癲癇患者的認知功能障礙研究進展
癲癇是慢性反復(fù)發(fā)作性短暫腦功能失調(diào)綜合征,以腦神經(jīng)元異常放電引起反復(fù)癇性發(fā)作為特征。其核心內(nèi)容是發(fā)作,但它是一個損害范圍更廣的疾病。隨著神經(jīng)心理學等各方面知識的豐富發(fā)展,癲癇對認知功能的影響逐漸被引起重視。國內(nèi)外相關(guān)文獻報道癲癇患者伴有認知功能障礙的發(fā)生率約為30%—40%[1]。本文就影響癲癇患者認知功能的癲癇和非癲癇因素作一綜述。1.癲癇患者認知功能障礙的主要表現(xiàn)認知功能是由感知覺、思維、注意、和記憶活動所組成。癲癇患者認知功能障礙的主要表現(xiàn)為對復(fù)雜信息的反應(yīng)時間和處理過程減慢、記憶力和智力下降、注意缺陷等 [2]。2.癲癇本身對認知功能障礙的影響2.1 發(fā)作類型Aldenkamp A等[3]通過對121例癲癇患者通過對詞匯、繪圖設(shè)計、閱讀、算術(shù)等認知功能的測試來比較癲癇發(fā)作類型對認知的影響,發(fā)現(xiàn)癥狀性癲癇患者在閱讀和算術(shù)方面比特發(fā)性癲癇患者更差。對于癥狀性癲癇,容易引起認知功能損害的發(fā)作類型是全面強直陣攣發(fā)作和復(fù)雜部分性發(fā)作,且以前者損害更重。單純部分性發(fā)作對認知功能損害的報道較少。對于部分癲癇綜合征如WEST綜合征、Lennox-Gastaut綜合征其嚴重的認知損害往往是腦部病理改變的外在表現(xiàn)。曾被認為預(yù)后良好、有自愈傾向的伴中央-顳葉棘波的良性兒童癲癇(BCECTS)在多項認知功能研究中也被發(fā)現(xiàn)有拼寫、誦讀和閱讀理解等語言功能方面的損害,而且隨著癲癇發(fā)作持續(xù)時間和頻率的增加而更明顯[4]。臨床上還有一些反復(fù)發(fā)作性腦細胞異常癇樣放電而無癇性發(fā)作的病人被稱為亞臨床型癲癇發(fā)作(subclinical epileptic activity)。這類病人由于反復(fù)的腦細胞異常放電而不伴有癇性發(fā)作往往容易被醫(yī)生忽視并得不到合理的治療等原因常伴有較明顯的認知損害。在Aldenkamp A研究中發(fā)現(xiàn)沒有癇性發(fā)作而腦電圖異常病例組有認知功能損害,頻繁腦電圖異常組較偶發(fā)組更明顯[3]。這一點在Baglietto MG的研究中也得到證實,他們通過對9例BCECTS患者的觀察,當腦電圖異?;顒颖槐蕉款愃幬镏委熁蜃园l(fā)減少后其包括分散性注意、選擇性注意等幾項認知功能均得到明顯改進[5]。目前認為這種具有發(fā)作性腦電圖異常而無明顯癇性發(fā)作對認知的損害與神經(jīng)元異常放電造成短暫性認知損害(transient cognitive impairment)長期積累有關(guān)。2.2 癲癇灶的部位癲癇灶部位不同,對認知功能的損害也不同,Culhane-Shelburne K等[6]對12例額葉癲癇患者和15例顳葉癲癇患者進行注意、記憶、執(zhí)行功能和適應(yīng)功能等方面的神經(jīng)心理學測試,結(jié)果表明額葉癲癇患者相對于顳葉癲癇患者在計劃和執(zhí)行功能方面明顯減退,而在口語或非口語記憶方面不受影響,而在顳葉癲癇患者檢測以上內(nèi)容得到的是相反的結(jié)果。枕葉癲癇的病例較少,在Gokcay A[7]通過P300和視聽數(shù)字測試對30例枕葉癲癇患者的認知功能進行測定,發(fā)現(xiàn)這些患者在注意和即刻記憶方面較對照組明顯下降。顳葉癲癇對認知功能的影響較大,顳葉特別是海馬參與記憶學習的過程,因此顳葉癲癇患者的認知損害以近遠期記憶障礙為主。另Meletti S等[8]通過對96例顳葉癲癇患者的研究中還發(fā)現(xiàn)由右側(cè)近正中的顳葉硬化所致的癲癇表現(xiàn)有較明顯的面部情緒識別障礙,尤其是對恐懼的表情,且這一表現(xiàn)在早發(fā)性癲癇患者更明顯。至于病灶分別位于左或右側(cè)大腦半球所引起的認知損害不同的觀點,目前傾向于左側(cè)(優(yōu)勢)半球病變表現(xiàn)詞語功能下降,右側(cè)半球病變表現(xiàn)為非處理語言材料能力下降[9]。而且以右側(cè)半球病變比左側(cè)病變對認知損害更常見[8]。2.3 發(fā)病年齡癲癇起病年齡是認知功能預(yù)后的重要因素,比較一致的認為是起病越早提示認知功能損害越嚴重。Smith ML等[10]對一組6-18歲的癲癇兒童進行詞語記憶、視覺記憶、學習技能及注意力保持能力等方面進行研究,結(jié)果顯示發(fā)病較早的兒童得分較低。Hermann B等[11]通過高處理定量磁共振方法對兩組平均年齡分別為7.8歲和平均年齡為23.3歲的癲癇患者的研究發(fā)現(xiàn)起病年齡早的病例組整體腦白質(zhì)容積減少,并認為癲癇的起病年齡影響腦神經(jīng)發(fā)育,起病年齡越早整體腦白質(zhì)容積越少,從而產(chǎn)生明顯的認知損害。2.4 發(fā)作頻率和持續(xù)時間發(fā)作頻率、持續(xù)時間和嚴重程度都會影響認知功能。發(fā)作頻率越頻繁、持續(xù)時間越長對認知功能的損害越大,癲癇持續(xù)狀態(tài)對認知功能的損害更是明顯。值得重視的還有那些非驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)由于其表現(xiàn)的不典型和病因的復(fù)雜性等特點給臨床的診治帶來困難,其發(fā)作有時可能持續(xù)時間更長,這樣反復(fù)發(fā)作造成的神經(jīng)病理生理改變不可避免造成對認知的長遠影響。在比較發(fā)作頻率和持續(xù)時間對認知功能的損害方面的差異,基本的觀點是癲癇持續(xù)時間比發(fā)作頻率對認知的影響更明顯[10]。3.癲癇治療對認知功能的影響3.1 藥物治療對認知功能的影響抗癲癇藥物(antiepileptic drugs,AEDS)是被用于減少腦神經(jīng)元的異常放電、興奮,往往是初發(fā)癲癇的首選治療。然而在治療中AEDS也同樣減少正常神經(jīng)元的興奮性,這一點無疑會對認知功能產(chǎn)生不利的影響。有幸的是AEDS如果單藥治療且治療時血藥濃度在一定的范圍內(nèi)它對認知功能的影響非常小。部分患者AEDS治療后因為癲癇發(fā)作的減少或得以控制從而使認知功能出現(xiàn)不同程度的改善。雖然AEDS對行為和認知方面的影響相對于癲癇其他所有因素所造成的影響要小,但由于AEDS仍是目前癲癇患者的主要治療手段,因此對AEDS的影響還是很有必要關(guān)注的。3.1.1 傳統(tǒng)AEDS傳統(tǒng)AEDS在臨床使用時間較長,國內(nèi)外對這些藥物關(guān)于認知功能方面的影響都進行了大量的研究,結(jié)論基本相同。在傳統(tǒng)AEDS中,卡馬西平、苯妥英鈉、丙戊酸鈉對認知功能影響相類似,苯巴比妥、苯二氮卓類比卡馬西平、苯妥英鈉、丙戊酸鈉對認知損害更明顯[12、13]。值得臨床重視的是多藥聯(lián)合、高劑量給藥、超標準血藥濃度將明顯增加AEDS對認知的影響。3.1.2 新型AEDS近年來很多新的抗癲癇藥物被批準用于臨床,主要有托吡酯、拉莫三嗪、加巴噴丁、替加賓、氨己烯酸、奧卡西平、左乙拉西坦等。相對于傳統(tǒng)藥物來說,新型抗癲癇藥物對認知功能影響較小,負面報道較多的是托吡酯,且結(jié)論并不完全一致。研究發(fā)現(xiàn)在將托吡酯作為添加治療用于頑固性癲癇,其認知損害主要表現(xiàn)為言語流利性下降、語言理解困難和工作記憶減退等[14、15]。然而Aldenkamp A在59 例患者中將托吡酯和丙戊酸鈉添加在卡馬西平上,并設(shè)計一種較理想的用藥模式:低劑量,緩慢加量,較低的治療劑量,長時間觀察。其結(jié)果提示在17項認知功能中僅短期言語記憶的損害較丙戊酸鈉組有明顯差異,其余各項差異不明顯[16]。部分患者即使是緩慢加量,適當?shù)闹委焺┝咳杂休^明顯的認知損害,這可能與個體敏感性有關(guān)[12]??傮w而言對于托吡酯低起始劑量,緩慢逐漸加量,合適的治療劑量可能減少其認知損害。對于其他新型AEDS對認知功能的負面影響報道不多,雖然有人報道在兒童用加巴噴丁治療可以增加兒童易怒、多動、焦慮的發(fā)生,大劑量可有嗜睡的傾向,但未見加巴噴丁與其他藥物相比明顯認知損害的依據(jù)。Brown ES [17]曾報道拉莫三嗪可以改善癲癇病人的抑郁情緒和認知能力,但其選擇的病例僅有5例。因此有關(guān)新型AEDS對認知功能的影響有待進一步研究。3.2 手術(shù)治療對認知的影響近年來手術(shù)治療是對于難治性癲癇患者的一種可行性治療手段逐漸被認可,如果癲癇灶集中、癇性電活動來自于非主要腦功能區(qū),那么引起癲癇活動的腦組織是可以被切除的,在這些病例中術(shù)后引起認知功能損害的風險是減少的,而且由于術(shù)后癲癇發(fā)作得以控制和減少了抗癲癇藥物的使用,部分患者的認知功能還會有所改善。目前對于難治性癲癇的手術(shù)治療的主要方法有:前顳葉切除術(shù)(antierior temporal lobectomy ALT)、軟腦膜下多點橫斷術(shù)(multiple subpial transection MST)和迷走神經(jīng)刺激術(shù)(vagal nerve stimulation VNS)。3.2.1前顳葉切除術(shù)(ALT)ALT是目前開展最普遍、也最成功的手術(shù)。這個手術(shù)國外開展較早,自上個世紀八十年代關(guān)于其手術(shù)效果和對認知方面的影響就陸續(xù)有報道。有報道說左側(cè)顳葉切除術(shù)可能會出現(xiàn)語言記憶障礙,右側(cè)顳葉切除術(shù)可能會出現(xiàn)視覺、空間記憶障礙。近年來對于顳葉癲癇通過磁共振確定海馬是否存在硬化,術(shù)中采用皮質(zhì)語言刺激定位等措施在選擇病例、手術(shù)時機和切除范圍等方面得到改進,從而使病人術(shù)后認知功能損害程度減少。ALT手術(shù)對認知功能的影響在成人和兒童不同,Gleissnev U等[18]通過比較兩組均為30例癲癇患者(兒童組平均年齡13歲,成人組平均年齡30歲),兩組均采取顳葉切除術(shù),觀察發(fā)現(xiàn)術(shù)后三個月時,兩組左側(cè)顳葉切除均顯示有明顯的詞語學習能力下降,在接下來的九個月時間里,只有兒童組能恢復(fù)到術(shù)前水平,而在成人組其認知水平仍然很差,甚至大部分比術(shù)前水平更差;在右側(cè)顳葉切除術(shù)成人組經(jīng)歷了一個短期的視覺記憶明顯下降,而兒童組的視覺記憶得到改善,而且他還發(fā)現(xiàn)兒童顳葉癲癇通過手術(shù)治療他們在注意功能方面得到改善。但對于術(shù)后認知功能恢復(fù)程度和時間也有人提出不同的觀點,Smith ML等[19]通過對30例兒童癲癇術(shù)后認知功能、社會心理和家庭功能進行研究,在他們的實驗中發(fā)現(xiàn)至少在術(shù)后一年內(nèi)這些方面通過手術(shù)并沒有明顯改變。對這一現(xiàn)象的解釋可能是手術(shù)本身的損傷和術(shù)后短期內(nèi)仍需依靠藥物來控制癲癇??傊d癇患者的年齡、癲癇灶的位置、手術(shù)切除病灶是否徹底、術(shù)前詳細檢查以確定海馬硬化程度等因素均對術(shù)后認知水平有影響[12]。3.2.2 軟腦膜下多點橫斷術(shù)(MST)MST由于其對腦皮質(zhì)功能影響輕微并能有效阻止癇性活動的水平傳播的獨特優(yōu)點,也曾被開展于臨床,但近年的報道不多。既往MST術(shù)后認知功能損害主要表現(xiàn)在命名、詞語流利性、口語閱讀等能力比標準的ALT手術(shù)差。因此有人認為MST術(shù)后語言功能的恢復(fù)比運動功能的恢復(fù)更差[12]。3.2.3 迷走神經(jīng)刺激術(shù)(VNS)VNS是一種類似起搏器樣裝置可以間隙地給予迷走神經(jīng)以電刺激,其目的是通過刺激迷走神經(jīng)從而減少癇性活動的起始和傳播,但其確切機制尚不完全清楚。在對認知方面報道較多的是VNS對癲癇病人情緒的改善。因而有人認為VNS不僅可以使癇性活動減少,它還可以通過減少發(fā)作間接地和手術(shù)本身的直接影響均可改善病人的生活質(zhì)量和情緒[20]。4.其他因素癲癇患者本身的受教育水平也是影響認知功能因素之一,Pai MC等[21]對60例門診初發(fā)癲癇患者并根據(jù)其受教育水平進行分類比較,隨訪一年后觀察發(fā)現(xiàn)受教育水平程度高的患者的認知功能好于受教育水平低的患者,此支持近年提出的“認知保護理論(the cognitive reserve theory)”。影響癲癇患者認知功能的其他因素還包括社會心理因素、腦結(jié)構(gòu)的損傷、遺傳因素等。在一個具體病例往往是多種因素共同作用的結(jié)果。5.今后的研究認知功能障礙是癲癇患者遠期不良預(yù)后的一個重要方面,其影響因素非常復(fù)雜,因此如何防止和減少其發(fā)生是癲癇綜合治療不可缺少的組成部分。隨著神經(jīng)心理學的發(fā)展,癲癇患者的認知功能也越來越受到重視,盡管上述列出多種影響癲癇患者認知功能的因素,但仍有象如何更好地控制亞臨床癲癇發(fā)作、新一代抗癲癇藥物治療和手術(shù)治療對認知功能的影響等問題還有待進一步深入研究。參考文獻1 Trimbl MR. 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董斌 合肥市濱湖醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科