老干部門(mén)診

近年來(lái)，腫瘤發(fā)病率不斷上升，其主要原因是患者在就診時(shí)，往往已經(jīng)錯(cuò)過(guò)治療最佳時(shí)期。治療腫瘤的關(guān)鍵是早預(yù)防、早發(fā)現(xiàn)、早治療，因此，每年定期體檢就顯得尤為重要。無(wú)論是參加腫瘤預(yù)防體檢，還是做早期的篩查診斷，以及在中后期的治療過(guò)程中，“腫瘤標(biāo)志物”檢查總是一直伴隨著患者。是不是每次檢驗(yàn)報(bào)告上一堆字母完全看不懂，但又特別想知道它們代表著什么？下面這些知識(shí)你一定要了解。 一、腫瘤標(biāo)志物(TM)到底是什么? 腫瘤標(biāo)志物是由腫瘤細(xì)胞本身合成、釋放，或機(jī)體對(duì)腫瘤細(xì)胞發(fā)生反應(yīng)時(shí)升高的一類(lèi)物質(zhì)，成分主要包括蛋白質(zhì)類(lèi)和糖類(lèi)，醫(yī)學(xué)上稱(chēng)為腫瘤標(biāo)志物，英文名稱(chēng)是TumorMarker，通常簡(jiǎn)稱(chēng)TM。這樣說(shuō)你可能更容易理解：它們就是人體的一些指數(shù)，當(dāng)這些指數(shù)超出正常范圍時(shí)，可能與腫瘤相關(guān)。 TM存在于細(xì)胞、組織、血液或體液中，可通過(guò)生物化學(xué)、免疫學(xué)等方法進(jìn)行檢測(cè)。目前在臨床中，TM主要用于腫瘤患者的輔助診斷、預(yù)后判斷、療效觀察，監(jiān)測(cè)腫瘤有無(wú)復(fù)發(fā)、指導(dǎo)后續(xù)治療等。 二、常見(jiàn)腫瘤標(biāo)志物 (TM)檢查項(xiàng)有哪些? 1、癌胚抗原(CEA) CEA是首先在結(jié)腸癌病人的血清中發(fā)現(xiàn)的一種糖蛋白，在胎兒3-6個(gè)月的血清中也可以檢測(cè)到，所以稱(chēng)作癌胚抗原。研究顯示，原發(fā)性結(jié)腸癌患者出現(xiàn)CEA增高的比例達(dá)45%-80% 。除原發(fā)性結(jié)腸癌以外，胰腺癌、膽管癌、胃癌、食道癌、肺癌、乳腺癌和泌尿系統(tǒng)腫瘤的陽(yáng)性率也很高，一般在50%-70% 。 除了上述癌癥，其實(shí)部分患有良性腫瘤、炎癥和退行性疾病，如結(jié)腸息肉、潰瘍性結(jié)腸炎、胰腺炎和酒精性肝硬變病人的CEA也會(huì)升高。不過(guò)，這類(lèi)升高遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于惡性腫瘤，一般小于20ng/ml 。此外，吸煙者人群CEA 普遍高于非吸煙人群，吸煙者中約有39%的人CEA>5ng/ml，約在5.5ng/ml左右。盡管良性疾病CEA也會(huì)升高，但是CEA升高一定要被重視。CEA高于正常值，又無(wú)明顯的消化道疾病、無(wú)吸煙史時(shí)，一定要提高警惕，做CT、B超、腸鏡、胃鏡等檢查，以明確診斷。因此，如果在體檢中發(fā)現(xiàn)CEA增高，醫(yī)生一般都會(huì)建議去專(zhuān)科做進(jìn)一步檢查。 2、糖基抗原(CA19-9) CA19-9在胰腺癌、膽囊癌患者中會(huì)發(fā)生明顯升高，可作為其診斷和鑒別指標(biāo)，肝癌、胃癌、食管癌、部分膽管癌的患者亦可見(jiàn)增高。某些消化道炎癥CA19-9也有不同程度的升高，如急性胰腺炎、膽囊炎、膽汁淤積性膽管炎、肝炎、肝硬化、胃部不適、胃炎、風(fēng)濕病等，但一般升高在正常值的2倍以下。臨床上有許多這樣的患者，看到CA19-9升高就很害怕，其實(shí)大可不必，一定要看升高的程度和機(jī)體在檢測(cè)時(shí)的狀態(tài)，結(jié)合臨床、CT、B超等檢查結(jié)果再做診斷。 3、糖基抗原(CA125) CA125不僅是卵巢癌的特異性標(biāo)志物，輸卵管腺癌、子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌、胰腺癌、腸癌、乳腺癌和肺癌患者的CA125水平也會(huì)升高。 CA125對(duì)于女性尤為重要，在卵巢腫瘤的診斷、治療、監(jiān)測(cè)、判斷愈后等方面作用顯著，是卵巢腫瘤診治過(guò)程中不可缺少的指標(biāo)，同時(shí)也是非卵巢癌中的重要參考指標(biāo)。研究證實(shí)，卵巢癌病人的血清CA125水平會(huì)明顯升高，其他非卵巢惡性腫瘤也有一定的陽(yáng)性率，如乳腺癌40% 、胰腺癌50% 、胃癌47% 、肺癌44% 、結(jié)腸直腸癌32% 、其他婦科腫瘤43% 。 非惡性腫瘤，如子宮內(nèi)膜異位癥、盆腔炎、卵巢囊腫、胰腺炎、肝炎、肝硬化等，CA125雖有不同程度升高，但陽(yáng)性率較低。此外在早期妊娠的頭3個(gè)月內(nèi)，CA125也有升高的可能。 4、糖基抗原(CA15-3) CA15-3可用于乳腺癌患者的診斷，乳腺癌初期的敏感性60%，乳腺癌晚期的敏感性80% 。 CA15-3對(duì)乳腺癌的療效觀察、預(yù)后判斷、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移診斷有重要價(jià)值。30%-50%的乳腺癌患者的CA15-3明顯升高，其含量的變化與治療效果密切相關(guān)，是乳腺癌患者診斷和監(jiān)測(cè)術(shù)后復(fù)發(fā)、觀察療效的最佳指標(biāo)。 CA15-3動(dòng)態(tài)測(cè)定有助于II期和III期乳腺癌病人治療后復(fù)發(fā)的早期發(fā)現(xiàn)；當(dāng)CA15-3大于100U/ml時(shí)，可認(rèn)為有轉(zhuǎn)移性病變。此外，CA15-3水平增高的乳腺癌患者發(fā)生轉(zhuǎn)移的時(shí)間較CA15-3正常的患者要早許多。據(jù)分析研究，乳腺癌患者血清CA15-3水平變化與其局部淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況之間存在改變的一致性，尤其是有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶者，其CA15-3表達(dá)水平及陽(yáng)性率均顯著增加，所以，CA15-3具有對(duì)乳腺癌轉(zhuǎn)移起監(jiān)視的作用，如其血清水平持續(xù)升高，則應(yīng)開(kāi)始或加強(qiáng)化療、放療或改用內(nèi)分泌治療等。 5、甲胎蛋白(AFP) 最早發(fā)現(xiàn)的腫瘤標(biāo)志物AFP是一種非常常見(jiàn)的腫瘤標(biāo)志物，可以檢測(cè)出80%以上的肝癌及大部分的生殖器腫瘤，如卵巢癌、睪丸惡性腫瘤。AFP是人體胎兒期血液中出現(xiàn)的一種特殊蛋白質(zhì)。它在胎兒的肝細(xì)胞內(nèi)合成，而到了成人期，肝細(xì)胞就會(huì)失去這種合成能力。因此AFP在成人血清中含量極微，但在肝細(xì)胞功能發(fā)生異常，特別在患有原發(fā)性肝細(xì)胞癌時(shí)，血清中又可出現(xiàn)AFP升高，所以臨床上常常借助AFP的檢查作為原發(fā)性肝細(xì)胞癌的輔助診斷。肝癌病人血中的AFP比正常人明顯升高10倍至數(shù)萬(wàn)倍，所以如果AFP檢查結(jié)果大于400ng/ml，確實(shí)要引起警惕。 不過(guò)，AFP升高也并非肝癌的專(zhuān)利。因?yàn)樵诩毙愿窝?、慢性肝炎活?dòng)期或者肝硬化患者的AFP都會(huì)增高，不過(guò)這類(lèi)升高一般不超過(guò)300ng/ml。普通肝炎AFP增高的時(shí)期不長(zhǎng)，隨著轉(zhuǎn)氨酶恢復(fù)正常，AFP也會(huì)逐漸減少到正常水平。除了肝炎、肝硬化，先天性總膽管閉鎖、開(kāi)放性骨脊裂的胎兒、生殖腺胚胎性腫瘤等疾病的患者，其AFP指標(biāo)也會(huì)有所增高。懷孕也會(huì)使AFP指標(biāo)升高，正常孕婦在妊娠3-5個(gè)月時(shí)AFP會(huì)達(dá)最高峰，但一般不超過(guò)200ng/ml。 6、糖蛋白抗原(CA50) CA50是一種唾液酸酯和唾液酸糖蛋白，正常組織中一般不存在，當(dāng)細(xì)胞惡變時(shí)，糖基化酶被激活，造成細(xì)胞表面糖基結(jié)構(gòu)改變而成為CA50標(biāo)志物。正常血大細(xì)胞癌>小細(xì)胞癌。 另外，CYFRA21-1對(duì)其他腫瘤（如侵襲性膀胱癌，頭頸部、乳腺、宮頸、消化道腫瘤）均有一定的陽(yáng)性率。 5、腫瘤特異性生長(zhǎng)因子(TSGF) 腫瘤特異性生長(zhǎng)因子是惡性腫瘤及其周邊毛細(xì)血管大量擴(kuò)增的結(jié)果，并隨著腫瘤的形成和增長(zhǎng)逐漸釋放到外周血液。適用于惡性腫瘤，如肝癌、肺癌、胃癌、結(jié)直腸癌、食道癌、鼻咽癌、膠質(zhì)瘤、前列腺癌等的輔助診斷。 6、鼻咽癌EB病毒抗體檢測(cè) 準(zhǔn)確地說(shuō)EB病毒不是腫瘤的標(biāo)志物，而是腫瘤相關(guān)物。與其他腫瘤標(biāo)志物不同，EB病毒不是腫瘤組織產(chǎn)生的，但在鼻咽癌的患者中，90%以上EB病毒檢查陽(yáng)性。因此， VCA/IgA(殼抗原抗體)、 EA/IgA(早期抗原抗體)等測(cè)定可作為體檢篩查鼻咽癌的方法之一。正常值為：VCA/IgA(殼抗原抗體IgA)≤1：10，EA/IgA(早期抗原抗體IgA)陰性。VCA/IgA、EA/IgA兩種抗體呈陽(yáng)性者患鼻咽癌的比例分別為2%和30%一40%。在EB病毒陽(yáng)性的人群中，有部分是鼻咽喉部的炎癥。 高危人群早預(yù)防，早發(fā)現(xiàn)，早治療。癌癥也是可防可治的！

PD-1/PD-L1免疫療法（immunotherapy）是當(dāng)前備受全世界矚目、正掀起腫瘤治療的革命，引領(lǐng)癌癥治療的變革，為患者帶來(lái)新的希望的新一類(lèi)抗癌免疫療法，旨在充分利用人體自身的免疫系統(tǒng)抵御、抗擊癌癥，通過(guò)阻斷PD-1/PD-L1信號(hào)通路使癌細(xì)胞死亡，具有治療多種類(lèi)型腫瘤的潛力，實(shí)質(zhì)性改善患者總生存期。 與傳統(tǒng)療法相比，免疫療法最大的優(yōu)勢(shì)之一，就是療效具有持久性。比如，在黑色素瘤里，歐美20%左右的晚期患者能實(shí)現(xiàn)臨床治愈，成為“超級(jí)幸存者”，這是免疫療法帶來(lái)的生命奇跡。 全球腫瘤專(zhuān)家對(duì)免疫藥物感到無(wú)比興奮，有幾個(gè)最大的原因： 1：它有更廣譜的抗癌效果（O藥已經(jīng)在全球獲批治療9個(gè)癌種，k藥獲批9個(gè)癌種）。 2：它比化療的整體副作用要小得多。 3：它如果起效，可能讓晚期患者長(zhǎng)期存活，甚至臨床治愈，這是免疫藥物區(qū)別于其它所有藥物最大的不同。 PD-1/PD-L1 目前，全球上市的免疫檢查點(diǎn)抑制劑PD-1或PD-L1抑制劑共5個(gè)， O藥：Opdivo(Nivolumab)、 K藥：Keytruda(Pembrolizumab)、 T藥：Tecentriq(Atezolizumab)、 I藥：Imfinzi(Durvalumab)、 B藥：Bavencio(Avelumab)。 關(guān)于PD-1患者關(guān)心的六大問(wèn)題 一、副作用的處理 PD-1抑制劑，總體的副作用遠(yuǎn)小于傳統(tǒng)的放化療。最常見(jiàn)的副作用是“流感”樣的表現(xiàn)：發(fā)熱、乏力、頭暈、全身肌肉酸痛、嗜睡等，發(fā)生率在30%左右，對(duì)癥處理即可。 肺部問(wèn)題（肺炎）：新發(fā)或惡化的咳嗽;胸痛;氣短。 腸道問(wèn)題（結(jié)腸炎）：可能導(dǎo)致腸道內(nèi)的炎癥或穿孔。包括：腹瀉或排便次數(shù)多于平常;便血和腹部嚴(yán)重（腹部）疼痛或壓痛。 肝?。ǜ窝祝浩つw或眼睛變黃;嚴(yán)重惡心或嘔吐;腹部右側(cè)的疼痛（腹部）;嗜睡;尿黃（茶色）;皮膚容易出血或瘀血;常有饑餓感。 內(nèi)分泌問(wèn)題（特別是甲狀腺，垂體，腎上腺和胰腺）：激素腺體不能正常工作，包括：持續(xù)頭痛或不尋常的頭痛;極度疲勞，體重增加或減少;眩暈或昏厥;情緒或行為的變化，如性行為減少，煩躁或健忘;脫發(fā)、感冒、便秘;聲音改變、口渴或尿多。 腎臟問(wèn)題：包括腎炎和腎衰竭。包括：尿量減少;尿液中的血液、腳踝腫脹和食欲不振。 皮膚問(wèn)題：這些問(wèn)題的跡象可能包括：皮疹、瘙癢、皮膚起泡和口腔或其他粘膜中的潰瘍。 大腦炎癥（腦炎）：包括：頭痛、發(fā)熱、疲倦或虛弱混亂、記憶問(wèn)題、嗜睡、幻覺(jué)、癲癇發(fā)作。 其他器官的問(wèn)題：視力的變化;嚴(yán)重或持續(xù)的肌肉或關(guān)節(jié)疼痛和嚴(yán)重的肌肉無(wú)力。 嚴(yán)重的輸液反應(yīng)：發(fā)冷或寒戰(zhàn)、瘙癢或皮疹、呼吸困難、頭暈、發(fā)熱。 使用pd-1治療，慎用異體干細(xì)胞移植并發(fā)癥。這些并發(fā)癥可能很?chē)?yán)重，可能導(dǎo)致死亡。 此外，大約5%-10%的患者，會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的免疫相關(guān)的炎癥反應(yīng)：甲狀腺炎癥（表現(xiàn)為甲亢、甲減、或先甲亢后甲減）、免疫性肺炎、免疫性腸炎、免疫性肝炎、甚至免疫性心肌炎。免疫性炎癥，如果發(fā)現(xiàn)不及時(shí)，處理不到位，偶爾發(fā)生致命的事故。 對(duì)于甲狀腺問(wèn)題，可以請(qǐng)內(nèi)分泌科醫(yī)生會(huì)診。甲亢可以服用抗甲狀腺藥物，甲減可以補(bǔ)充優(yōu)甲樂(lè)。 對(duì)于免疫性炎癥，如肺炎、肝炎、腸炎等，需要酌情加上口服或靜脈的糖皮質(zhì)激素，如地塞米松、潑尼松、甲強(qiáng)龍等，對(duì)于病情較重的，還需要加上環(huán)磷酰胺、霉紛酸脂等免疫抑制劑。 對(duì)于發(fā)生細(xì)胞因子風(fēng)暴的患者，需要及時(shí)使用IL-6抗體，托珠單抗。 二、PD-1抑制劑的療效如何？ 在絕大多數(shù)、未經(jīng)挑選的實(shí)體瘤中，單獨(dú)使用PD-1抑制劑的有效率，其實(shí)并不高：10%-30%左右。唯一的例外，是經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤，有效率突破60%以上。 PD-1抑制劑有效率偏低，為何學(xué)術(shù)界和癌友圈還如此瘋狂和癡迷呢？主要的原因是：PD-1抑制劑療效的持久性。由于免疫系統(tǒng)具有記憶功能，因此一旦PD-1抑制劑起效，其中部分病友實(shí)現(xiàn)臨床治愈，也就是說(shuō)五年、十年不復(fù)發(fā)、不進(jìn)展、長(zhǎng)期生存。尤其是較早的惡性黑色瘤、腎癌以及非小細(xì)胞肺癌中，都已經(jīng)觀察到了類(lèi)似的現(xiàn)象：PD-1抑制劑的出現(xiàn)，將晚期惡性黑色素瘤和晚期非小細(xì)胞肺癌的生存率提高了數(shù)倍：晚期惡性黑色素瘤的5年生存率從15%左右，提高到了35%上下；而晚期非小細(xì)胞肺癌的5年生存率從5%左右，提高到了15%上下！ 此外，通過(guò)聯(lián)合治療，把原來(lái)不適合PD-1抑制劑治療的病人，轉(zhuǎn)化為可以從中獲益的人群也可以提高治療效果。目前，PD-1抑制劑主流的搭檔有如下幾個(gè)： （1） 聯(lián)合另一個(gè)免疫治療藥物：PD-1抑制劑聯(lián)合CTLA-4抗體，已經(jīng)被批準(zhǔn)用于惡性黑色素瘤；在腎癌、TMB高的非小細(xì)胞肺癌中三期臨床試驗(yàn)已經(jīng)成功。此外，IDO抑制劑、TIM-3抑制劑、LAG-3抗體等新型的免疫治療新藥，正在研發(fā)中。 （2） 聯(lián)合化療：PD-1抑制劑聯(lián)合化療，已經(jīng)被批準(zhǔn)用于晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌一線(xiàn)治療；類(lèi)似的方案，用于胃癌、腸癌、三陰性乳腺癌等也有不錯(cuò)的初步數(shù)據(jù)。 （3） 聯(lián)合放療：PD-1抑制劑聯(lián)合放療，在肺癌、惡性黑色素瘤等腫瘤中，已有不錯(cuò)的數(shù)據(jù)；回顧性研究甚至提示，放療聯(lián)合PD-1抑制劑，可以將生存期提高數(shù)倍。 （4） 聯(lián)合靶向藥：PD-1抑制劑聯(lián)合抗血管生成的靶向藥（貝伐、阿西替尼、樂(lè)伐替尼、卡博替尼等），已有不錯(cuò)的初步數(shù)據(jù)；但聯(lián)合EGFR抑制劑（如易瑞沙、特羅凱、凱美鈉、阿法替尼、泰瑞沙等），需要當(dāng)心，可能發(fā)生嚴(yán)重的副作用。 （5） 聯(lián)合溶瘤病毒：PD-1抑制劑聯(lián)合溶瘤病毒T-VEC，在惡性黑色素瘤中，有效率超70%，完全緩解率突破30%，非常有前景。在其他腫瘤中，多種溶瘤病毒正在研發(fā)中。 （6） 聯(lián)合個(gè)性化腫瘤疫苗：基于腫瘤基因突變所產(chǎn)生的新生抗原（neoantigen），可以設(shè)計(jì)和合成多肽或RNA疫苗。PD-1抗體聯(lián)合這類(lèi)私人訂制、個(gè)性化腫瘤疫苗，已經(jīng)有初步的成功經(jīng)驗(yàn)，可以預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)，可以初步臨床治愈晚期腫瘤。 （7） 聯(lián)合特異性腫瘤免疫細(xì)胞治療：PD-1抑制劑聯(lián)合CAR-T等新型的特異性腫瘤免疫細(xì)胞治療，在血液腫瘤中，已有初步的、不俗的數(shù)據(jù)。 三、如何預(yù)測(cè)PD-1的效果？ PD-1抑制劑在未經(jīng)選擇的實(shí)體瘤患者中，有效率只有10%-30%；究竟哪些患者能夠最終獲益，醫(yī)學(xué)人員仍在不斷研究，目前主要的評(píng)價(jià)指標(biāo)有以下四個(gè)供臨床醫(yī)生參考： （1）PD-L1表達(dá) PD-1與PD-L1如同一對(duì)“情侶”，其中PD-1位于免疫細(xì)胞的表面，而PD-L1則位于腫瘤細(xì)胞的表面。這對(duì)“情侶”一旦結(jié)合，負(fù)責(zé)殺傷腫瘤細(xì)胞的免疫細(xì)胞就會(huì)把腫瘤細(xì)胞當(dāng)作“朋友”，從而不再對(duì)其進(jìn)行攻擊。 研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)腫瘤細(xì)胞表面有PD-L1的表達(dá)，那么使用PD-1抑制劑或者PD-L1抑制劑抑制腫瘤的概率就會(huì)增加，所以，腫瘤組織中PD-L1的表達(dá)情況，就成為預(yù)測(cè)PD-1/PD-L1抑制劑有效率的一個(gè)指標(biāo)。在非小細(xì)胞肺癌的臨床實(shí)驗(yàn)中，人們發(fā)現(xiàn)，如果腫瘤組織中PD-L1的表達(dá)率超過(guò)50%，PD-1抑制劑可以作為首選治療方法治療腫瘤，而如果PD-L1的表達(dá)率＞1%，免疫檢查點(diǎn)抑制劑可以使一線(xiàn)化療失敗的肺癌患者獲益。 （2）MSI（微衛(wèi)星）檢測(cè) 微衛(wèi)星不穩(wěn)定性是我們身體中基因的一種病態(tài)情況，與腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)。 研究表明，如果腫瘤組織中微衛(wèi)星處于高度不穩(wěn)定的狀態(tài)，即MSI-H，使用PD-1抑制劑的有效率高于微衛(wèi)星不穩(wěn)定性低的狀態(tài)（MSI-L）和微衛(wèi)星穩(wěn)定的狀態(tài)（MSS）。所以，MSI-H就成為了預(yù)測(cè)PD-1抑制劑的一個(gè)重要的生物標(biāo)志物。 （3）腫瘤基因突變負(fù)荷（TMB）檢測(cè) 腫瘤突變負(fù)荷高，從免疫治療中獲益的概率就大。在CheckMate-032臨床研究中，按照TMB高低劃分成TMB高、TMB中、TMB低三類(lèi)病人，在接受聯(lián)合治療的人群中，三組的有效率分別為62%、20%、23%；而三組的中位總生存期，分別為：22.0個(gè)月、3.6個(gè)月、3.4個(gè)月——22.0個(gè)月與3.4個(gè)月，相差6倍！所以，TMB也是預(yù)測(cè)PD-1抑制劑的一個(gè)重要的生物標(biāo)志物指標(biāo)。 （4）腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TIL）檢測(cè) 通過(guò)免疫組化染色（CD3、CD4、CD8等），可以看出腫瘤組織中是否有較多的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。浸潤(rùn)的淋巴細(xì)胞越多，PD-1抑制劑的有效率越高。 四、如果PD-1起效，到底應(yīng)該用多久？ 目前國(guó)內(nèi)外，標(biāo)準(zhǔn)的方案是：手術(shù)或同步放化療后，鞏固性、輔助性使用的病友，PD-1抑制劑建議用滿(mǎn)1年；而晚期的、全身轉(zhuǎn)移的病友，建議用滿(mǎn)2年。然而，越來(lái)越多的證據(jù)支持，使用PD-1抑制劑滿(mǎn)6個(gè)月，且腫瘤縮小達(dá)到完全緩解、部分緩解（腫瘤縮小超過(guò)30%以上）的病友，可以再鞏固2-3次后，酌情停藥或調(diào)整劑量和間隔。 五、PD-1耐藥后應(yīng)該怎么辦？ PD-1抑制劑有效的病人，一般療效持久；但是，目前已經(jīng)觀察到30%左右的患者，出現(xiàn)了疾病的耐藥?？朔退幍年P(guān)鍵，主要是兩點(diǎn)： 首選，如果可能，可以通過(guò)對(duì)新增的或者不斷增大的耐藥部位，進(jìn)行穿刺活檢和深入的免疫分析，找到耐藥的原因，根據(jù)原因治療。比如，有的病人是由于TIM-3、LAG-3或IDO代償性高表達(dá)；那么選擇，PD-1抑制劑聯(lián)合TIM-3抑制劑、LAG-3抗體、IDO抑制劑，就是最好的治療方案。 其次，對(duì)于不能明確耐藥原因的病友，可以結(jié)合具體病情，選擇最佳的聯(lián)合搭檔，逆轉(zhuǎn)耐藥，延長(zhǎng)生存期；或者，更換為放化療、介入、射頻、粒子植入等傳統(tǒng)治療。 六、使用PD-1，患者需要注意哪些問(wèn)題？ 首先，如下病人不適合、不建議嘗試PD-1抑制劑：病情進(jìn)入終末期、臥床不起的病人；有急性細(xì)菌感染，尚未控制的病人；做過(guò)肝移植、腎移植的病人；有系統(tǒng)性紅斑狼瘡、白塞病、干燥綜合征、血管炎等自身免疫病，尚未控制的病人；攜帶MDM2擴(kuò)增、EGFR突變、JAK突變等病人等（有些患者可以首選靶向治療）。 其次，使用PD-1抑制劑前，一般建議完善如下檢查，基本正常，然后再使用：血常規(guī)、肝腎功、電解質(zhì)、凝血、甲狀腺功能，心電圖、腹部B超、胸部X線(xiàn)。 最后，也是最重要的一點(diǎn)：越來(lái)越多的證據(jù)支持，PD-1抑制劑這類(lèi)免疫治療，應(yīng)該在患者一般情況比較好，腫瘤負(fù)荷比較小的時(shí)候，盡早用。 今年4月份國(guó)內(nèi)企業(yè)已經(jīng)有上市。

阿膠、鹿角膠、龜甲膠、鱉甲膠、魚(yú)鰾膠是日常補(bǔ)品，隨著人們生活水平的提高，五膠等膠類(lèi)中藥成了人們進(jìn)補(bǔ)的搶手貨，但細(xì)究起來(lái)，五膠臨床應(yīng)用還是有所區(qū)別的。 阿膠被人們稱(chēng)為“補(bǔ)血圣藥”，是由驢皮熬制而成，補(bǔ)血效果顯著，能治療血虛引起的各種病癥，并能通過(guò)補(bǔ)血起到細(xì)潤(rùn)皮膚的作用，有利于皮膚保健。服用阿膠后，會(huì)使臉色紅潤(rùn)，肌膚細(xì)嫩有光澤，并能調(diào)經(jīng)保胎，增強(qiáng)體質(zhì)，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，改善睡眠，健腦益智，延緩衰老，男女老少均可服用。 龜甲膠為烏龜腹甲經(jīng)煎熬、濃縮制成的固體膠，呈深褐色，質(zhì)硬而脆，斷面光亮，對(duì)光照呈透明。性偏平和，味甘而咸，有滋陰潛陽(yáng)、益腎健骨的作用，并兼補(bǔ)止血。常用于腎陰不足引起的骨蒸潮熱、盜汗遺精，以及小兒囟門(mén)不合、筋骨不堅(jiān)等。有些婦科崩漏下血等疾病，亦常用此藥滋陰止血。 鱉甲膠為鱉甲經(jīng)煎熬、濃縮制成的固體膠，呈棕褐色，具凹紋，半透明，質(zhì)堅(jiān)脆，斷面不均勻，具光澤。性偏平和，味咸，有補(bǔ)腎滋陰、破瘀散結(jié)的作用，滋養(yǎng)同時(shí)兼祛瘀，除用于腎陰不足、潮熱盜汗、手足心熱外，還用于肝脾大、肝硬化、閉經(jīng)等。 鹿角膠為鹿角加水煎熬濃縮而成的固體膠，呈黃棕色，上部有黃白色泡沫層，質(zhì)脆，易碎，斷面光亮。其性溫，味微甜，有補(bǔ)腎陽(yáng)、生精血、托瘡生肌的作用，適合腎陽(yáng)不足、畏寒肢冷、陽(yáng)痿早泄、腰酸腿軟者服用，也可用于咯血、尿血、月經(jīng)過(guò)多、體質(zhì)偏于虛寒，以及陰疽內(nèi)陷等病癥。 魚(yú)鰾膠是石首魚(yú)科動(dòng)物大黃魚(yú)，小黃魚(yú)或鱘魚(yú)科動(dòng)物中華鱘、鰉魚(yú)等的魚(yú)鰾干燥而成，一般將干燥的鰾壓制成長(zhǎng)圓形薄片，色淡黃，角質(zhì)狀，略有光澤，久煮可溶化，濃厚的溶液冷卻后凝成凍膠狀，黏性很強(qiáng)，為“海味八珍”之一。魚(yú)鰾性味甘、平，入腎經(jīng)，有補(bǔ)益精血，滋養(yǎng)筋脈，養(yǎng)肝益腎，養(yǎng)血止血之功，適用于腎虛滑精、吐血、崩漏、腰膝酸軟等，為高蛋白滋補(bǔ)佳品，可治療消化性潰瘍，肺結(jié)核，風(fēng)濕性心臟病，再生障礙性貧血，脈管炎，神經(jīng)衰弱及女子閉經(jīng)，赤白帶下，崩漏等。魚(yú)鰾可促進(jìn)精囊分泌果糖，為精子提供能量，能促進(jìn)胃腸的消化吸收，提高食欲，有利于防治食欲缺乏，畏食、消化不良、腹脹、便秘等；能增加肌肉組織的韌性和彈力，增強(qiáng)體力，消除疲勞；能滋潤(rùn)皮膚，使皮膚細(xì)膩光滑；能增強(qiáng)腦力和神經(jīng)系統(tǒng)功能，促進(jìn)生長(zhǎng)發(fā)育，使皮膚細(xì)膩光滑；能增強(qiáng)腦力和神經(jīng)系統(tǒng)功能，促進(jìn)生長(zhǎng)發(fā)育，提高思維和智力，維持腺體正常分泌，并可防止智力減退，神經(jīng)傳導(dǎo)遲緩，反應(yīng)遲鈍，產(chǎn)后乳汁分泌不足，老年癡呆，健忘，失眠等，能提高機(jī)體抵抗力和免疫力，抗疲勞，抑制腫瘤生長(zhǎng)。 阿膠和鹿角膠相比，前者滋補(bǔ)陰血，更適合于婦女，后者溫陽(yáng)補(bǔ)腎，更適合男子。鱉甲膠、龜甲膠、魚(yú)鰾膠都能養(yǎng)陰，且能清虛熱，適用于易上火者采用，這是阿膠和鹿角膠所不具備的，鱉甲膠還有通血脈的作用，破瘀散結(jié)有專(zhuān)效，龜甲膠強(qiáng)健筋骨，骨質(zhì)疏松者可考慮優(yōu)先選用，魚(yú)鰾膠能給精子提供能量，精子活力不足、數(shù)量下降者服食有宜。 摘自《家庭中藥小百科》