消化內(nèi)科

質(zhì)子泵抑制劑（PPI）較組胺H2受體抑制劑（H2RA)抑酸作用更強大、持久，是目前消化內(nèi)科最常用抗酸藥物之一，其研發(fā)與應(yīng)用開創(chuàng)了藥物治療各種酸相關(guān)疾病的新時代，為消化系統(tǒng)疾病的治療帶來了里程碑式的進步。 但隨著在臨床中的廣泛應(yīng)用，PPI值得關(guān)注、探討的問題日益增多。特別最近幾年已經(jīng)被吐槽好多次了，“攤上的事兒”越來越多，本文參考文獻，對其發(fā)現(xiàn)的不良反應(yīng)做一總結(jié)，旨在對各位同仁臨床用藥有所幫助。 1 PPI影響維生素、礦物質(zhì)的代謝和吸收 低鎂血癥： PPI引起血鎂下降，常發(fā)生于長期用藥的患者。高齡及女性患者發(fā)生率偏高，一般與劑量無關(guān)。它屬于一類可逆性不良反應(yīng)，通常補充鎂制劑效果不佳；與利尿劑、腎毒性藥物及可降低血清鎂的藥物合用時，出現(xiàn)低鎂血癥的風(fēng)險增加。 鐵吸收障礙： 食物中的鐵（包括血紅素鐵和非血紅素鐵）大多為三價鐵，三價鐵離子需要在胃內(nèi)pH＜3時在胃酸的作用下還原為二價鐵離子從而達到最佳吸收。長期使用PPI制劑，抑制胃酸分泌，胃酸水平下降將影響三價鐵離子的還原。鐵是合成血色素的重要原料之一，長期的鐵吸收障礙可能引起缺鐵性貧血。 影響鈣質(zhì)吸收致骨質(zhì)疏松癥： 長期使用PPI將導(dǎo)致胃內(nèi)胃酸水平低下，影響鈣的吸收，從而引起低鈣血癥。當血鈣水平下降時，機體產(chǎn)生自我調(diào)節(jié)，甲狀旁腺素分泌增加促使破骨細胞活躍、成骨細胞活動減弱，長期如此將會引起骨質(zhì)疏松并增加骨折風(fēng)險。 維生素B12的缺乏： 食物中的維生素B12常與蛋白質(zhì)結(jié)合而存在，其需要在胃酸和胃蛋白酶的水解作用下才能與食物蛋白分離，然后在內(nèi)因子的協(xié)助下在回腸末端被吸收。長期應(yīng)用PPI使胃酸水平下降，影響維生素B12與蛋白質(zhì)的分離，最終導(dǎo)致維生素B12在回腸末端吸收減少。維生素B12缺乏患者可能會出現(xiàn)巨幼細胞性貧血或神經(jīng)脫髓鞘改變。 影響維生素C的吸收： PPI的使用可以使血維生素C濃度下降，尤其在幽門螺桿菌（HP）感染者中更明顯。其中的機制可能與PPI所致的低酸環(huán)境會降低維生素C的穩(wěn)定性，使其吸收減少，HP產(chǎn)生的尿素酶及其他多種有毒物質(zhì)使胃內(nèi)酸度進一步下降可能是其加重這一過程的原因。 2 PPI增加細菌感染的風(fēng)險 呼吸系統(tǒng)感染： 長療程應(yīng)用PPI及高劑量PPI更易患呼吸系統(tǒng)感染?？赡軝C制如下：PPI抑制胃酸分泌，上消化道細菌過度生長并移位進入呼吸系統(tǒng)；H+-K+-ATP酶不僅存位于胃壁細胞內(nèi)，亦存在于呼吸道，可通過改變呼吸道內(nèi)腺體分泌液的PH值，促使呼吸道內(nèi)原位細菌過度生長；PPI可能削弱中性粒細胞和自然殺傷細胞的活性，導(dǎo)致機體免疫力下降。 自發(fā)性腹膜炎： 研究表明，肝硬化患者應(yīng)用PPI可能增加自發(fā)性腹膜炎風(fēng)險，可能機制為肝硬化患者腸壁水腫，腸道通透性增高，對細菌的屏蔽作用減弱，細菌從腸道侵入腹腔引起自發(fā)性腹膜炎，而PPI減弱胃腸道屏障功能。但也有研究認為肝硬化患者自發(fā)性細菌性腹膜炎的發(fā)生與PPI無關(guān)。 艱難梭狀芽孢桿菌感染（CDI）： 與不使用PPI的患者相比，應(yīng)用PPI的患者CDI的風(fēng)險增加0.6-2倍，可能機制為PPI降低胃粘膜屏障，導(dǎo)致機會致病菌如CD繁殖、移位、產(chǎn)生毒素，從而引起腹瀉。 3 PPI致酸相關(guān)性疾病 高胃泌素血癥： 胃內(nèi)酸度與血漿胃泌素濃度呈負相關(guān)。胃腸類癌、胃底腺息肉、萎縮性胃炎、結(jié)腸癌、Barrett食管等消化道良、惡性腫瘤及癌前疾病的發(fā)生往往伴隨血清胃泌素升高。長期抑酸治療導(dǎo)致的高胃泌素血癥，可能會誘發(fā)這些疾病。 夜間酸突破（NAB）： 即服用質(zhì)子泵抑制劑后，夜間會有超過1個小時的時間出現(xiàn)胃內(nèi)pH小于4.0。NAB在應(yīng)用PPI人群中發(fā)生率高，可能與下列因素有關(guān)。 PPI僅對壁細胞上已激活的質(zhì)子泵產(chǎn)生抑制，對未激活的質(zhì)子泵則無抑制作用。夜晚質(zhì)子泵處于更新階段，同時夜間睡眠時缺少相應(yīng)的食物刺激，激活的質(zhì)子泵數(shù)量較少，故PPI夜間的抑酸作用比白天弱。 H2RA能減少NAB 的發(fā)生。 夜間迷走神經(jīng)興奮性高，胃酸分泌增多。 4 胃底腺息肉 有研究顯示，應(yīng)用PPI達1年以上的患者，胃底腺息肉的發(fā)生風(fēng)險是不用PPI患者的4倍，停用PPI后可退化、消失。 5 增加惡性腫瘤發(fā)生的風(fēng)險 胃泌素可以增加腸嗜鉻樣（ECL）細胞，并且早期發(fā)現(xiàn)終生使用奧美拉唑治療的雌性大鼠可發(fā)展為高胃泌素血癥、ECL細胞增生和胃類癌（神經(jīng)內(nèi)分泌）。PPI誘導(dǎo)的人類高胃泌素血癥一般較輕，甚至嚴重的高胃泌素血癥也很少引起類癌，除非他們有遺傳異常，如多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤1。 類似地，一般研究并未發(fā)現(xiàn)服用PPI的患者結(jié)腸癌發(fā)病率的增加。相關(guān)研究認為，長期使用PPI，可抑制胃酸分泌，引起血清胃泌素水平增高，可增加Barrett化生，這種作用可能促進泌酸粘膜增生導(dǎo)致胃粘膜出現(xiàn)腫瘤樣增生。因此PPI可能是Barrett食管和胃癌的危險因素。 最后，一些研究也表明PPI可以加速幽門螺桿菌感染患者的萎縮性胃炎的發(fā)展。有研究表明連續(xù)使用PPI超過1年，且每天服用的情況下，患癌風(fēng)險與非使用者相比，高出5.04倍。 6 急性間質(zhì)性腎炎 PPI引起急性間質(zhì)性腎炎（AIN）不多見，具體機制不明，多數(shù)學(xué)者認為可能與免疫機制相關(guān)。辛普森等研究顯示，AIN發(fā)病率為8例/10萬人-年。15例發(fā)生AIN患者的平均基線血清肌酐水平為83μmol/L，高峰水平392μmol/L，恢復(fù)時水平為139μmol/L。停用PPI后可恢復(fù)，血沉、C反應(yīng)蛋白增高有助于早期診斷。 可增加急性腎損傷（AKI）、慢性腎臟疾?。–KD）進展到終末期腎病（ESRD）的發(fā)生風(fēng)險。AKI是發(fā)生CKD、CKD進展到ESRD的顯著危險因素，可作為PPI藥物不良反應(yīng)的預(yù)警信號和識別不良慢性腎病結(jié)局易感人群。 7 骨骼肌與心肌不良反應(yīng) 有研究證實，PPI與多發(fā)性肌炎等多種肌病有明確的因果關(guān)系，此外，有研究顯示，泮托拉唑可抑制心肌細胞內(nèi)鈣信號和肌絲活性，從而抑制心肌收縮。 8 PPI類藥物可能會誘發(fā)痛風(fēng)的急性發(fā)作 目前，PPI誘發(fā)痛風(fēng)急性發(fā)作的機制目前尚未十分明了，依據(jù)相關(guān)研究科研人員推測，其對尿酸水平造成影響，可能與H+-K+-ATP酶在胃和腎臟中均有表達有關(guān)，即PPI在通過抑制胃型H+-K+-ATP酶起到降低胃酸分泌作用的同時，也可能也會對腎臟部位的H+-K+-ATP酶產(chǎn)生抑制作用，從而影響Na+、K+的轉(zhuǎn)運及H+的分泌，使腎小管酸堿平衡紊亂導(dǎo)致尿酸排泄減少。 簡而言之，人體內(nèi)約2/3的尿酸由腎臟排泄，而PPI的使用可能會影響尿酸由腎臟的正常排泄，進而導(dǎo)致體內(nèi)尿酸水平升高。在伴痛風(fēng)史患者中，這種風(fēng)險可能更大。需要注意的是，此類藥品的說明書中尚無相關(guān)不良反應(yīng)的描述，因而當消化科醫(yī)生遇到不明原因痛風(fēng)急性發(fā)作或尿酸水平升高的患者時應(yīng)予以留意。 9 影響其他藥物的代謝 PPI主要經(jīng)肝臟P450酶代謝，是肝藥酶抑制劑，如果同時服用以下藥物： 地高辛、阿司匹林、地西泮、華法林、硝苯地平、茶堿、他汀類藥物、克拉霉素、丙米嗪等，可能會使這些藥物代謝減慢，血藥濃度升高，藥效增強，可能導(dǎo)致藥物過量的不良反應(yīng)。 PPI通過抑制胃酸分泌使得多潘立酮、鐵劑（琥珀酸亞鐵、硫酸亞鐵等）、鉍劑（枸櫞酸鉍鉀、果膠鉍等）、伊曲康唑、四環(huán)素的吸收減少，使得這些藥物的作用減弱，影響藥物的療效。 奧美拉唑?qū)β冗粮窭椎囊种谱饔妹黠@。有研究顯示，氯吡格雷與PPI聯(lián)用增加心血管事件及病死率，其機制為PPI屬于CYP2C19酶抑制劑，而氯吡格雷在肝臟需經(jīng)CYP2C19進行生物轉(zhuǎn)化，因此PPI的使用可能會降低氯吡格雷的活性轉(zhuǎn)化和抗血小板效果，增加心血管事件發(fā)生的風(fēng)險以及再次血栓的風(fēng)險，所以應(yīng)避免奧美拉唑與氯吡格雷聯(lián)合使用，如果必須應(yīng)用PPI，可考慮選用泮托拉唑或者雷貝拉唑，因為在各種PP中，雷貝拉唑85%非酶代謝途徑代謝，對氯吡格雷的影響最小，其次為泮托拉唑，因其與細胞色素P450酶的結(jié)合力較弱。 10 其他不良反應(yīng) 對視力的影響： 主要表現(xiàn)為視力減退、視物模糊、視野縮小，以致完全失明。機制為PPI抑制H+-K+-ATP酶，降低細胞內(nèi)pH值，導(dǎo)致視網(wǎng)膜血管收縮或萎縮，進而影響視力，嚴重可致盲。 內(nèi)分泌和生殖系統(tǒng)： 男性可表現(xiàn)為興奮、陰莖持續(xù)勃起，重者導(dǎo)致陽痿、乳腺組織增生；女性表現(xiàn)為月經(jīng)紊亂、量多且持久。有報道1例48歲男性患者在服用埃索美拉唑2周后出現(xiàn)陽痿癥狀。機制不明。 目前，PPI在消化道疾病中的作用已無可替代，但PPI諸多不良事件的報道無疑在消化界也掀起了軒然大波。 PPI究竟治病還是致??？國內(nèi)外諸多專家都認為，PPI是一把雙刃劍，關(guān)鍵在于如何應(yīng)用，用好能治病，用不好則致病，多數(shù)不良反應(yīng)見于長期服用PPI的患者，臨床醫(yī)生在給予患者PPI治療時，提倡應(yīng)嚴格掌握好PPI的適應(yīng)證，避免不必要的長期大劑量應(yīng)用；知曉藥物的不良反應(yīng)，衡量藥物的有效性和風(fēng)險，謹慎用藥，爭取使用最小有效劑量，實現(xiàn)成本－效益最大化并減少PPI相關(guān)不良事件的發(fā)生。

截至3月28日19時，新型冠狀病毒（SARS-CoV-2，以前稱為2019-nCoV）已感染超過60萬名患者，并導(dǎo)致超過24531人死亡。據(jù)報道，德國一名確診患者發(fā)燒后病毒滴度很高，但癥狀消失后卻仍然感染了兩個密切接觸者。在這些病例之后，目前仍不清楚患者在癥狀緩解后，病毒陽性的時間會持續(xù)多長。 在一項最新的研究中，研究人員對北京治療的16例患者，測定病毒清除的時間動力學(xué)，結(jié)果表明，高達半數(shù)COVID-19患者在癥狀緩解后仍呈病毒陽性，有的患者癥狀緩解后，病毒陽性甚至可能持續(xù)長達8天。值得注意的是，該研究中的所有患者都是較輕微的感染者，因此，目前還尚不清楚在中度和重度患者中是否存在病毒清除延遲現(xiàn)象。 該研究提供了病毒清除動力學(xué)的初步見解，以及病毒即使在病毒消退后仍能持續(xù)存在的能力，這可能會對控制疾病的傳播構(gòu)成重大挑戰(zhàn)。然而，還需要進一步的研究來調(diào)查實時PCR檢測到的病毒是否能夠在疾病的后期傳播。近日，相關(guān)研究已同步發(fā)表在國際權(quán)威雜志《美國呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)雜志》上。 目前的COVID-19大流行是21世紀第三次也是最致命的冠狀病毒爆發(fā)，感染人數(shù)和死亡率在短時間內(nèi)都超過了MERS和SARS感染。雖然這種感染看起來比較溫和，在有既往疾病的老年男性人群中致死率最高，但它具有高傳染性的。傳播能力可能源于病毒從亞臨床患者傳播的能力。 已有病例報告稱，即使在感染“明顯康復(fù)”之后，患者仍可能感染其密切接觸者。這就要求我們對患者臨床康復(fù)后的“脫落窗”進行調(diào)查。 在這項研究中，研究人員報告有一半的患者即使在癥狀緩解后仍保持病毒陽性，甚至可能持續(xù)長達8天(下圖所示)。Young等人的另一項研究(12天)的病毒清除動力學(xué)類似，所有患者都在感染中存活。 圖示：病毒存在的時間動力學(xué)與癥狀緩解的關(guān)系。第0天是出現(xiàn)癥狀的第一天，而藍點表示癥狀的緩解。第一個橙色框表示第一次病毒陽性檢測的日子，最后一個橙色框表示第一次病毒qPCR陰性的日子。F和L表示在住院期間進行了第一次和最后一次時間點實驗室血液測試。 相反，在其他研究中，病毒持續(xù)了20天，死亡率高達40%以上。這些信息可以為臨床醫(yī)生和政策制定者提供有用的工具，以確?？祻?fù)的患者不會傳播病毒。值得注意的是，該研究中，所有的患者都是從疾病中康復(fù)的較輕微的感染。 然而，目前尚不清楚在更脆弱的人群中是否存在病毒清除延遲，如那些年齡較大或有免疫缺陷或正在接受免疫抑制治療的人群。目前的數(shù)據(jù)大多來自年輕和男性受試者，這與我們之前在北京的報告一致。與之前的研究類似，該研究還展示了另一名患有COVID-19的兒童(3歲男性)，這表明該病毒有能力感染幼兒，正如最近描述的那樣。 該研究受到患者數(shù)量的限制，因為迄今已成功治療出院的冠狀病毒爆發(fā)震中以外的病例有限。但該研究確實提供了病毒清除動力學(xué)的初步見解，以及病毒即使在病毒消退后仍能持續(xù)存在的能力，甚至可能持續(xù)長達8天，這可能會對控制疾病的傳播構(gòu)成重大挑戰(zhàn)。然而，還需要進一步的研究來調(diào)查實時PCR檢測到的病毒是否能夠在疾病的后期傳播。

什么是便秘？ 便秘是一種癥狀，表現(xiàn)為排便困難和 (或)排便次數(shù)減少、糞便干硬。 排便困難 包括排便費力、排便費時、排便不盡感、肛門直腸堵塞感 和需輔助排便 。 排便次數(shù)減少 指每周排便少于 3次。 慢性便秘的病程至少為6個月。 便秘的患病率如何？ 隨著飲食結(jié)構(gòu)改變、生活節(jié)奏加快和社會心理因素影響，慢性便秘的患病率呈上升趨勢。我國成人慢性便秘的患病率為4.0%-10.0%。慢性便秘患病率隨年齡增長而升高，女性的患病率高于男性。 北京地區(qū)的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，便秘的癥狀譜以排便費力最為常見(76%)，其他癥狀依次為排便次數(shù)減少(65%)、排便不盡感(54%)、大便硬結(jié)(52%)、肛門直腸堵塞感(36%)和需輔助排便(18%)。 便秘有哪幾種類型？ 根據(jù)有無臟器器質(zhì)性病變因素，便秘可分為功能性便秘和器質(zhì)性便秘。 什么是功能性便秘？ 功能性便秘是指無明確臟器器質(zhì)性病變引起的便秘，主要包括： (1)不良的飲食習(xí)慣：如進食過于精細、進食量少或食物中缺少纖維素，同時不注意補充水分，使食物殘渣缺少對腸道的有效刺激，在腸道內(nèi)停留過久，其中水分被過度吸收，糞便干結(jié)成塊而形成便秘。 (2)不良的生活習(xí)慣：久臥久坐、缺乏運動 、生活不規(guī)律、沒有養(yǎng)成良好的排便習(xí)慣都會使腸道蠕動減弱，降低腸道神經(jīng)細胞的興奮性，使排便反射難以形成，最終導(dǎo)致便秘。 (3)結(jié)腸運動功能紊亂：常見于腸易激綜合征，系由結(jié)腸及乙狀結(jié)腸痙攣引起，部分患者可表現(xiàn)為便秘與腹瀉交替。 (4)腹肌及盆腔肌張力不足：排便推動力不足，難以將糞便排出體外。 (5)精神因素：精神壓力大、精神衰弱、焦慮、抑郁、失眠等精神因素打亂了正常的排便習(xí)慣。 (6)藥物因素：引起便秘的藥物很多，主要有制酸劑、胃腸解痙藥、降血壓藥、抗腫瘤藥、抗哮喘藥、抗抑郁藥等，其中抗腫瘤藥和阿片類止痛藥物最為常見。 器質(zhì)性便秘的病因有哪些？ 引起便秘的器質(zhì)性疾病主要包括結(jié)腸原發(fā)疾病、腸道外病變和全身性疾病。 (1) 結(jié)腸原發(fā)疾病：如結(jié)腸良惡性腫瘤、先天性巨結(jié)腸、或腸道內(nèi)炎癥、腸扭轉(zhuǎn)、腸套疊等引起的腸腔狹窄或梗阻。 (2)腸道外病變：如腹腔或盆腔內(nèi)腫瘤的壓迫、肛周膿腫、痔瘡等引起大便排出通道受阻。 (3)全身性疾?。喝缂谞钕俟δ軠p退癥、糖尿病、尿毒癥、高鈣血癥、低鉀血癥、腦血管意外、截癱、多發(fā)性硬化、皮肌炎等，可使腸肌松弛、排便無力而導(dǎo)致便秘。 便秘有哪些危害？ 長期便秘危害多多，以下列舉幾項便秘對人體的危害： (1)誘發(fā)心理疾?。洪L期便秘,部分患者易出現(xiàn)失眠、煩躁、抑郁、焦慮等精神心理障礙，可影響工作、學(xué)習(xí)及日常生活。 (2)誘發(fā)腫瘤：如果出現(xiàn)長期便秘情況，由于胃腸蠕動減慢，干燥的糞便在腸道內(nèi)滯留時間較長，會對腸黏膜的上皮細胞造成刺激，使其出現(xiàn)異常轉(zhuǎn)變，容易誘發(fā)結(jié)直腸癌。 (3)誘發(fā)心腦血管疾?。罕忝鼗颊咄ǔ昧ε疟悖墒垢箟洪L時間增高，減少了回心血量，同時使顱內(nèi)壓持續(xù)增高,易導(dǎo)致惡性心律失常及腦血管意外的發(fā)生，從而危及生命。 (4)直腸脫垂和肛周疾?。罕忝鼗颊吲疟銜r間延長可導(dǎo)致不同程度的直腸脫垂和肛周疾病，如痔瘡、肛裂等，出現(xiàn)便血、肛門疼痛、肛周炎等。 (5)便秘可使腹部脹滿，產(chǎn)生惡心、厭食、營養(yǎng)不良等。 便秘如何治療？ 對于長期便秘和無明顯原因突發(fā)便秘的患者，應(yīng)常規(guī)行腹部檢查，除外器質(zhì)性病變因素，發(fā)現(xiàn)問題及時處理，緩解便秘癥狀。 功能性便秘占便秘大多數(shù)，一般采取合理的飲食習(xí)慣，避免偏食及進食過少或進食過于精細。適當進食粗糧及含纖維素較多的蔬菜水果，并養(yǎng)成適量飲水的好習(xí)慣。 根據(jù)自身情況，盡量固定排便時間段，形成條件反射，養(yǎng)成良好的排便習(xí)慣。 增加體育鍛煉，避免久臥久坐；勞逸結(jié)合，緩解工作壓力，積極調(diào)整心態(tài)，大多數(shù)便秘是能夠改善的，必要時可根據(jù)情況服用一些瀉劑藥物及灌腸等治療。 需要特別提醒的是，市場上銷售的清腸、排毒養(yǎng)顏類保健品都含有蘆薈、大黃等蒽醌類藥物，長期服用會發(fā)生結(jié)腸黑變病，千萬不能長期服用；長期使用開塞露通便，會產(chǎn)生依賴，使排便更加困難。使用通便藥還是要根據(jù)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來選擇，盡量選擇A級藥物。（A級為推薦最高級別，見下圖） 對于長期便秘且改善不明顯的患者，還是需要去醫(yī)院檢查，以排除其他疾病所致的便秘。