消化內科

質子泵抑制劑（PPI）較組胺H2受體抑制劑（H2RA)抑酸作用更強大、持久，是目前消化內科最常用抗酸藥物之一，其研發(fā)與應用開創(chuàng)了藥物治療各種酸相關疾病的新時代，為消化系統(tǒng)疾病的治療帶來了里程碑式的進步。 但隨著在臨床中的廣泛應用，PPI值得關注、探討的問題日益增多。特別最近幾年已經被吐槽好多次了，“攤上的事兒”越來越多，本文參考文獻，對其發(fā)現的不良反應做一總結，旨在對各位同仁臨床用藥有所幫助。 1 PPI影響維生素、礦物質的代謝和吸收 低鎂血癥： PPI引起血鎂下降，常發(fā)生于長期用藥的患者。高齡及女性患者發(fā)生率偏高，一般與劑量無關。它屬于一類可逆性不良反應，通常補充鎂制劑效果不佳；與利尿劑、腎毒性藥物及可降低血清鎂的藥物合用時，出現低鎂血癥的風險增加。 鐵吸收障礙： 食物中的鐵（包括血紅素鐵和非血紅素鐵）大多為三價鐵，三價鐵離子需要在胃內pH＜3時在胃酸的作用下還原為二價鐵離子從而達到最佳吸收。長期使用PPI制劑，抑制胃酸分泌，胃酸水平下降將影響三價鐵離子的還原。鐵是合成血色素的重要原料之一，長期的鐵吸收障礙可能引起缺鐵性貧血。 影響鈣質吸收致骨質疏松癥： 長期使用PPI將導致胃內胃酸水平低下，影響鈣的吸收，從而引起低鈣血癥。當血鈣水平下降時，機體產生自我調節(jié)，甲狀旁腺素分泌增加促使破骨細胞活躍、成骨細胞活動減弱，長期如此將會引起骨質疏松并增加骨折風險。 維生素B12的缺乏： 食物中的維生素B12常與蛋白質結合而存在，其需要在胃酸和胃蛋白酶的水解作用下才能與食物蛋白分離，然后在內因子的協(xié)助下在回腸末端被吸收。長期應用PPI使胃酸水平下降，影響維生素B12與蛋白質的分離，最終導致維生素B12在回腸末端吸收減少。維生素B12缺乏患者可能會出現巨幼細胞性貧血或神經脫髓鞘改變。 影響維生素C的吸收： PPI的使用可以使血維生素C濃度下降，尤其在幽門螺桿菌（HP）感染者中更明顯。其中的機制可能與PPI所致的低酸環(huán)境會降低維生素C的穩(wěn)定性，使其吸收減少，HP產生的尿素酶及其他多種有毒物質使胃內酸度進一步下降可能是其加重這一過程的原因。 2 PPI增加細菌感染的風險 呼吸系統(tǒng)感染： 長療程應用PPI及高劑量PPI更易患呼吸系統(tǒng)感染?？赡軝C制如下：PPI抑制胃酸分泌，上消化道細菌過度生長并移位進入呼吸系統(tǒng)；H+-K+-ATP酶不僅存位于胃壁細胞內，亦存在于呼吸道，可通過改變呼吸道內腺體分泌液的PH值，促使呼吸道內原位細菌過度生長；PPI可能削弱中性粒細胞和自然殺傷細胞的活性，導致機體免疫力下降。 自發(fā)性腹膜炎： 研究表明，肝硬化患者應用PPI可能增加自發(fā)性腹膜炎風險，可能機制為肝硬化患者腸壁水腫，腸道通透性增高，對細菌的屏蔽作用減弱，細菌從腸道侵入腹腔引起自發(fā)性腹膜炎，而PPI減弱胃腸道屏障功能。但也有研究認為肝硬化患者自發(fā)性細菌性腹膜炎的發(fā)生與PPI無關。 艱難梭狀芽孢桿菌感染（CDI）： 與不使用PPI的患者相比，應用PPI的患者CDI的風險增加0.6-2倍，可能機制為PPI降低胃粘膜屏障，導致機會致病菌如CD繁殖、移位、產生毒素，從而引起腹瀉。 3 PPI致酸相關性疾病 高胃泌素血癥： 胃內酸度與血漿胃泌素濃度呈負相關。胃腸類癌、胃底腺息肉、萎縮性胃炎、結腸癌、Barrett食管等消化道良、惡性腫瘤及癌前疾病的發(fā)生往往伴隨血清胃泌素升高。長期抑酸治療導致的高胃泌素血癥，可能會誘發(fā)這些疾病。 夜間酸突破（NAB）： 即服用質子泵抑制劑后，夜間會有超過1個小時的時間出現胃內pH小于4.0。NAB在應用PPI人群中發(fā)生率高，可能與下列因素有關。 PPI僅對壁細胞上已激活的質子泵產生抑制，對未激活的質子泵則無抑制作用。夜晚質子泵處于更新階段，同時夜間睡眠時缺少相應的食物刺激，激活的質子泵數量較少，故PPI夜間的抑酸作用比白天弱。 H2RA能減少NAB 的發(fā)生。 夜間迷走神經興奮性高，胃酸分泌增多。 4 胃底腺息肉 有研究顯示，應用PPI達1年以上的患者，胃底腺息肉的發(fā)生風險是不用PPI患者的4倍，停用PPI后可退化、消失。 5 增加惡性腫瘤發(fā)生的風險 胃泌素可以增加腸嗜鉻樣（ECL）細胞，并且早期發(fā)現終生使用奧美拉唑治療的雌性大鼠可發(fā)展為高胃泌素血癥、ECL細胞增生和胃類癌（神經內分泌）。PPI誘導的人類高胃泌素血癥一般較輕，甚至嚴重的高胃泌素血癥也很少引起類癌，除非他們有遺傳異常，如多發(fā)性內分泌腫瘤1。 類似地，一般研究并未發(fā)現服用PPI的患者結腸癌發(fā)病率的增加。相關研究認為，長期使用PPI，可抑制胃酸分泌，引起血清胃泌素水平增高，可增加Barrett化生，這種作用可能促進泌酸粘膜增生導致胃粘膜出現腫瘤樣增生。因此PPI可能是Barrett食管和胃癌的危險因素。 最后，一些研究也表明PPI可以加速幽門螺桿菌感染患者的萎縮性胃炎的發(fā)展。有研究表明連續(xù)使用PPI超過1年，且每天服用的情況下，患癌風險與非使用者相比，高出5.04倍。 6 急性間質性腎炎 PPI引起急性間質性腎炎（AIN）不多見，具體機制不明，多數學者認為可能與免疫機制相關。辛普森等研究顯示，AIN發(fā)病率為8例/10萬人-年。15例發(fā)生AIN患者的平均基線血清肌酐水平為83μmol/L，高峰水平392μmol/L，恢復時水平為139μmol/L。停用PPI后可恢復，血沉、C反應蛋白增高有助于早期診斷。 可增加急性腎損傷（AKI）、慢性腎臟疾?。–KD）進展到終末期腎?。‥SRD）的發(fā)生風險。AKI是發(fā)生CKD、CKD進展到ESRD的顯著危險因素，可作為PPI藥物不良反應的預警信號和識別不良慢性腎病結局易感人群。 7 骨骼肌與心肌不良反應 有研究證實，PPI與多發(fā)性肌炎等多種肌病有明確的因果關系，此外，有研究顯示，泮托拉唑可抑制心肌細胞內鈣信號和肌絲活性，從而抑制心肌收縮。 8 PPI類藥物可能會誘發(fā)痛風的急性發(fā)作 目前，PPI誘發(fā)痛風急性發(fā)作的機制目前尚未十分明了，依據相關研究科研人員推測，其對尿酸水平造成影響，可能與H+-K+-ATP酶在胃和腎臟中均有表達有關，即PPI在通過抑制胃型H+-K+-ATP酶起到降低胃酸分泌作用的同時，也可能也會對腎臟部位的H+-K+-ATP酶產生抑制作用，從而影響Na+、K+的轉運及H+的分泌，使腎小管酸堿平衡紊亂導致尿酸排泄減少。 簡而言之，人體內約2/3的尿酸由腎臟排泄，而PPI的使用可能會影響尿酸由腎臟的正常排泄，進而導致體內尿酸水平升高。在伴痛風史患者中，這種風險可能更大。需要注意的是，此類藥品的說明書中尚無相關不良反應的描述，因而當消化科醫(yī)生遇到不明原因痛風急性發(fā)作或尿酸水平升高的患者時應予以留意。 9 影響其他藥物的代謝 PPI主要經肝臟P450酶代謝，是肝藥酶抑制劑，如果同時服用以下藥物： 地高辛、阿司匹林、地西泮、華法林、硝苯地平、茶堿、他汀類藥物、克拉霉素、丙米嗪等，可能會使這些藥物代謝減慢，血藥濃度升高，藥效增強，可能導致藥物過量的不良反應。 PPI通過抑制胃酸分泌使得多潘立酮、鐵劑（琥珀酸亞鐵、硫酸亞鐵等）、鉍劑（枸櫞酸鉍鉀、果膠鉍等）、伊曲康唑、四環(huán)素的吸收減少，使得這些藥物的作用減弱，影響藥物的療效。 奧美拉唑對氯吡格雷的抑制作用明顯。有研究顯示，氯吡格雷與PPI聯用增加心血管事件及病死率，其機制為PPI屬于CYP2C19酶抑制劑，而氯吡格雷在肝臟需經CYP2C19進行生物轉化，因此PPI的使用可能會降低氯吡格雷的活性轉化和抗血小板效果，增加心血管事件發(fā)生的風險以及再次血栓的風險，所以應避免奧美拉唑與氯吡格雷聯合使用，如果必須應用PPI，可考慮選用泮托拉唑或者雷貝拉唑，因為在各種PP中，雷貝拉唑85%非酶代謝途徑代謝，對氯吡格雷的影響最小，其次為泮托拉唑，因其與細胞色素P450酶的結合力較弱。 10 其他不良反應 對視力的影響： 主要表現為視力減退、視物模糊、視野縮小，以致完全失明。機制為PPI抑制H+-K+-ATP酶，降低細胞內pH值，導致視網膜血管收縮或萎縮，進而影響視力，嚴重可致盲。 內分泌和生殖系統(tǒng)： 男性可表現為興奮、陰莖持續(xù)勃起，重者導致陽痿、乳腺組織增生；女性表現為月經紊亂、量多且持久。有報道1例48歲男性患者在服用埃索美拉唑2周后出現陽痿癥狀。機制不明。 目前，PPI在消化道疾病中的作用已無可替代，但PPI諸多不良事件的報道無疑在消化界也掀起了軒然大波。 PPI究竟治病還是致??？國內外諸多專家都認為，PPI是一把雙刃劍，關鍵在于如何應用，用好能治病，用不好則致病，多數不良反應見于長期服用PPI的患者，臨床醫(yī)生在給予患者PPI治療時，提倡應嚴格掌握好PPI的適應證，避免不必要的長期大劑量應用；知曉藥物的不良反應，衡量藥物的有效性和風險，謹慎用藥，爭取使用最小有效劑量，實現成本－效益最大化并減少PPI相關不良事件的發(fā)生。

截至3月28日19時，新型冠狀病毒（SARS-CoV-2，以前稱為2019-nCoV）已感染超過60萬名患者，并導致超過24531人死亡。據報道，德國一名確診患者發(fā)燒后病毒滴度很高，但癥狀消失后卻仍然感染了兩個密切接觸者。在這些病例之后，目前仍不清楚患者在癥狀緩解后，病毒陽性的時間會持續(xù)多長。 在一項最新的研究中，研究人員對北京治療的16例患者，測定病毒清除的時間動力學，結果表明，高達半數COVID-19患者在癥狀緩解后仍呈病毒陽性，有的患者癥狀緩解后，病毒陽性甚至可能持續(xù)長達8天。值得注意的是，該研究中的所有患者都是較輕微的感染者，因此，目前還尚不清楚在中度和重度患者中是否存在病毒清除延遲現象。 該研究提供了病毒清除動力學的初步見解，以及病毒即使在病毒消退后仍能持續(xù)存在的能力，這可能會對控制疾病的傳播構成重大挑戰(zhàn)。然而，還需要進一步的研究來調查實時PCR檢測到的病毒是否能夠在疾病的后期傳播。近日，相關研究已同步發(fā)表在國際權威雜志《美國呼吸與危重癥醫(yī)學雜志》上。 目前的COVID-19大流行是21世紀第三次也是最致命的冠狀病毒爆發(fā)，感染人數和死亡率在短時間內都超過了MERS和SARS感染。雖然這種感染看起來比較溫和，在有既往疾病的老年男性人群中致死率最高，但它具有高傳染性的。傳播能力可能源于病毒從亞臨床患者傳播的能力。 已有病例報告稱，即使在感染“明顯康復”之后，患者仍可能感染其密切接觸者。這就要求我們對患者臨床康復后的“脫落窗”進行調查。 在這項研究中，研究人員報告有一半的患者即使在癥狀緩解后仍保持病毒陽性，甚至可能持續(xù)長達8天(下圖所示)。Young等人的另一項研究(12天)的病毒清除動力學類似，所有患者都在感染中存活。 圖示：病毒存在的時間動力學與癥狀緩解的關系。第0天是出現癥狀的第一天，而藍點表示癥狀的緩解。第一個橙色框表示第一次病毒陽性檢測的日子，最后一個橙色框表示第一次病毒qPCR陰性的日子。F和L表示在住院期間進行了第一次和最后一次時間點實驗室血液測試。 相反，在其他研究中，病毒持續(xù)了20天，死亡率高達40%以上。這些信息可以為臨床醫(yī)生和政策制定者提供有用的工具，以確保康復的患者不會傳播病毒。值得注意的是，該研究中，所有的患者都是從疾病中康復的較輕微的感染。 然而，目前尚不清楚在更脆弱的人群中是否存在病毒清除延遲，如那些年齡較大或有免疫缺陷或正在接受免疫抑制治療的人群。目前的數據大多來自年輕和男性受試者，這與我們之前在北京的報告一致。與之前的研究類似，該研究還展示了另一名患有COVID-19的兒童(3歲男性)，這表明該病毒有能力感染幼兒，正如最近描述的那樣。 該研究受到患者數量的限制，因為迄今已成功治療出院的冠狀病毒爆發(fā)震中以外的病例有限。但該研究確實提供了病毒清除動力學的初步見解，以及病毒即使在病毒消退后仍能持續(xù)存在的能力，甚至可能持續(xù)長達8天，這可能會對控制疾病的傳播構成重大挑戰(zhàn)。然而，還需要進一步的研究來調查實時PCR檢測到的病毒是否能夠在疾病的后期傳播。

什么是便秘？ 便秘是一種癥狀，表現為排便困難和 (或)排便次數減少、糞便干硬。 排便困難 包括排便費力、排便費時、排便不盡感、肛門直腸堵塞感 和需輔助排便 。 排便次數減少 指每周排便少于 3次。 慢性便秘的病程至少為6個月。 便秘的患病率如何？ 隨著飲食結構改變、生活節(jié)奏加快和社會心理因素影響，慢性便秘的患病率呈上升趨勢。我國成人慢性便秘的患病率為4.0%-10.0%。慢性便秘患病率隨年齡增長而升高，女性的患病率高于男性。 北京地區(qū)的調查發(fā)現，便秘的癥狀譜以排便費力最為常見(76%)，其他癥狀依次為排便次數減少(65%)、排便不盡感(54%)、大便硬結(52%)、肛門直腸堵塞感(36%)和需輔助排便(18%)。 便秘有哪幾種類型？ 根據有無臟器器質性病變因素，便秘可分為功能性便秘和器質性便秘。 什么是功能性便秘？ 功能性便秘是指無明確臟器器質性病變引起的便秘，主要包括： (1)不良的飲食習慣：如進食過于精細、進食量少或食物中缺少纖維素，同時不注意補充水分，使食物殘渣缺少對腸道的有效刺激，在腸道內停留過久，其中水分被過度吸收，糞便干結成塊而形成便秘。 (2)不良的生活習慣：久臥久坐、缺乏運動 、生活不規(guī)律、沒有養(yǎng)成良好的排便習慣都會使腸道蠕動減弱，降低腸道神經細胞的興奮性，使排便反射難以形成，最終導致便秘。 (3)結腸運動功能紊亂：常見于腸易激綜合征，系由結腸及乙狀結腸痙攣引起，部分患者可表現為便秘與腹瀉交替。 (4)腹肌及盆腔肌張力不足：排便推動力不足，難以將糞便排出體外。 (5)精神因素：精神壓力大、精神衰弱、焦慮、抑郁、失眠等精神因素打亂了正常的排便習慣。 (6)藥物因素：引起便秘的藥物很多，主要有制酸劑、胃腸解痙藥、降血壓藥、抗腫瘤藥、抗哮喘藥、抗抑郁藥等，其中抗腫瘤藥和阿片類止痛藥物最為常見。 器質性便秘的病因有哪些？ 引起便秘的器質性疾病主要包括結腸原發(fā)疾病、腸道外病變和全身性疾病。 (1) 結腸原發(fā)疾病：如結腸良惡性腫瘤、先天性巨結腸、或腸道內炎癥、腸扭轉、腸套疊等引起的腸腔狹窄或梗阻。 (2)腸道外病變：如腹腔或盆腔內腫瘤的壓迫、肛周膿腫、痔瘡等引起大便排出通道受阻。 (3)全身性疾病：如甲狀腺功能減退癥、糖尿病、尿毒癥、高鈣血癥、低鉀血癥、腦血管意外、截癱、多發(fā)性硬化、皮肌炎等，可使腸肌松弛、排便無力而導致便秘。 便秘有哪些危害？ 長期便秘危害多多，以下列舉幾項便秘對人體的危害： (1)誘發(fā)心理疾病：長期便秘,部分患者易出現失眠、煩躁、抑郁、焦慮等精神心理障礙，可影響工作、學習及日常生活。 (2)誘發(fā)腫瘤：如果出現長期便秘情況，由于胃腸蠕動減慢，干燥的糞便在腸道內滯留時間較長，會對腸黏膜的上皮細胞造成刺激，使其出現異常轉變，容易誘發(fā)結直腸癌。 (3)誘發(fā)心腦血管疾?。罕忝鼗颊咄ǔ昧ε疟?，可使腹壓長時間增高，減少了回心血量，同時使顱內壓持續(xù)增高,易導致惡性心律失常及腦血管意外的發(fā)生，從而危及生命。 (4)直腸脫垂和肛周疾?。罕忝鼗颊吲疟銜r間延長可導致不同程度的直腸脫垂和肛周疾病，如痔瘡、肛裂等，出現便血、肛門疼痛、肛周炎等。 (5)便秘可使腹部脹滿，產生惡心、厭食、營養(yǎng)不良等。 便秘如何治療？ 對于長期便秘和無明顯原因突發(fā)便秘的患者，應常規(guī)行腹部檢查，除外器質性病變因素，發(fā)現問題及時處理，緩解便秘癥狀。 功能性便秘占便秘大多數，一般采取合理的飲食習慣，避免偏食及進食過少或進食過于精細。適當進食粗糧及含纖維素較多的蔬菜水果，并養(yǎng)成適量飲水的好習慣。 根據自身情況，盡量固定排便時間段，形成條件反射，養(yǎng)成良好的排便習慣。 增加體育鍛煉，避免久臥久坐；勞逸結合，緩解工作壓力，積極調整心態(tài)，大多數便秘是能夠改善的，必要時可根據情況服用一些瀉劑藥物及灌腸等治療。 需要特別提醒的是，市場上銷售的清腸、排毒養(yǎng)顏類保健品都含有蘆薈、大黃等蒽醌類藥物，長期服用會發(fā)生結腸黑變病，千萬不能長期服用；長期使用開塞露通便，會產生依賴，使排便更加困難。使用通便藥還是要根據循證醫(yī)學證據來選擇，盡量選擇A級藥物。（A級為推薦最高級別，見下圖） 對于長期便秘且改善不明顯的患者，還是需要去醫(yī)院檢查，以排除其他疾病所致的便秘。