征，對(duì)左旋多巴治療反應(yīng)差。⑶ 皮質(zhì)–基底節(jié)變性（corticobasal ganglion degeneration，CBGD）：除表現(xiàn)肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩、姿勢(shì)不穩(wěn)、肌陣攣外，尚可表現(xiàn)為皮質(zhì)復(fù)合感覺消失、一側(cè)肢體失用、失語(yǔ)和癡呆等皮質(zhì)損害癥狀，左旋多巴治療無(wú)效。3.其他 還需與原發(fā)性震顫、腦血管病、多巴反應(yīng)性肌張力障礙、抑郁癥等相鑒別?！局委煛颗两鹕〉闹委熢瓌t是：綜合治療、藥物為主、改善癥狀、延緩病程、提高生活質(zhì)量。㈠ 藥物治療目前，在帕金森病的各種治療方法中仍以藥物治療最為有效，通過(guò)維持紋狀體內(nèi)多巴胺和乙酰膽堿兩種神經(jīng)遞質(zhì)的平衡，使臨床癥狀得以改善。在藥物治療時(shí)要注意的是：①掌握好用藥時(shí)機(jī)，即疾病早期可暫不治療，應(yīng)鼓勵(lì)患者進(jìn)行適度的活動(dòng)如體育鍛煉，若疾病影響患者的日常生活和工作能力時(shí)則進(jìn)行藥物治療；②堅(jiān)持“細(xì)水長(zhǎng)流，不求全效”的用藥原則；③堅(jiān)持“1ow”和“slow”的原則，即盡可能的維持低劑量，增加劑量應(yīng)緩慢，以最小劑量達(dá)到相對(duì)滿意效果；④強(qiáng)調(diào)治療個(gè)體化。1.首選藥物原則⑴ <65歲且不伴智能減退的患者可選擇：①非麥角類多巴胺受體（DR）激動(dòng)劑；②單胺氧化酶-B（MAO-B）抑制劑或加用維生素E；③金剛烷胺，若震顫明顯而其他抗帕金森病藥物效果不佳則可選用抗膽堿能藥；④復(fù)方左旋多巴+兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）抑制劑，即Stalevo；⑤復(fù)方左旋多巴，一般在①、②、③方案治療效果不佳時(shí)使用。首選藥物并非完全按照以上順序，需根據(jù)患者的不同情況，選擇不同方案。若順應(yīng)美國(guó)、歐洲治療指南應(yīng)首選①方案，也可首選②或④方案；若由于經(jīng)濟(jì)原因不能承受高價(jià)格的藥物，則可首選③方案；若因特殊工作之需力求顯著改善運(yùn)動(dòng)癥狀，或出現(xiàn)認(rèn)知功能減退則可首選④或⑤方案，或可小劑量應(yīng)用①、②或③方案，同時(shí)小劑量合用⑤方案。⑵ ≥65歲或伴智能減退的患者：首選復(fù)方左旋多巴，必要時(shí)可加用DR激動(dòng)劑、MAO-B擲制劑或COMT抑制劑。2.治療藥物⑴ 抗膽堿藥：對(duì)震顫和肌強(qiáng)直有效，對(duì)運(yùn)動(dòng)遲緩療效較差。適于震顫突出且年齡較輕的患者。常用藥物有：①苯海索 每次1-2mg，每日3次口服；②丙環(huán)定 每次2.5mg，每日3次，口服；③其他 如苯甲托品、環(huán)戊丙醇、比哌立登等，作用與苯海索相似?？鼓憠A藥物的副作用主要來(lái)源于對(duì)周圍副交感神經(jīng)的阻遏，可有口干、唾液和汗液分泌減少，瞳孔擴(kuò)大和調(diào)節(jié)功能不良（視物模糊），便秘和尿潴留等，也可發(fā)生中樞癥狀如不寧、幻覺、妄想、精神錯(cuò)亂等，停藥或減少劑量即可消失。青光眼和前列腺肥大者禁用。長(zhǎng)期使用抗膽堿藥物可影響記憶功能，老年患者尤應(yīng)注意。⑵ 金剛烷胺（amantadine）：最初作為一種抗病毒藥物使用，偶然發(fā)現(xiàn)能減輕帕金森病患者癥狀。有關(guān)它的確切作用機(jī)制還不很清楚，現(xiàn)在認(rèn)為它可促進(jìn)神經(jīng)末梢釋放多巴胺和減少多巴胺的再攝取，能改善帕金森病的震顫、肌強(qiáng)直和運(yùn)動(dòng)遲緩等癥狀。適用于輕癥患者，可單獨(dú)使用，也可與其他抗帕金森病藥物聯(lián)合治療。常規(guī)劑量每次100mg，每日2次，末次應(yīng)在下午4時(shí)前服用。副作用較少見，如不寧、失眠、頭暈、頭痛、惡心、下肢網(wǎng)狀青斑、踝部水腫等。癲癇患者慎用，哺乳期婦女禁用。⑶ 復(fù)方左旋多巴：可補(bǔ)充黑質(zhì)紋狀體內(nèi)多巴胺的不足，對(duì)震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩均有效，是帕金森病最重要的治療藥物。復(fù)方左旋多巴（芐絲肼左旋多巴、卡比多巴左旋多巴）：初始劑量62.5～125.0mg，2～3次／天，根據(jù)病情而漸增劑量至療效滿意和不出現(xiàn)副作用時(shí)的適宜劑量維持治療，餐前1小時(shí)或餐后1個(gè)半小時(shí)服藥。在我國(guó)臨床上常用的有美多芭（madopa）和息寧控釋片（sinemet CR）兩種復(fù)方左旋多巴劑型。它們的副反應(yīng)有惡心、嘔吐、腹部不適、心律失常、位置性低血壓、尿潴留、便秘加重、不寧、失眠、幻覺等，青光眼和精神分裂癥患者應(yīng)禁用。但是，最嚴(yán)重而且棘手的副作用還是長(zhǎng)期（3～5年）用藥所產(chǎn)生的運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥和精神障礙。長(zhǎng)期服用左旋多巴出現(xiàn)的主要運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥有癥狀波動(dòng)和異動(dòng)癥，治療如下：1）癥狀波動(dòng)的治療：癥狀波動(dòng)主要有劑末惡化、開關(guān)現(xiàn)象。①劑末惡化（end of dose deterioration）每次用藥有效時(shí)間縮短，癥狀隨血藥濃度發(fā)生規(guī)律性波動(dòng)；②開關(guān)現(xiàn)象（on-off phenomenon）癥狀在突然緩解（開期）與加重（關(guān)期）間波動(dòng)，開期常伴異動(dòng)癥。多見于病情較為嚴(yán)重的患者，其發(fā)生與患者服藥時(shí)間、藥物血漿濃度無(wú)關(guān)，故無(wú)法預(yù)測(cè)關(guān)期發(fā)生的時(shí)間。患者“關(guān)期”表現(xiàn)為嚴(yán)重的帕金森癥狀，持續(xù)數(shù)秒鐘或數(shù)分鐘，然后又突然轉(zhuǎn)為“開期”。這些患者在關(guān)期常伴有明顯的無(wú)動(dòng)癥（akinesia），而“開期”又出現(xiàn)明顯的異動(dòng)現(xiàn)象。對(duì)劑末惡化的處理方法有：①不增加服用復(fù)方左旋多巴的每日總劑量，而適當(dāng)增加每日服藥次數(shù)，減少每次服藥劑量（以仍能有效改善運(yùn)動(dòng)癥狀為前提）或適當(dāng)增加每日總劑量（原先劑量不大的情況下），每次服藥劑量不變而增加服藥次數(shù)；②由標(biāo)準(zhǔn)片換用控釋片以延長(zhǎng)左旋多巴的作用時(shí)間，更適宜在早期出現(xiàn)劑末惡化，尤其發(fā)生在夜間時(shí)為較佳選擇，劑量需增加20％—30％；③加用長(zhǎng)半衰期的DR激動(dòng)劑，如普拉克索、羅匹尼羅；④加用對(duì)紋狀體產(chǎn)生持續(xù)性多巴胺能刺激的COMT抑制劑；⑤加用MAO-B抑制劑，如雷沙吉蘭或司來(lái)吉蘭等；⑥為避免飲食中蛋白質(zhì)對(duì)左旋多巴吸收的影響，宜在餐前1小時(shí)或餐后1.5小時(shí)服藥；⑦手術(shù)治療主要是丘腦底核（STN）的深部電刺激術(shù)（DBS）可獲療效。對(duì)開關(guān)現(xiàn)象的處理較為困難，可以選用口服DR激動(dòng)劑。2）異動(dòng)癥的治療：異動(dòng)癥（dyskinesia），表現(xiàn)為舞蹈癥或手足徐動(dòng)樣不自主運(yùn)動(dòng)、肌強(qiáng)直或肌陣攣，可累及頭面部、四肢和軀干，有時(shí)表現(xiàn)單調(diào)刻板的不自主動(dòng)作或肌張力障礙。主要有三種形式：①劑峰異動(dòng)癥（peak-dose dyskinesia）出現(xiàn)在用藥1～2小時(shí)的血藥濃度高峰期，與用藥過(guò)量或多巴胺受體超敏有關(guān)；②雙相異動(dòng)癥（biphasic dyskinesia）劑初和劑末均可出現(xiàn)，機(jī)制不清；③肌張力障礙（dystonia）表現(xiàn)為足或小腿痛性肌痙攣，多發(fā)生于清晨服藥之前。對(duì)劑峰異動(dòng)癥的處理方法：①減少每次復(fù)方左旋多巴的劑量；②若患者單用復(fù)方左旋多巴，可適當(dāng)減少劑量，同時(shí)加用DR激動(dòng)劑或加COMT抑制劑；③加用金剛烷胺；④若正在使用復(fù)方左旋多巴控釋片，則應(yīng)換用標(biāo)準(zhǔn)片避免控釋片的累積效應(yīng)。對(duì)雙相異動(dòng)癥（包括劑初和劑末異動(dòng)癥）的處理方法：①若正在使用復(fù)方左旋多巴控釋片應(yīng)換用標(biāo)準(zhǔn)片，最好換用水溶劑，可以有效緩解劑初異動(dòng)癥；②加用長(zhǎng)半衰期的DR激動(dòng)劑或加用COMT抑制劑，可以緩解劑末異動(dòng)癥。微泵持續(xù)輸注DR激動(dòng)劑或左旋多巴甲酯或乙酯可以同時(shí)改善異動(dòng)癥和癥狀波動(dòng)。對(duì)晨起肌張力障礙的處理方法：睡前加用復(fù)方左旋多巴控釋片或長(zhǎng)效DR激動(dòng)劑，或在起床前服用復(fù)方左旋多巴標(biāo)準(zhǔn)片或水溶片；對(duì)“開期”肌張力障礙的處理方法同劑峰異動(dòng)癥。⑷ 多巴胺受體（DR）激動(dòng)劑：可直接刺激突觸后膜多巴胺D1、D2受體，體內(nèi)半衰期長(zhǎng)，對(duì)多巴胺能神經(jīng)元可能有保護(hù)作用。目前大多推薦非麥角類DR激動(dòng)劑為首選藥物，尤其用于年輕患者或病程初期。因?yàn)檫@類長(zhǎng)半衰期制劑能避免對(duì)紋狀體突觸后膜DR產(chǎn)生“脈沖”樣刺激，從而預(yù)防或減少運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生。激動(dòng)劑均應(yīng)從小劑量開始，漸增劑量至獲得滿意療效而術(shù)出現(xiàn)副作用為止。副作用與復(fù)方左旋多巴相似，以惡心、嘔吐最為常見。不同之處是癥狀波動(dòng)和異動(dòng)癥發(fā)生率低，而體位性低血壓和精神癥狀發(fā)生率較高。DR激動(dòng)劑有兩種類型：麥角類包括溴隱亭、培高利特、α-二氫麥和角隱亭、卡麥角林和麥角乙脲；非麥角類包括普拉克索（pramipexole）、羅匹尼羅、吡貝地爾、羅替戈汀和阿樸嗎啡。麥角類DR激動(dòng)劑培高利特因?qū)е滦呐K瓣膜病變和肺胸膜纖維化，現(xiàn)已不主張使用，目前尚未發(fā)現(xiàn)非麥角類DR激動(dòng)劑有該副作用。國(guó)內(nèi)上市的非麥角類DR激動(dòng)劑有：①吡貝地爾控釋片：初始劑量50mg，每日1次；本藥易產(chǎn)生惡心、嘔吐等副反應(yīng)，不能耐受患者可改為25mg，每日2次；第2周增至每次50mg，每日2次；有效劑量150mg／d，分3次口服，最大不超過(guò)250mg／d。②普拉克索：初始劑量0.125mg，每日3次，以后每周增加0.125mg，一般單用有效劑量0.50－0.75mg，每日3次，最大不超過(guò)4.5mg／d。國(guó)內(nèi)上市的麥角類DR激動(dòng)劑：①溴隱亭：0.625mg，每日1次，每隔5天增加0.625mg，有效劑量3.75-15.00mg／d，分3次口服；②α-二氫麥角隱亭：2.5mg，每日2次、每隔5天增加2.5mg，有效劑量30-50mg／d，分3次口服。⑸ 單胺氧化酶B（MAO-B）抑制劑：可抑制神經(jīng)元內(nèi)多巴胺分解代謝，增加腦內(nèi)多巴胺含量，與復(fù)方左旋多巴合用有協(xié)同作用，同時(shí)對(duì)多巴胺能神經(jīng)元有保護(hù)作用。司來(lái)吉蘭（selegiline）的用法為2.5－5.0mg，每日2次，應(yīng)早、中午服用，晚上使用可引起失眠，或與維生素E 2000IU合用（DATATOP方案）；雷沙吉蘭（rasagiline）的用法為1mg，每日1次，早晨服用，胃潰瘍者慎用，禁與5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRl）合用。⑹ 兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）抑制劑：通過(guò)抑制左旋多巴在外周代謝、維持左旋多巴血漿濃度穩(wěn)定、加速通過(guò)血腦屏障以增加腦內(nèi)多巴胺含量。與復(fù)方左旋多巴制劑合用可增強(qiáng)后者療效，減少癥狀波動(dòng)反應(yīng)。恩托卡朋（entacapone）：每次100-200mg，每日3-4次，與復(fù)方左旋多巴同服有優(yōu)化作用并可減少后者劑量，單用無(wú)效。托卡朋（tolcapone）每次100mg，每日3次，第一劑與復(fù)方左旋多巴同服，此后間隔6小時(shí)服用，可以單用，每日最大劑量為600mg。副作用有腹瀉、頭痛、多汗寸、口干、轉(zhuǎn)氨酶升高、腹痛、尿色變黃等。由于托卡朋有可能導(dǎo)致肝功能損害，須嚴(yán)密監(jiān)測(cè)肝功能，尤其在用藥3個(gè)月內(nèi)。若對(duì)未治療的早期患者首選Stalevo（由恩托卡朋、左旋多巴、卡比多巴復(fù)合制劑）治療有可能預(yù)防或延遲運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生，能顯著減少多巴胺替代療法的劑末現(xiàn)象而改善患者的生活質(zhì)量，但該藥價(jià)格不菲。⑺ 其他藥物：輔酶Q10被認(rèn)為是一種神經(jīng)保護(hù)劑可用于臨床治療，司來(lái)吉蘭、雷沙吉蘭和普拉克索也具有神經(jīng)保護(hù)作用。Istradefylline是一種新的腺苷A2a受體拮抗劑可單獨(dú)用于早期帕金森病治療。環(huán)孢素A能降低線粒體膜的通透性有抗凋亡作用。此外，苯海拉明、氯苯那敏也可獲一定療效。3.非運(yùn)動(dòng)癥狀的治療：帕金森病的常見非運(yùn)動(dòng)癥狀包括精神障礙、自主神經(jīng)功能紊亂、睡眠障礙等，對(duì)其治療必須遵循一定的原則。⑴ 精神障礙的治療：精神癥狀表現(xiàn)形式多種多樣，如生動(dòng)的夢(mèng)境、抑郁、焦慮、錯(cuò)覺、幻覺、欣快、輕度躁狂、精神錯(cuò)亂和意識(shí)模糊等。其治療原則是：首先考慮依次逐減或停用如下抗帕金森病藥物：抗膽堿能藥、金剛烷胺、MAO-B抑制劑、DR激動(dòng)劑。若采取以上措施患者仍有癥狀，則將左旋多巴逐步減量。如果藥物調(diào)整效果不理想或必須以加重帕金森病癥狀為代價(jià)，就要考慮對(duì)癥下藥。對(duì)于幻覺和譫妄，可選用氯氮平、喹硫平等。對(duì)于抑郁，可應(yīng)用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI），也可加用DR激動(dòng)劑，尤其是普拉克索既可進(jìn)一步改善運(yùn)動(dòng)癥狀，也可改善抑郁。對(duì)于易激惹狀態(tài)，使用勞拉西泮和地西泮最有效。對(duì)于認(rèn)知障礙和癡呆，可應(yīng)用膽堿酯酶抑制劑，如石杉?jí)A甲、多奈哌齊、利伐斯明或加蘭他敏。⑵ 自主神經(jīng)功能障礙的治療：最常見的自主神經(jīng)功能障礙包括便秘、泌尿障礙和體位性低血壓等：對(duì)于便秘，增加飲水量和高纖維含量的食物對(duì)大部分患者行之有效。可以考慮停用抗膽堿能藥。乳果糖、龍薈丸、大黃片、番瀉葉等治療有效。對(duì)泌尿障礙中的尿頻、尿急和急迫性尿失禁的治療，可采用外周抗膽堿能藥，如奧昔布寧、溴丙胺太林、托特羅定和莨菪堿等；而對(duì)逼尿肌無(wú)反射者則給予膽堿能制劑（因會(huì)加重帕金森病的運(yùn)動(dòng)癥狀需慎用），若出現(xiàn)尿潴留應(yīng)采取間歇性清潔導(dǎo)尿，若由前列腺增生引起，嚴(yán)重者必要時(shí)可行手術(shù)治療。體位性低血壓患者應(yīng)增加鹽和水的攝人量；睡眠時(shí)抬高頭位不要平躺；可穿彈力褲；不要快速地從臥位起來(lái)；應(yīng)用α-腎上腺素能激動(dòng)劑米多君治療有效。教育患者和家屬認(rèn)識(shí)到食物、高溫和用力會(huì)降低血壓也是一項(xiàng)必要措施。⑶ 睡眠障礙的治療：睡眠障礙主要包括失眠、不安腿綜合征（RLS）和周期性肢動(dòng)癥（PLMS）。失眠如果與夜間的帕金森病癥狀相關(guān)，加用左旋多巴控釋片、DR激動(dòng)劑或COMT抑制劑會(huì)有效。但如果是異動(dòng)癥引起的，需將睡前服用的抗帕金森病藥物減量。如果正在服用司來(lái)吉蘭或金剛烷胺，尤其在傍晚服用者，首先需糾正服藥時(shí)間，司來(lái)吉蘭需在早、中午服用，金剛烷胺需在下午4點(diǎn)前服用；若無(wú)改善，則需減量或選用短效的鎮(zhèn)靜安眠藥；若仍無(wú)改善，則需考慮停藥。對(duì)伴有RLS和PLMS的帕金森病患者，在入睡前2小時(shí)內(nèi)選用DR激動(dòng)劑治療十分有效，或使用復(fù)方左旋多巴也可奏效。㈡ 手術(shù)治療早期藥物治療顯效而長(zhǎng)期治療療效明顯減退，同時(shí)出現(xiàn)異動(dòng)癥者可考慮手術(shù)治療。需強(qiáng)調(diào)的是手術(shù)僅是改善癥狀，而不能根治疾病，術(shù)后仍需應(yīng)用藥物治療，但可減少劑量。手術(shù)須嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，非原發(fā)性帕金森病的帕金森疊加綜合征是手術(shù)的禁忌證。對(duì)處于早期帕金森病、藥物治療顯效的患者，不宜手術(shù)治療。手術(shù)對(duì)肢體震顫和（或）肌強(qiáng)直有較好療效，但對(duì)軀體性中軸癥狀如姿勢(shì)步態(tài)異常、平衡障礙無(wú)明顯療效。手術(shù)方法主要有神經(jīng)核毀損術(shù)和腦深部電刺激術(shù)（DBS），因DBS相對(duì)無(wú)創(chuàng)、安全和可調(diào)控性而作為主要選擇。手術(shù)靶點(diǎn)包括蒼白球內(nèi)側(cè)部（GPi）、丘腦腹中間核（VIM）和丘腦底核（STN），其中STN靶點(diǎn)對(duì)震顫、強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩和異動(dòng)癥的療效最為顯著。㈢ 細(xì)胞移植治療及基因治療胚胎中腦組織移植到患者紋狀體的治療可改善臨床癥狀，但存在的問(wèn)題有供體來(lái)源有限、遠(yuǎn)期療效不肯定和免疫排斥等。人視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞（RPE）、酪氨酸羥化酶和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子基因轉(zhuǎn)染治療等是在探索中的治療方法，目前仍處在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段；干細(xì)胞治療研究很多，前景令人振奮并予厚望，但目前尚未正式進(jìn)人臨床應(yīng)用階段。㈣ 中醫(yī)、康復(fù)及心理治療中藥、針灸和康復(fù)治療作為輔助手段對(duì)改善癥狀也可起到一定作用?？祻?fù)治療包括語(yǔ)音及語(yǔ)調(diào)鍛煉，面部肌肉的鍛煉，手部、四肢及軀干的鍛煉，步態(tài)平衡的鍛煉及姿勢(shì)恢復(fù)鍛煉等。對(duì)患者進(jìn)行語(yǔ)言、進(jìn)食、走路及各種日常生活訓(xùn)練和指導(dǎo)，日常生活幫助如設(shè)在房間和衛(wèi)生間的扶手、防滑橡膠桌墊、大把手餐具等，可改善生活質(zhì)量。教育與心理疏導(dǎo)也是帕金森病治療中不容忽視的輔助措施?！绢A(yù)后】帕金森病是一種緩慢進(jìn)展的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，生存期10～30年。病初若能得到及時(shí)診斷和正確治療，多數(shù)患者發(fā)病數(shù)年內(nèi)仍能繼續(xù)工作或生活質(zhì)量較好。疾病的晚期，由于嚴(yán)重的肌強(qiáng)直、全身僵硬終至臥床不動(dòng)。本病的死亡原因主要是窒息、肺炎、骨折等各種并發(fā)癥。
