普通外科

在臨床工作中，醫(yī)生常被腫瘤患者或者家屬問(wèn)到，有沒(méi)有針對(duì)惡性腫瘤的特效藥物，也就是所謂的神藥。PD-1抗體是近年來(lái)腫瘤免疫治療的最大熱點(diǎn)，PD-1是一種重要的免疫抑制分子，以PD-1為靶點(diǎn)的免疫調(diào)節(jié)對(duì)抗腫瘤、抗自身免疫性疾病及器官移植存活等均有重要意義。通俗的講就是封閉癌細(xì)胞逃逸，然后讓自身免疫細(xì)胞能殺死癌細(xì)胞。美國(guó)前總統(tǒng)卡特因?yàn)楹谏亓瞿X轉(zhuǎn)移在2015年8月開(kāi)始使用PD-1抑制劑Keytruda,12月份磁共振檢查宣布未找到可見(jiàn)腫瘤，2016年3月宣布康復(fù)！PD-1抑制劑目前已陸續(xù)被FDA和歐盟EMA批準(zhǔn)用在非小細(xì)胞肺癌、腎癌、霍奇金淋巴瘤，頭頸部鱗癌等疾病。那么PD-1抑制劑又是不是真的神藥呢？只有弄清楚其中的原理，才能理性的做出選擇。PD-1為免疫抑制分子，調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答，在活化的T細(xì)胞、B細(xì)胞、NK細(xì)胞、單核細(xì)胞，DC細(xì)胞、髓樣細(xì)胞等免疫細(xì)胞均有表達(dá)。PD-L1是PD-1的配體，在黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、胃腸癌、泌尿上皮細(xì)胞癌、乳腺癌等多種癌細(xì)胞中有表達(dá)。針對(duì) PD-1/PD-L1受體設(shè)計(jì)抗體，阻止PD-1/PD-L1的相互識(shí)別，使T細(xì)胞發(fā)揮免疫作用，避免腫瘤細(xì)胞逃逸。支持PD-1抑制劑神藥身份的原因如下：1.適合多種類(lèi)型的惡性腫瘤，目前的臨床試驗(yàn)表明PD-L1抗體在多個(gè)類(lèi)型的腫瘤中都有一定的效果，也就是一藥可治多病。2.腫瘤患者一旦起效，相對(duì)于傳統(tǒng)的化療、放療、靶向治療，PD-L1抗體可持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)。3.副作用小，很多晚期腫瘤，傳統(tǒng)治療手段無(wú)法帶來(lái)獲益的希望，很多人都把PD-L1抗體當(dāng)作最后的希望，既能殺滅腫瘤，又不會(huì)讓病人太“遭罪”。2017版NCCN指南首次將PD1單抗Keytruda和Opdivo推薦用于具有dMMR/MSI-H（錯(cuò)配修復(fù)基因缺陷/微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定性）分子表型的mCRC（轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌）的末線治療。但是神藥背后仍然有很多問(wèn)題要引起重視。1.有效率不高，目前惡性黑色素瘤和軟組織肉瘤起效率在30%左右，晚期胃癌、結(jié)直腸癌更低，目前還無(wú)法區(qū)分哪些患者可以從治療中獲益，預(yù)測(cè)有效率的指標(biāo)目前是PD1和PDL1的基因檢測(cè)，但準(zhǔn)確率不能確實(shí)。且藥物價(jià)格較高，經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重。2.起效慢，PD-1抑制劑中位起效時(shí)間是12周，對(duì)可能無(wú)效的患者而言，等待治療12周后評(píng)估可能貽誤治療。所以目前不推薦一二線用藥。3.有促進(jìn)腫瘤進(jìn)展的可能，2017年初柳葉刀雜志發(fā)表評(píng)論文章，法國(guó)研究人員發(fā)現(xiàn)超過(guò)65歲的患者接受PD-1抑制劑治療過(guò)程中出現(xiàn)腫瘤超快進(jìn)展的現(xiàn)象，且總體生存率也較差，這可能是老年患者與年輕患者有著不同的免疫學(xué)背景的原因。目前上市的PD-1單抗有：百時(shí)美施貴寶的Nivolumab（商品名Opdivo），默沙東的Pembrolizumab（商品名Keytruda）。多項(xiàng)研究數(shù)據(jù)表明，這兩個(gè)PD-1抗體單用在不同的腫瘤適應(yīng)癥中有效率約為20%左右，有部分3級(jí)/4級(jí)藥物相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生率，并觀察到藥物相關(guān)肺毒性引起死亡的病例。針對(duì)PD-L1靶點(diǎn)的藥物：羅氏的Atezolizumab（商品名Tecentriq）獲準(zhǔn)在美國(guó)上市。阿斯利康的PD-L1抗體藥物Durvalumab也有重大進(jìn)展，對(duì)多種癌癥的多項(xiàng)研究在進(jìn)行。PD-1單抗常見(jiàn)不良反應(yīng)有：1.皮膚毒性：最常見(jiàn)也是最早發(fā)生；2.腹瀉與結(jié)腸炎：多發(fā)生于PD-1抑制劑應(yīng)用后的5 ~ 10 周；3.肝臟毒性：自身免 疫性肝毒性，其發(fā)生率< 5%；4.免疫治療相關(guān)性肺炎：主要表現(xiàn)為非特異性間質(zhì)性肺炎；5.內(nèi)分泌系統(tǒng)：接受 PD-1 抑制劑治療的患者中，10% 被觀察到 出現(xiàn)了不同級(jí)別免疫相關(guān)內(nèi)分泌病癥。較為常見(jiàn)的是甲狀腺功能異常及下垂體炎，1型糖尿病也有相關(guān)報(bào)道；6.阻斷劑其它罕見(jiàn)毒性 ：腎臟毒性、胰腺毒性、眼部毒性、關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)系統(tǒng)疾病；7.胚胎胎兒毒性: PD-1抑制劑可致胎兒危害。忠告生殖潛能女性對(duì)胎兒潛在風(fēng)險(xiǎn)和使用有效避孕。那么治療之前需要做PD1和PDL1的基因檢測(cè)嗎？有研究顯示用PD1抗體之前檢測(cè)PD1和PDL1有利于預(yù)測(cè)預(yù)后，但不代表檢測(cè)基因沒(méi)有表達(dá)就意味著使用PD1抗體沒(méi)有效果，可能與檢測(cè)結(jié)果存在假陽(yáng)性或假陰性有關(guān)?？偟膩?lái)說(shuō)，對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)治療失敗，無(wú)其他有效治療方法的晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者來(lái)說(shuō)，在經(jīng)濟(jì)條件允許的情況下PD-1單抗是目前臨床上抗腫瘤治療最后希望，也是今后最值得期待的治療方案。本文系董茂盛醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（btabogados.com）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請(qǐng)勿轉(zhuǎn)載。

協(xié)和醫(yī)院劉躍武教授曾接受《中國(guó)科學(xué)報(bào)》記者采訪，題目是“甲狀腺結(jié)節(jié)，切還是不切？”。有興趣者可以參考以下鏈接相關(guān)鏈接：http://news.sciencenet.cn/sbhtmlnews/2013/3/270680.shtm?id=270680本報(bào)記者 張思瑋“一旦發(fā)現(xiàn)甲狀腺結(jié)節(jié)，也不必過(guò)分緊張。因?yàn)榇蠖鄶?shù)甲狀腺結(jié)節(jié)都是良性的。但同時(shí)，也不能忽視甲狀腺癌發(fā)病率節(jié)節(jié)攀升的趨勢(shì)?！比涨埃本﹨f(xié)和醫(yī)院基本外科主任醫(yī)師劉躍武教授在接受《中國(guó)科學(xué)報(bào)》記者采訪時(shí)表示，隨著大眾健康意識(shí)的增強(qiáng)，體檢逐漸普及，很多人都會(huì)在體檢中被查出患有甲狀腺結(jié)節(jié)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，在超聲檢查中，約有20％以上的正常人均可發(fā)現(xiàn)甲狀腺中有結(jié)節(jié)。其中女性發(fā)病率是男性7倍，而女性中又以育齡期婦女、中青年女性為多見(jiàn)。甲狀腺是人體最大的內(nèi)分泌腺體，負(fù)責(zé)合成甲狀腺激素，調(diào)節(jié)機(jī)體代謝，對(duì)人體的生長(zhǎng)發(fā)育具有重要作用。“當(dāng)甲狀腺激素生產(chǎn)過(guò)剩時(shí)，人體代謝加快，容易出現(xiàn)呼吸、心跳加速，大汗淋漓等癥狀，稱(chēng)為甲亢；反之，當(dāng)其供應(yīng)不足時(shí)，人體代謝減慢，便會(huì)出現(xiàn)怕冷、嗜睡、皮膚粗糙等癥狀，稱(chēng)為甲低或甲減?！眲④S武說(shuō)。通常早期無(wú)癥狀其實(shí)，人的甲狀腺里面本來(lái)是質(zhì)地均勻，沒(méi)有結(jié)節(jié)。但如果長(zhǎng)了結(jié)節(jié)，有可能是癌或腺瘤，也有可能是增生的結(jié)節(jié)，但在沒(méi)有定性之前，都統(tǒng)稱(chēng)為結(jié)節(jié)。“這就好比我們看一個(gè)人，假設(shè)光線不好，沒(méi)有看清楚他是一個(gè)什么樣的人時(shí)，我們只知道這是一個(gè)人，等走近一看，才能確定是一個(gè)男人、女人、老人或者小孩?！眲④S武介紹，甲狀腺結(jié)節(jié)根據(jù)B超的檢查結(jié)果可分為單發(fā)結(jié)節(jié)和多發(fā)結(jié)節(jié)；根據(jù)同位素的檢查結(jié)果，可分為熱結(jié)節(jié)、涼結(jié)節(jié)和冷結(jié)節(jié)。早期的結(jié)節(jié)，只是在甲狀腺體上的單個(gè)或多個(gè)大小不一的腫塊，呈圓形或橢圓形，表面光滑，可隨吞咽上下移動(dòng)，質(zhì)地較正常腺體略硬，無(wú)壓痛的腫塊可長(zhǎng)期維持原狀或緩慢長(zhǎng)大?！盎颊叽藭r(shí)通常沒(méi)有任何癥狀?！眲④S武說(shuō)，隨著結(jié)節(jié)的增多或增大，有些患者可能會(huì)出現(xiàn)面部潮紅、腹瀉、腫塊侵犯鄰近組織和器官，引起聲音嘶啞、呼吸困難、吞咽障礙等情況。不過(guò)，一旦甲狀腺結(jié)節(jié)產(chǎn)生惡變，患者則會(huì)有頸部脹痛、緊迫感、腫塊增大迅速等不適感。究竟什么原因會(huì)導(dǎo)致甲狀腺疾病的高發(fā)呢？劉躍武認(rèn)為，這主要與工業(yè)化的進(jìn)程加快、輻射增加等有一些關(guān)系。工作環(huán)境有輻射、情緒長(zhǎng)期處于壓抑狀態(tài)，或者情緒反復(fù)、劇烈波動(dòng)；生活規(guī)律明顯顛倒紊亂，都會(huì)引起內(nèi)分泌和甲狀腺代謝的異常，出現(xiàn)甲狀腺結(jié)節(jié)。此外，研究還顯示，缺碘及過(guò)量碘攝入也可能導(dǎo)致甲狀腺結(jié)節(jié)。須綜合判定那么，一旦在體檢中，發(fā)現(xiàn)甲狀腺結(jié)節(jié)，我們?cè)撛趺崔k呢？劉躍武建議，首先去一個(gè)比較專(zhuān)業(yè)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)，尤其是第一次就診，最好能得到確診。“通過(guò)甲狀腺B超、甲狀腺功能、細(xì)針穿刺活檢等檢查確定甲狀腺腫塊的大小及性質(zhì)。其中，彩超對(duì)結(jié)節(jié)的良惡性鑒定的準(zhǔn)確率接近85%?！比绻食@示結(jié)節(jié)是實(shí)質(zhì)性包塊、點(diǎn)狀微鈣化、邊界不規(guī)則、其內(nèi)血流豐富、周?chē)M織浸潤(rùn)或伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，便可高度懷疑為甲狀腺癌。其次，要檢查甲狀腺的功能。抽血查甲狀腺激素是判斷甲狀腺功能的量化指標(biāo)。此外，核素顯像也對(duì)判斷甲狀腺功能有一定價(jià)值。劉躍武告訴記者，一般只要結(jié)節(jié)超過(guò)1厘米，就應(yīng)該引起重視。一旦超聲提示出現(xiàn)低回聲、微小鈣化或邊緣不規(guī)則等任何惡性的蛛絲馬跡時(shí)，必要時(shí)可以進(jìn)行穿刺檢查。不過(guò)，在很多情況下，檢查結(jié)果往往提示，甲狀腺結(jié)節(jié)為多發(fā)的，且大小并不太規(guī)律，但功能卻是正常的?！斑@時(shí)候的處理，就會(huì)顯得有些猶豫，需要超聲定期檢查結(jié)節(jié)的狀況。”劉躍武說(shuō)，有些多發(fā)性的良性結(jié)節(jié)，最好等一等再手術(shù)，等到結(jié)節(jié)超過(guò)4厘米，或者具有頸部壓迫癥狀后再行手術(shù)。因?yàn)檫@個(gè)結(jié)節(jié)容易再長(zhǎng)，倘若一有結(jié)節(jié)就切除，那么很可能有些人一生中要接受3~4次這樣的手術(shù)，這顯然不值得，還容易損傷神經(jīng)導(dǎo)致聲音嘶啞等并發(fā)癥。定期檢查不可少由此看來(lái)，甲狀腺結(jié)節(jié)的定期檢查必不可少。劉躍武覺(jué)得，定期檢查可以觀察到甲狀腺結(jié)節(jié)的大小以及性質(zhì)的變化?！坝幸恍┙Y(jié)節(jié)雖然長(zhǎng)得很大，但可能是良性的。但也有一些結(jié)節(jié)可能長(zhǎng)得非常緩慢，但隨著時(shí)間的推移，結(jié)節(jié)中間若出現(xiàn)鈣化點(diǎn)，很可能出現(xiàn)癌癥的特征?！眲④S武說(shuō)，如果沒(méi)有結(jié)節(jié)，一年查一次即可；如果已經(jīng)有結(jié)節(jié)了，且是良性的，半年或者大半年查一次即可；如果結(jié)節(jié)總體像一個(gè)良性的，但有一些癌的特征，最好3個(gè)月復(fù)查一次。畢竟，甲狀腺癌的高發(fā)趨勢(shì)也讓人不容小視。據(jù)北京協(xié)和醫(yī)院資料顯示，1986年該院全年甲狀腺癌手術(shù)例數(shù)僅為8例，而2012年該院全年甲狀腺癌手術(shù)例數(shù)為1125例，是1986年的140倍。多數(shù)可治愈“一旦證實(shí)了結(jié)節(jié)是惡性腫瘤，也不必談癌色變。因?yàn)槌Ｒ?jiàn)的甲狀腺癌多為乳頭狀癌，其治愈率較高?！眲④S武坦言道。即便是有些病人術(shù)后又有復(fù)發(fā)，但只要及時(shí)發(fā)現(xiàn)和手術(shù)，對(duì)生活質(zhì)量和壽命沒(méi)有太大影響，不必太緊張和怕耽誤治療。據(jù)了解，甲狀腺癌可分為四大類(lèi)：有乳頭狀、濾泡狀、髓樣癌和未分化癌。其中最常見(jiàn)的是乳頭狀癌，約占甲狀腺癌的85%以上，其次有10%左右的是濾泡狀癌，還有5%左右是髓樣癌、1%~2%是未分化癌。劉躍武說(shuō)，在甲狀腺癌的四種類(lèi)型中，乳頭狀癌發(fā)生率最高、治療效果最好；其次是濾泡狀癌，但它能在早期通過(guò)血管轉(zhuǎn)移到其他臟器，比如說(shuō)骨骼、肺和大腦；而髓樣癌既通過(guò)淋巴轉(zhuǎn)移，又通過(guò)血液轉(zhuǎn)移，治療起來(lái)比較棘手。“治療效果最差的是未分化癌，目前幾乎沒(méi)有好的治療手段，從發(fā)現(xiàn)到去世也就是三個(gè)月到半年左右?！眲④S武覺(jué)得，早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療仍是有效治療甲狀腺癌不可或缺的手段。而對(duì)于有些人擔(dān)心甲狀腺切除后，身體會(huì)因缺乏分泌的甲狀腺激素而影響新陳代謝，劉躍武語(yǔ)氣堅(jiān)定地說(shuō)：完全沒(méi)有必要。因?yàn)楝F(xiàn)在人工合成的甲狀腺素純度已經(jīng)很高了，服用非常方便。

甲狀腺發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)改變?cè)趺崔k？一定要手術(shù)治療么？甲狀腺手術(shù)存在風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)有的疾病比如結(jié)節(jié)性甲狀腺腫往往不能一勞永逸解決問(wèn)題，術(shù)后常常復(fù)發(fā)，對(duì)待手術(shù)要慎重選擇。以下情況往往需要手術(shù)治療：甲狀腺單發(fā)實(shí)性結(jié)節(jié)直徑>1cm；單發(fā)實(shí)性結(jié)節(jié)直徑<1cm，但b超提示結(jié)節(jié)伴砂礫樣、點(diǎn)狀鈣化；胸骨后甲狀腺腫；結(jié)節(jié)性甲狀腺腫結(jié)節(jié)巨大，局部壓迫氣道、食道或神經(jīng)出現(xiàn)相關(guān)癥狀的；甲狀腺結(jié)節(jié)短期內(nèi)突然增大；單發(fā)結(jié)節(jié)伴聲嘶、吞咽困難等壓迫癥狀；b超、核素掃描等輔助檢查高度懷疑惡性病變；穿刺結(jié)節(jié)明確惡性病變< p="">結(jié)節(jié)性甲狀腺腫結(jié)節(jié)巨大，局部壓迫氣道、食道或神經(jīng)出現(xiàn)相關(guān)癥狀的；甲狀腺結(jié)節(jié)短期內(nèi)突然增大；單發(fā)結(jié)節(jié)伴聲嘶、吞咽困難等壓迫癥狀；b超、核素掃描等輔助檢查高度懷疑惡性病變；穿刺結(jié)節(jié)明確惡性病變<-->結(jié)節(jié)性甲狀腺腫結(jié)節(jié)巨大，局部壓迫氣道、食道或神經(jīng)出現(xiàn)相關(guān)癥狀的；甲狀腺結(jié)節(jié)短期內(nèi)突然增大；單發(fā)結(jié)節(jié)伴聲嘶、吞咽困難等壓迫癥狀；b超、核素掃描等輔助檢查高度懷疑惡性病變；穿刺結(jié)節(jié)明確惡性病變<-->結(jié)節(jié)性甲狀腺腫結(jié)節(jié)巨大，局部壓迫氣道、食道或神經(jīng)出現(xiàn)相關(guān)癥狀的；甲狀腺結(jié)節(jié)短期內(nèi)突然增大；單發(fā)結(jié)節(jié)伴聲嘶、吞咽困難等壓迫癥狀；b超、核素掃描等輔助檢查高度懷疑惡性病變；穿刺結(jié)節(jié)明確惡性病變本文系孫強(qiáng)醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（btabogados.com）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請(qǐng)勿轉(zhuǎn)載。