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鼻腔NK/T細胞淋巴瘤的臨床特征和治療現(xiàn)狀
NK/T細胞淋巴瘤屬惡性淋巴瘤的一種少見的特殊類型。過去曾用名:壞死性(致死性)中線肉芽腫,多形性網(wǎng)織細胞增生癥,中線惡性網(wǎng)織細胞增生癥,血管中心性淋巴瘤等。絕大多數(shù)病例系NK細胞腫瘤,但少數(shù)病例不表達NK細胞標(biāo)志物而表達細胞毒性T細胞標(biāo)志物,故稱為NK/T細胞淋巴瘤。 1 流行病學(xué) 該病發(fā)病具有明顯的地區(qū)和性別差異。高發(fā)于亞洲和南美洲,黃種人發(fā)病率明顯較高,白種人患病少見,顯示該病的種族易感性。確切的發(fā)病率不清。韓國調(diào)查耳鼻喉門診每10萬人中,NK/T細胞淋巴瘤發(fā)生率1977~1989年為40人,1990~1996年為20人[1]。亞洲地區(qū)報道東方人原發(fā)鼻部或鼻咽部淋巴瘤占惡性淋巴瘤的3% ~10. 7%,北京7. 1% ~10%[2-3],廣州8. 3%[4],中國香港3% ~10. 7%[5-6]。南美洲約為2. 6% ~8%[6]而北美、歐洲等西方國家僅為0. 17% ~1. 5%[6-7]。在性別上,男性明顯多于女性,男女比例為2∶1,中位發(fā)病年齡為44歲[2]。 2 病因及發(fā)病機制 NK/T細胞淋巴瘤的病因不明。鼻腔NK/T細胞淋巴瘤與EB病毒(EBV)有關(guān),不管患者的種族如何,腫瘤細胞的EB病毒均為陽性,提示EBV在該病的致病作用。Peh等[8]認為EBV與NK/T細胞淋巴瘤的關(guān)系密切,而且這種關(guān)系與該腫瘤發(fā)生部位及患者的族無明顯的相關(guān)性。而中國的患者,發(fā)生在鼻咽部位的所有類型的淋巴瘤則與EBV感染具有更密切的相關(guān)性。NHL的p53基因突變極少見,但鼻NK/T細胞淋巴瘤p53突變率相對較高。p53突變與地域有關(guān),墨西哥患者24%[9],中國和日本p53突變率高達47. 6%[10],前者為錯義突變,而后者為沉默突變。說明p53突變率和突變方式受地理、環(huán)境或種族的影響。鼻腔NK/T細胞淋巴瘤Fas(Apo-1/CD95)基因的突變率亦較高,有報道稱可達50%,表現(xiàn)為移碼突變、錯義突變和沉默突變[11]。這些突變可能與EBV有關(guān),EBV引起突變的機制目前仍然不清楚。 3 臨床表現(xiàn) 臨床以好發(fā)于面部中線伴有毀損性為其特點,早期主要發(fā)生于鼻腔內(nèi),特別鼻甲及鼻中隔等處的粘膜,也可發(fā)生于鼻腔外側(cè)壁及鼻咽、口咽,以后逐漸向附近的副鼻竇、上顎、鼻咽部及頸部淋巴結(jié)播散,甚至向皮膚、胃腸道、骨髓、肺、睪丸等播散。 3. 1 局部癥狀 常見有鼻塞、涕血、頸淋巴結(jié)腫大、惡臭、顏面部腫脹、眼癥狀、口腔潰瘍或包塊、顱神經(jīng)癱瘓、聲嘶、鼻粘膜糜爛、壞死、鼻中隔穿孔及口腔硬腭骨質(zhì)破壞穿孔、甚至鼻骨塌陷等。中國香港地區(qū)報道[5]原發(fā)于鼻部的淋巴瘤癥狀有:鼻塞、涕血、頸淋巴結(jié)腫大、鼻部腫脹、眼癥狀、口腔潰瘍或包塊、皮膚結(jié)節(jié)、顱神經(jīng)癱瘓、聲嘶,發(fā)生率分別為72%、31%、17%、10%、5%、4%、2%、2%和1%。 3. 2 局部侵犯 鼻腔病灶可由鼻腔一側(cè)向另一側(cè)、副鼻竇、硬腭、鼻咽部等臨近組織播散。Li等[2]報告北京地區(qū)175例原發(fā)鼻腔的NHL,原發(fā)鼻腔向附近擴散的組織依次如下:上頜竇74例(42% )、篩竇63例(36% )、鼻咽部43例(25% )、鼻部皮膚22例(13% )、硬腭18例(10% )、眼眶14例(8% )、口咽部12例(7% )、軟腭11例(6% )、顱骨基底、額竇及蝶竇分別為3例(2% )、2例(1% )和2例(1% )。 3. 3 系統(tǒng)性播散 鼻腔NK/T細胞淋巴瘤還可發(fā)生系統(tǒng)性播散在系統(tǒng)播散的部分患者可有嗜血細胞綜合征表現(xiàn)(hemophagocytic syndrome,HPS)或骨髓廣泛浸潤的白血病表現(xiàn)。Cheung等[6]報道鼻腔NK/T細胞淋巴瘤51例發(fā)生系統(tǒng)播散的17例,累及部位依次為皮膚(58. 8% )、肝(41. 2% )、淋巴結(jié)(35. 3% )、肺(17. 6% )、胃腸道(17. 6% )、睪丸(11. 8% )、骨髓、脾、CNS(均為5. 9% )等, 4例發(fā)生嗜血細胞綜合癥。1997年Kwong等[12]報道24例鼻腔NK/T細胞淋巴瘤有4例進展期患者有骨髓彌漫性受累及嗜血細胞現(xiàn)象,這些患者具有年齡較輕、全血細胞減少、有系統(tǒng)性癥狀(消瘦、發(fā)熱、黃疸)、病程進展快和預(yù)后差的特點。Takahashi等[13]報道發(fā)生嗜血細胞綜合征后中位生存期僅為1至2個月。 3. 4 B癥狀 NK/T細胞淋巴瘤無論局限型還是播散型均可出現(xiàn)發(fā)熱、消瘦、盜汗的B癥狀有B癥狀的患者中國報告的為33%[2],美國報告的為10%[7]。本院調(diào)查1997年至2004年的NK/T細胞淋巴瘤61例,有B癥狀的占50. 8%。 4 分期 根據(jù)Ann Arbor分期,鼻腔NK/T細胞淋巴瘤分為IE、IIE、IIIE、IVE期。部分專家建議將IE期再根據(jù)病變范圍分為IE局限組(病變局限于鼻腔內(nèi)),和IE超腔組(病變范圍超出鼻腔),以便充分估計預(yù)后[2]。 5 病理組織學(xué)特點及免疫組化表現(xiàn) 5. 1 形態(tài)特征 鼻腔NK/T細胞淋巴瘤形態(tài)特征為腫瘤細胞浸潤粘膜層,常破壞固有腺體,浸潤及破壞血管壁,組織灶性壞死。腫瘤細胞為小、中、大細胞混合型,可混合有很多炎癥細胞,如小淋巴細胞、組織細胞、中性粒細胞、嗜酸性細胞和(或)漿細胞。毛細血管增生,腫瘤細胞可浸潤血管周圍和血管壁,并伴有壞死。 5. 2 細胞表型 NK/T細胞淋巴瘤的NK細胞表型為CD2、CD56、CD3ε陽性,膜CD3及CD5陰性[13]。NK/T細胞淋巴瘤的T細胞表型為CD45RO、CD43、CD3ε陽性[14]。 5. 3 細胞毒顆粒相關(guān)蛋白的表達 絕大多數(shù)患者細胞毒顆粒相關(guān)蛋白TIA-1、顆粒酶B及穿孔素陽性[8]。具有殺傷細胞免疫球蛋白樣受體譜(KIPs)表達,而沒有TCR-γ基因的重排,是鼻腔NK/T細胞淋巴瘤診斷依據(jù)[15]。T細胞內(nèi)抗原(T-cell intracel-lular antigen, TIA)是一種胞質(zhì)型RNA附著蛋白,基因定位于人類第2號染色p13上。TIA是一種細胞毒顆粒相關(guān)蛋白( cytotoxic-granule associated pro-tein),多認為其在鼻腔NK/T細胞淋巴瘤組織中的表達可達100%[7],因而TIA-1的檢測在該類淋巴瘤的診斷中有一定的價值。 6 診斷 患者具有上述典型的鼻腔和鼻腔附近組織腫塊或壞死性潰瘍的臨床表現(xiàn),經(jīng)病變組織活檢及免疫組織化學(xué)染色,如腫瘤細胞膜CD3-、胞質(zhì)CD3ε+、CD56+及細胞毒T細胞分子(TIA,穿孔素和粒酶)陽性,EBV陽性,即可診斷為NK/T細胞淋巴瘤。但由于NK/T細胞淋巴瘤具有血管中心性和血管破壞性生長的特點,組織往往出現(xiàn)壞死,使活檢難于取得腫瘤組織,而易于漏診。因此,對疑似病例應(yīng)反復(fù)活檢。 7 治療 7. 1 放療 在局限期NK/T細胞淋巴瘤的治療中,單純放療占了很大的比重。治療通常采用常規(guī)劑量分割(1. 8~2. 0 Gy),總劑量45~50. 4 Gy。一般設(shè)3野照射,選擇性頸部預(yù)防性照射則局限在原發(fā)腫瘤位于鼻咽、韋氏環(huán)和下咽部。由于采用單純放療后,仍然有一半的患者發(fā)生局部復(fù)發(fā),因此有作者希望采用提高劑量或同期方化療的方法來增加局控率。首先, Shikama等[16]發(fā)現(xiàn)大于50 Gy的劑量能夠顯著提高局控率。其次, Cheung等[17]進行了聯(lián)合順鉑同期放化療的探索性研究。在這項中國香港的研究中,共治療了79例經(jīng)免疫學(xué)證實的Ⅰ、Ⅱ期鼻NK/T細胞淋巴瘤患者,其中69例接受了單純放療或誘導(dǎo)化療后的鞏固放療,腫瘤完全緩解率和5年總生存率分別為68. 4%和37. 9%。與上述韓國的研究不同的是,雖然大部分患者接受了化療,但是75.6%發(fā)生了系統(tǒng)性播散,而只有31. 1%的局部未控率。分析發(fā)現(xiàn),在接受大于50 Gy照射和/或同期放化療的25例患者中,只有3例(12% )發(fā)生了局673《中國癌癥雜志》2006年第16卷第8期部治療失敗。此外,由于超過1/3的患者伴有鼻旁竇的局部腫瘤侵犯,作者強調(diào)了治療前進行影像學(xué)診斷,并精確設(shè)野的重要性。隨著多學(xué)科治療淋巴瘤的進展,近年來的臨床研究更多地采用聯(lián)合放化療(誘導(dǎo)或鞏固)的方法來治療局限期NK/T細胞淋巴瘤。但遺憾的是,大部分研究均未能證明加入化療后的優(yōu)越性,相反一線放療的優(yōu)勢在部分研中得以體現(xiàn)。 7. 2 化療 方案的選擇可有CHOP、DICE、EP、NP、ProMACE/cytaBOM等,目前大多報道仍以CHOP為首選,有報道加用亞硝脲類可提高療效,難治者可采用左旋門冬酰胺酶為主的挽救方案。有人對CHO方案2個療程無反應(yīng)的難治的患者采用左旋門冬酰胺酶為主的挽救方案ADV(L-ASP 5 000~6 000 u/m2iv第1~7天,地塞米松10 mg/d,第1~7天,VCR 1 mg/m2iv第1天)治療的完全緩解率為50%,明顯優(yōu)于采用非ADV方案治療的CR 0% (P<0. 05)[3]。統(tǒng)播散的NK/T細胞以多柔比星(阿霉素)為主的聯(lián)合化療方案反應(yīng)極低。墨西哥有報道用CMED方案,即環(huán)磷酰胺(CTX) 2 g/m2,甲氨蝶呤(MTX) 200 mg/m2,依托泊苷(VP16)600mg/m2,地塞米松80 mg/m2,靜脈滴注,每2周進行1次。治療32例,其中21例達CR,追蹤69. 1個月無復(fù)發(fā)[18]。自體干細胞移植僅見個案報道。 8 預(yù)后 NK/T細胞淋巴瘤屬于較高度惡性的淋巴瘤,多發(fā)生于鼻部及其周圍組織,多具有侵襲性和高度進展的特點,常規(guī)治療療效較差。其預(yù)后可能與病變范圍和期別相關(guān):病變范圍越廣、臨床分期越晚預(yù)后越差。本院調(diào)查1997年—2004年的鼻NK/T細胞淋巴瘤的預(yù)后不良因素有一般狀況差、臨床分期晚、首次治療無效、Ki-67高表達等。也有認為年齡大于60歲、有B癥狀、LDH、β-2微球蛋白的升高和腫瘤的耐藥也為預(yù)后不良因素[3-4]
