甘肅省武威腫瘤醫(yī)院

如何選擇：目前有DC-CIK，NK細(xì)胞，CIK細(xì)胞三種，有實(shí)體腫瘤用NK，沒有實(shí)體腫瘤用CIK。根據(jù)目前治療情況統(tǒng)計分析和《免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》我們建議初次治療選擇NK細(xì)胞，二次治療選擇CIK細(xì)胞治療。自體血和異體血：自體血培養(yǎng)很少出現(xiàn)免疫反應(yīng)。DC-CIK免疫細(xì)胞治療：將體外分別培養(yǎng)的樹突狀抗原呈遞細(xì)胞(DC)和細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞(CIK)混合后一起回輸?shù)讲∪梭w內(nèi)，來治療腫瘤。CIK細(xì)胞（細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞），需要DC（樹突狀細(xì)胞）進(jìn)行抗原呈遞之后才能活化，發(fā)揮殺傷作用，依賴抗體，屬于特異性免疫細(xì)胞（獲得性免疫細(xì)胞）。它能分泌多種細(xì)胞因子，改善組織器官內(nèi)部微環(huán)境，增強(qiáng)免疫細(xì)胞殺傷活性，具有增殖能力強(qiáng)、細(xì)胞毒作用強(qiáng)、一定的免疫特性等特點(diǎn)?，F(xiàn)在主流的CIK細(xì)胞療法一般是自體療法，因此免疫反應(yīng)較小，具有較高的安全性；毒副作用小，無嚴(yán)重不良反應(yīng)。NK細(xì)胞（naturalkillercell，NK），其學(xué)名叫自然殺傷細(xì)胞，是人體免疫力的重要防線，具備“廣譜”的細(xì)胞毒殺作用，參與機(jī)體對抗病原體的戰(zhàn)斗。費(fèi)用問題：NK細(xì)胞，CIK細(xì)胞治療費(fèi)用每次約3萬元左右，70%左右醫(yī)保報銷，剩余約30%的部分由我院生物免疫室臨床試驗(yàn)項(xiàng)目補(bǔ)助報銷后打到病人留存銀行賬戶。DC-CIK：DC-CIK細(xì)胞治療技術(shù)，根據(jù)物價規(guī)定和實(shí)驗(yàn)室實(shí)際情況，DC-CIK暫定和CIK細(xì)胞收費(fèi)一樣合計29970元，但是除醫(yī)保補(bǔ)助外，DC-CIK項(xiàng)目補(bǔ)貼再不予補(bǔ)助。臨床治療時機(jī)的選擇：手術(shù)患者：術(shù)后、切口愈合后，術(shù)后患者腫瘤負(fù)荷明顯下降，有利于免疫治療療效的發(fā)揮。清除體內(nèi)殘留微小殘留病灶，預(yù)防復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移。放療患者：放療結(jié)束后或放療期間，放療后可破壞腫瘤基質(zhì)，有利于免疫細(xì)胞到達(dá)腫瘤部位。清除循環(huán)腫瘤細(xì)胞及放療過程中逃逸的腫瘤細(xì)胞，預(yù)防復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移。化療患者：可選擇在化療間歇期進(jìn)行細(xì)胞治療，如化療后5-7天的骨髓抑制期，細(xì)胞治療后約5-7天即可進(jìn)行下個周期的化療。如有CIK/NK免疫治療需要咨詢，請聯(lián)系：李小軍

胰腺癌的治療選擇：手術(shù)還是重離子，面面觀！原創(chuàng)雁山博士雁山博士2024-03-1309:24甘肅?從2018年武威中心開始第一例重離子治療到現(xiàn)在，武威重離子中心已經(jīng)歷時七年多了，這七年中，肺癌是我們中心的第一大病種，胰腺癌是我們中心的第二大病種，咨詢量和治療量都很大，因?yàn)橐认侔┑挠行е委熓侄伪容^少，各種晚期的以及合并癥的胰腺癌我們都經(jīng)歷的比較多，為了更好的讓大家了解重離子的優(yōu)勢和局限性，特總結(jié)本文。?胰腺癌是第五大癌癥死亡原因，是最致命的癌癥之一。以往的資料表明，手術(shù)切除是唯一有效的治療方法。然而，只有一小部分患者(10-20%)在診斷時因沒有局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性擴(kuò)散而適合手術(shù)切除。然而即使行根治性切除術(shù)，該病仍常復(fù)發(fā)，5年生存率低于20%。在腫瘤不能切除的情況下，化療和放化療是標(biāo)準(zhǔn)治療方案。然而，由于胰腺癌通常對這兩種治療方法都有耐藥性，因此局部控制率非常低。近年來，隨著新型抗癌藥物的開發(fā)，更先進(jìn)的放療技術(shù)也被引入。然而，這些治療仍然不能提供令人滿意的結(jié)果，在大多數(shù)情況下，中位生存仍然只有大約10個月。?1.胰腺癌的特點(diǎn)解剖復(fù)雜，被十二腸、胃、結(jié)腸包裹，部位深，早期多沒有癥狀，常規(guī)的影像學(xué)檢查容易漏診，胰腺癌腫瘤本身極度缺氧和腫瘤質(zhì)密。胰腺癌嗜神經(jīng)，容易侵犯神經(jīng)。同時因?yàn)槟[瘤質(zhì)密導(dǎo)致腫瘤組織缺血缺氧，化療藥物不容易進(jìn)入腫瘤。使用Eppendorf極譜針電極系統(tǒng)測量了胰腺腫瘤中的氧濃度，發(fā)現(xiàn)與鄰近正常胰腺氧濃度相比，所有腫瘤都顯示出明顯的缺氧，低氧的癌細(xì)胞比暴露在正常氧水平下的癌細(xì)胞有2-3倍的化療抵抗及放療的抵抗。腫瘤缺氧已被證明是放化療后局部治療失敗的主要生物學(xué)原因。?2.外科的優(yōu)勢手術(shù)可以將原發(fā)灶及周圍關(guān)系密切的十二指腸和周圍的淋巴結(jié)一起切除，這是胰腺癌外科治療的優(yōu)勢所在，尤其是胰頭癌，如果能外科切除，是應(yīng)該推薦外科切除的。3.重離子放射治療的優(yōu)勢重離子放射治療時，無論是低氧的癌細(xì)胞和正常氧的癌細(xì)胞的輻射敏感性幾乎相同。重離子在殺死缺氧細(xì)胞方面更有效。此外，盡管胰腺癌干細(xì)胞已被證明對常規(guī)化療和放療具有耐藥性，但重離子束對這種細(xì)胞的殺傷效果更強(qiáng)。這可能是由于重離子放療比x射線更能破壞DNA雙鏈。重離子束也比傳統(tǒng)的放射方法更安全。在胰腺的主要動脈周圍有復(fù)雜的神經(jīng)叢結(jié)構(gòu)，這是大部分胰腺癌治療后局部復(fù)發(fā)的部位。重離子束具有獨(dú)特的深度-劑量曲線，這為安全地向腫瘤輸送生物有效劑量提供了潛在的優(yōu)勢，同時保留了這些器官功能，比如胰頭癌靠近對輻射敏感的器官，如胃、十二指腸，這些部位也需要接受一定劑量的重離子放射治療。?4.胰腺癌重離子的治療范圍重離子治療胰腺癌效果較好的另外一個原因是治療范圍比較大，包括腫瘤本身、神經(jīng)叢和局部淋巴結(jié)。局部淋巴結(jié)包括腹腔干淋巴結(jié)、腸系膜上淋巴結(jié)、肝十二指腸淋巴結(jié)、脾動脈淋巴結(jié)和胰周淋巴結(jié)等。5.可切除胰腺癌術(shù)前先重離子治療，然后再接受手術(shù)。先重離子治療然后再手術(shù)是一種已證明可行的治療方法2000年，日本開始了一項(xiàng)I/II期臨床試驗(yàn)，使用重離子放射治療可手術(shù)的局部晚期胰腺癌患者，在術(shù)前行8次重離子治療，治療時間2周，然后再行手術(shù)切除，可以提高局控率和生存率，發(fā)現(xiàn)有良好的耐受性，并有良好的局部控制和生存率。NIRS在2003年至2010年期間登記了26名患者。按UICC臨床分期為IIA15例，IIB11例。26例患者中有21例接受了根治性切除術(shù)(切除率為81%)，另外的5例患者因肝轉(zhuǎn)移或拒絕治療而未接受手術(shù)。21例手術(shù)患者的5年局部控制率為100%，總生存率為52%。而在文獻(xiàn)報道中，胰腺癌切除術(shù)的5年生存率為20-30%。表明對于較早期可切除胰腺癌，如果選擇重離子治療后再手術(shù)，療效會比較好。6.局部晚期胰腺癌的重離子放射治療局部進(jìn)展期不可切除的胰腺癌，判斷腫瘤不能切除的依據(jù)是CT和核磁發(fā)現(xiàn)腫瘤包繞腹腔干或腸系膜上動脈(根據(jù)TNM分類對應(yīng)III期)。重離子治療每日一次，在3周內(nèi)給予12次。毒性反應(yīng)總體上比較輕，急性毒性反應(yīng)中，主要為厭食癥、膽管炎。為了更好地提高療效，重離子同步化療是比較好的方法，NIRSR最早開展胰腺癌的重離子的同步化療的研究，在3周時間內(nèi)，重離子治療共12次，吉西他化療1000mg/m2，連續(xù)三周每周給藥一次吉西他濱。照射野包括原發(fā)腫瘤、神經(jīng)周圍病變和預(yù)防性區(qū)域淋巴結(jié)。從2007年到2011年，共有60名患者入選。臨床分期為III期54例，IV期6例。在這60例患者中，只有3例早期出現(xiàn)了劑量限制毒性反應(yīng)。沒有發(fā)現(xiàn)其他嚴(yán)重的副作用。2年局部控制率為58%，2年總生存率為54%。這是局部晚期胰腺癌的重離子放射治療加同步化療目前取得的較其實(shí)方法明顯好的數(shù)據(jù)，文獻(xiàn)報道局部晚期胰腺癌采用其它各類方法治療的2年生存率為10-25%。因此重離子同步化療目前成為局部晚期胰腺癌的最好的治療策略。7.重離子治療和光子治療（包括射波刀、TOMO等）的差別光子治療（包括射波刀、TOMO等）的治療范圍病灶只針對腫瘤本身，我們知道胰腺癌容易侵犯神經(jīng)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，所以采用光子的立體定向放療僅僅治療腫瘤本身，其效果肯定是不行的；另外一點(diǎn)是胰腺癌本身存在光子抵抗，對普通放療本身效果不好。8.選外科還是選重離子在重離子出現(xiàn)之前，外科是唯一有希望長期存活的方法，但只有一小部分早期患者(10-20%)在診斷時由于沒有局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性擴(kuò)散而適合手術(shù)切除，而且即使行根治性切除術(shù)，該病仍常復(fù)發(fā)，5年生存率低于20%。大部分胰腺癌患者發(fā)現(xiàn)時已無法手術(shù)治療，由于胰腺癌對化療的有效率也不高，用于其它腫瘤治療的所謂轉(zhuǎn)化治療，即先化療等腫瘤縮小控制了再手術(shù)的這種方法往往發(fā)現(xiàn)是耽誤病情。所以及時選擇用重離子同步化療是一種好方法。然而，胰頭癌由于大部分都被十二指腸包繞，重離子雖然對胰腺癌細(xì)胞非常敏感，但因?yàn)閾?dān)心腸道受損，重離子的劑量提不上去，這是胰腺癌重離子治療效果不好的主要原因，大家經(jīng)?？吹街仉x子治療胰腺癌后效果很好的病例，但這部分病人腫瘤的生長位置多是與腸管有一定的距離，這時候，醫(yī)生可以給予更高的重離子劑量，療效就會很好。而胰頭癌則多半重離子劑量給不上去，所以重離子治療胰頭癌，根治性就不好，這個胰頭癌如果能手術(shù)就盡量手術(shù)，所以我們見了胰頭癌患者，第一時間是推薦手術(shù)的，如果不能手術(shù)，重離子就是最好的選擇，再加上同步化療，就成了現(xiàn)在最佳的治療方案。對于胰體部和胰尾部的腫瘤，首先外科手術(shù)的難度和風(fēng)險明顯下降，重離子的劑量有可能提得比較高，這部分患者的重離子療效還是非常好的。?9.術(shù)后重離子治療的必要性重離子的好處是毒副反應(yīng)輕，副作用小，對淋巴轉(zhuǎn)移比較敏感，所以胰腺術(shù)后發(fā)現(xiàn)清掃的淋巴結(jié)有轉(zhuǎn)移者，及時加術(shù)后胰腺瘤床及腹膜后淋巴引流區(qū)的重離子放療，能明顯預(yù)防和延緩轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)，而且一般不影響生活質(zhì)量。?10.碘粒子置入治療在我從醫(yī)生三十多年里，親身經(jīng)歷過和從事了放置碘離子治療各類實(shí)體腫瘤，我在上研究生的時候，也按導(dǎo)師的指導(dǎo)意見，給各類腫瘤病人碘離子置入治療，對碘離子的體會非常深，應(yīng)該說，碘125離子置入的這種方法能在一定形式上反映國內(nèi)腫瘤治療的個性化和不規(guī)范。碘125粒子植入屬于近距離內(nèi)放射治療的一種。該方法經(jīng)微創(chuàng)（經(jīng)皮穿刺）方式或手術(shù)將放射性125碘粒子植入腫瘤。125碘粒子衰變過程中發(fā)射出低劑量的伽瑪射線，對腫瘤組織進(jìn)行不間斷的持續(xù)照射，能夠殺死不同時期裂變的腫瘤細(xì)胞和腫瘤周圍乏氧細(xì)胞。碘粒子發(fā)出的伽瑪射線就是光子的一種。主要是該置入需要穿刺好多粗針，容易針導(dǎo)轉(zhuǎn)移，治療范圍很有限。在常見實(shí)體瘤的治療的NCCN國際指南中，只有前列腺癌適合125碘粒子置入治療。臨床上許多患者擔(dān)心針道播散，連診斷性的穿刺都很擔(dān)心，接受胰腺癌碘離子置入實(shí)在是效果不好，很快腹腔播散，實(shí)在不該進(jìn)行，如果醫(yī)生想要在穿刺置碘離子的部位需要一個放療劑量，我們的普通放療都能安全的給予這個劑量的。?11.化療的必要性和重要性胰腺癌容易肝臟轉(zhuǎn)移和腹腔播散，為了預(yù)防轉(zhuǎn)移和提高局部療效，胰腺癌的化療還是必要的，也是重要的。?12.活檢的必要性和重要性在臨床上，胰腺癌的診斷如果沒有病理診斷，影像學(xué)診斷結(jié)合血清檢測項(xiàng)目是可能確立臨床診斷的，是可以及時進(jìn)行化療和重離子治療的。但是應(yīng)該強(qiáng)調(diào)，對于腫瘤來說，還是要盡量獲取病理診斷的，這個對疾病的整體評估和預(yù)后指導(dǎo)是有意義的。再加上像我們中心這樣的成熟機(jī)構(gòu)，無痛消化鏡下胰腺穿刺活檢可以隨時完成，簡易高效，推薦接受內(nèi)鏡下穿刺活檢。?13.基因檢測和免疫檢測總體上來說，胰腺癌出現(xiàn)有指導(dǎo)意義的突變基因和發(fā)現(xiàn)PD-L1高表達(dá)及MSI-H的幾率是比較低的，但總是有約3%-5%的患者會有獲益，對于胰腺癌來說，還是比較珍貴的，因?yàn)槲覀兌贾?，相比較而言，胰腺癌的各類化療的有效率也就是20%-30%，雖然有那么多化療的毒副反應(yīng)，但卻是每個患者都在接受的方案。?14.有肝轉(zhuǎn)移的胰腺癌可以重離子治療嗎？胰腺癌出現(xiàn)單個和肝臟的寡轉(zhuǎn)移，重離子治療胰腺癌和肝臟轉(zhuǎn)移灶，同時合并化療，患者是可以獲益的，我本人的好幾個病人，胰腺癌合并肝轉(zhuǎn)移后經(jīng)重離子同步化療，取得了腫瘤完全消失和長期生存的療效。但如果肝臟彌漫性轉(zhuǎn)移，獲益就有限了。?15.有腹膜轉(zhuǎn)移的胰腺癌可以重離子治療嗎？腹膜轉(zhuǎn)移的患者表明癌細(xì)胞已經(jīng)播散到腹膜腔了，這種情況，重離子無法獲益，不宜選擇重離子，比較有效的治療方法是TIL細(xì)胞免疫療法加化療加腹腔灌注，總體上療效不佳，生存期不限。我們中心的TIL免疫療法是腹水里采集單核細(xì)胞，在這些細(xì)胞里面分離能夠識別腫瘤的免疫T細(xì)胞，體外擴(kuò)增之后再次回輸?shù)交颊摺?16.胰腺癌合并大量后腹膜淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（指腹膜后淋巴結(jié)）和疼痛的病人重離子療效顯著??????胰腺癌引起明顯后背痛的原因是后腹膜轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)壓迫腰交感干神經(jīng)，再加上胰腺癌細(xì)胞本身嗜神經(jīng)，容易沿神經(jīng)浸襲性生長，這個重離子非常有效，可以很快緩解疼痛，明顯提高生活質(zhì)量，發(fā)揮重離子的優(yōu)勢。?17.重離子治療胰腺癌的主要毒副反應(yīng)重離子治療胰腺癌總體毒副反應(yīng)很輕，一般患者感受不到副反應(yīng)，但要是和化療在一起，化療的副反應(yīng)還是很明顯的。具體來說，重離子治療胰體癌或胰尾癌基本上感受不到副反應(yīng)。但是胰頭癌往往腫瘤壓迫胰管和膽管，治療中水腫易引起胰管和膽管受阻，膽汁和胰液排出不暢，會導(dǎo)致患者厭食癥、膽管炎甚至胰腺炎的?？偨Y(jié)總之，重離子是個局部治療，雖然其療效相當(dāng)于質(zhì)子和射波刀及TOMO的3-5倍,治療中大部分患者沒有副反應(yīng)，相當(dāng)于一個無創(chuàng)高效的外科手術(shù)，對各類胰腺腫瘤非常敏感，但也要正確認(rèn)識到重離子只是個局療治療，切忌盲目夸大療效，做到正確選擇，最大獲益。

一、重離子治療胰腺癌優(yōu)勢明顯1.重離子治療胰腺癌具有獨(dú)特的治療優(yōu)勢，療效優(yōu)于目前其它手段（放療、化療及手術(shù)），且副作用很低，生活質(zhì)量高、避免手術(shù)風(fēng)險。胰腺癌是最致命的癌癥之一，被稱為“癌中之王”,其原因?yàn)橐认侔┎课浑[匿，進(jìn)展快，惡性程度高，很少能早期發(fā)現(xiàn)。而胰腺癌因?yàn)椴∽冸[匿且部位深，在所有的胰腺癌中只有不到15%的胰腺癌可以手術(shù)，即便這部分發(fā)現(xiàn)較早的患者，采用了根治性手術(shù)，腫瘤也常常復(fù)發(fā)，5年生存率低于20%。以往放化療是不能手術(shù)的胰腺癌患者的常用治療方法。然而，因?yàn)橐认侔┌w內(nèi)極度乏氧導(dǎo)致胰腺癌對常規(guī)放療和化療較為抵抗，所以局部控制率和生存率非常低。作為腫瘤放療的前沿技術(shù)，重離子能更有效地殺死乏氧細(xì)胞，且對胰腺癌細(xì)胞生物學(xué)效應(yīng)極其高，而成為治療胰腺癌的有效手段。胰腺解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜、功能多、毗鄰多個重要臟器，使得手術(shù)臨床實(shí)施風(fēng)險高，技術(shù)難度大。據(jù)統(tǒng)計，即使是經(jīng)驗(yàn)豐富的高度?？苹行模l(fā)生手術(shù)相關(guān)死亡風(fēng)險的機(jī)率約為5%。全世界重離子治療經(jīng)驗(yàn)最豐富的中心是日本及國立放射醫(yī)學(xué)研究所（NIRS），迄今近30年臨床經(jīng)驗(yàn)結(jié)果，治療胰腺癌患者超千例?？墒中g(shù)胰腺癌行碳離子新輔助放療后3-4周再行手術(shù)的5年局部控制率和總體生存率分別為100%和52%，優(yōu)于單純手術(shù)5年存活率為20%-30%近1倍。對于不可手術(shù)的局部晚期胰腺癌碳離子治療，取得了2年生存率60%，中位生存時間26.2個月驚人的臨床結(jié)果。局部晚期胰腺癌碳離子治療的這個臨床結(jié)果甚至可優(yōu)于早期的可手術(shù)的胰腺癌及以手術(shù)為主的綜合治療的生存時間，生存時間約為目前文獻(xiàn)報道療效最好的常規(guī)放化療LAP07研究的2倍（1年OS63%,2年OS23%），幾乎沒有發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)。所以，重離子成了胰腺癌治療的有效手段，不僅是早期胰腺癌患者的良好選擇方法，也是局部晚期胰腺部的有效治療手段。2.重離子治療胰腺癌不僅僅是治療胰腺癌原發(fā)腫瘤，也包括周圍的淋巴結(jié)，這也是重離子治療胰腺癌生存時間較長的原因，手術(shù)清掃淋巴結(jié)因?yàn)槭苤T多因素影響，有很多不確定性，但重離子對淋巴結(jié)的生物學(xué)效應(yīng)高，效果顯著。3.重離子治療胰腺癌，對疼痛緩解明顯，對提高生活質(zhì)量很有幫助。胰腺癌組織具有“嗜神經(jīng)”的特性，再加上腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移后壓迫神經(jīng)，部分胰腺癌病人后背疼痛難忍，重離子治療可以解決這個問題。4.胰腺癌患者發(fā)生肝轉(zhuǎn)移是大概率事件，因?yàn)橐认俚难髯罱K要匯合流入肝臟中，在胰腺癌生長的過程中，腫瘤細(xì)胞脫落后就會被過濾到肝臟中，雖然進(jìn)了肝臟不一定能生長發(fā)育，但可能性還是很大的。所以在胰腺癌治療中和治療后需要一直監(jiān)測肝臟的情況，及時發(fā)現(xiàn)肝臟轉(zhuǎn)移并及時用重離子治療肝臟轉(zhuǎn)移，能大幅改善生存預(yù)后。