血液科

原發(fā)性骨髓纖維化(PMF)是一種以貧血，脾大，外周血中出現(xiàn)未成熟粒細(xì)胞、幼紅細(xì)胞、淚滴狀紅細(xì)胞以及CD344細(xì)胞增多，骨髓纖維化，骨硬化為特點的慢性克隆性髓系疾病。PMF發(fā)病率約0.5/10萬，主要發(fā)生在老年人群。WHO將PMF歸類于BCR/ABL陰性骨髓增殖性腫瘤(MPN)，PMF迄今仍是一種不可治愈的疾病，中位生存時間為4～7年，不同患者之間預(yù)后差異較大。我國存在患者較年輕、初診時發(fā)生貧血比例高、貧血程度較嚴(yán)重的特征。血紅蛋白小于80g/L的患者生存時間明顯縮短。目前該病尚缺乏理想治療方法。常規(guī)藥物治療1、改善貧血： 血紅蛋白<100g/L 時開始治療。常規(guī)藥物包括糖皮質(zhì)激素、雄激素、紅細(xì)胞生成素和免疫調(diào)節(jié)劑，根據(jù)患者的年齡及耐受情況等選擇合適藥物。初治患者可聯(lián)合糖類皮質(zhì)激素與雄性激素進(jìn)行治療，至少3個月，如果療效好，雄激素繼續(xù)服用，但皮質(zhì)激素用量需逐漸減量。促紅素適用于EPO<100U/L的患者，對輸血依賴的患者效果欠佳，用于中度以上的脾臟腫大患者可能會加重脾大。嚴(yán)重貧血的可輸注紅細(xì)胞，文獻(xiàn)報道對于輸血依賴的患者，多次輸血需去鐵治療，可減少輸血次數(shù)。免疫調(diào)節(jié)劑的作用主要有抗血管新生，下調(diào)TNF-α和IL-6，上調(diào)IL-2和TNF-α及增強T細(xì)胞和NK細(xì)胞增殖與活性。其中用于改善PMF患者的貧血、血小板減少等癥狀的較常見的藥物就是沙利度胺，先從小劑量（50-100mg/d）開始，緩慢增加用量。但大劑量沙利度胺（100-600mg/d）會出現(xiàn)便秘、嗜睡、頭痛、神經(jīng)炎等不良反應(yīng)，大部分患者難以耐受而退出治療。為了避免這些不良反應(yīng)，研究者采用小劑量沙利度胺（50mg/d）和聯(lián)合潑尼松治療，此方法能夠減少不良反應(yīng)同時又縮短不良反應(yīng)的時間。來那度胺是沙利度胺的衍生物，近年來有取代沙利度胺的趨勢，不但對TNF-α的抑制作用加強，且不良反應(yīng)明顯減輕，能有效治療伴有5q-細(xì)胞遺傳學(xué)異常的PMF。沙利度胺的另一種衍生物pomalidomide，為第3代免疫調(diào)節(jié)劑，主要不良反應(yīng)包括中性粒細(xì)胞減少和血栓形成，其神經(jīng)毒性明顯低于沙利度胺，骨髓抑制作用明顯低于來那度胺。近期Begna等進(jìn)行的II期臨床試驗表明小劑量（0.5mg/d）對JAK2-V617F陽性患者的療效明顯優(yōu)于陰性者。2、減輕脾臟腫大 （1）化療：歐洲白血病網(wǎng)建議的藥物包括克拉曲濱（每日5mg/m2，輸注2h，連用5d，每月1個療程，重復(fù)4-6個療程）、馬法蘭（2.5mg，每周3次）、白消安（2-4mg/d）。不可忽視的是，羥基脲自然是化療的第一選擇，其用量控制20-30mg/kg，縮脾有效率約40%。但是使用羥基脲會出現(xiàn)貧血或紅細(xì)胞形態(tài)異常、白細(xì)胞減少、血小板減少等不良反應(yīng)。（2）放射治療： 如果患者有以下癥狀之一可以選擇放射治療：嚴(yán)重的脾區(qū)疼痛、脾臟顯著腫大、禁忌切脾、脊髓壓迫癥狀、髓外纖維造血性腫瘤等癥狀。放射治療的優(yōu)點是有顯著的縮脾效果，缺點是作用時間不持久，大約是3-6個月。（３）脾切除： 由于脾臟是髓外造血器官，切除脾臟后可能會引起肝臟快速增大，血小板急劇增加，所以該方法有一定的限定人群。該方法適用于：①如果巨脾出現(xiàn)明顯的壓迫癥狀后又持續(xù)出現(xiàn)脾梗死，從而造成持續(xù)性疼痛。②血小板急劇減少或者出現(xiàn)溶血癥狀是由于脾功能亢進(jìn)導(dǎo)致的患者，在長期藥物治療無效可以采用這個方法。而對血小板偏高者，并且手術(shù)后容易發(fā)生靜脈內(nèi)血栓，此類患者一般被視為脾切除手術(shù)禁忌證。脾臟腫大是擬行造血干細(xì)胞移植患者的不良預(yù)后因素，因此有學(xué)者建議脾臟顯著增大的患者移植前應(yīng)先行脾切除。3、異基因造血干細(xì)胞移植 目前，惟一可能治愈PMF的治療手段就是異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT），但是其風(fēng)險大，有較高的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率（慢性移植物抗宿主病、感染等）和病死率，且目前還沒有確鑿的證據(jù)證實allo-HSCT與生存期延長相關(guān)。一項對289例PMF 患者的大型回顧性分析結(jié)果提示，1年間非血緣供受者間的allo-HSCT病死率達(dá)27%-43%。所以對患者根據(jù)危險因素分組，選擇治療方案具有重要的意義。Cervantes等和Dingle等都提出了依據(jù)患者年齡和預(yù)后危險度選擇治療方案的原則，均認(rèn)為對于高?；颊?，應(yīng)行allo-HSCT。中危-2組患者由于生存期小于3年，故allo-HSCT仍為一線治療方案。低危組患者生存期長可暫予以對癥支持治療。根據(jù)研究表明，能否治愈的一項重要因素就是年齡，清髓性allo-HSCT的5年生存率，年齡>45歲患者僅14%，而45歲以下患者為62%。但PMF患者年齡大多在50-60歲以上，清髓性allo-HSCT死亡風(fēng)險高。研究發(fā)現(xiàn)清髓性和非清髓性allo-HSCT療效相當(dāng)，因此部分清髓到非清髓的各種減低劑量預(yù)處理（reduced intensity conditioning，RIC）方案得以推出，且已在因年齡過高或有合并癥而無法接受清髓性SCT的PMF患者中成功應(yīng)用。一項RIC回顧性研究中，21例平均年齡54歲、中／高?；颊?，用不同的RIC方案進(jìn)行預(yù)處理，并接受了來自親緣供者的allo-HSCT，第1年非因疾病復(fù)發(fā)病死率（non-relapse mortality，NRM）為10%，2.5年總生存率為85%。最近的一項RIC前瞻性研究，參與該研究的103例患者（平均年齡為55歲）以低劑量白消安／氟達(dá)拉濱預(yù)處理，1年內(nèi)非復(fù)發(fā)病死率為16%，32%的患者經(jīng)歷了慢性移植物抗宿主疾病，3年總生存率為70%，3年內(nèi)總復(fù)發(fā)率為22%?？梢奟IC可減低移植相關(guān)病死率，改善allo-HSCT患者的預(yù)后。近年來，從國際血液和骨髓移植研究中心的數(shù)據(jù)顯示，進(jìn)行allo-HSCT的數(shù)量逐漸增多，考慮與降低預(yù)處理方案強度，使老年P(guān)MF患者及合并高風(fēng)險疾病的患者有機會行allo-HSCT有關(guān)。另外，JAK2抑制劑的使用可改善MF患者的生存質(zhì)量，也可能增加了可進(jìn)行allo-HSCT的患者人數(shù)。移植的時機對療效同樣重要。臨床實踐中，讓患者做干細(xì)胞移植是最后的治療手段。但如果患者有不良的細(xì)胞遺傳學(xué)（尤其是17號染色體）異常和/或疾病進(jìn)展的臨床表現(xiàn)（比如原始細(xì)胞增多，嚴(yán)重血小板減少），或轉(zhuǎn)為急性白血病，預(yù)示生存期<1< span="">年，則迫切的需要干細(xì)胞移植不能拖延。有研究表明在纖維化階段進(jìn)行allo-HSCT的成功率為50%-80%，但發(fā)生白血病轉(zhuǎn)化后移植成功率降為25%-40%。因此PMF患者應(yīng)盡早進(jìn)行危險度評估，預(yù)后評分差及高齡患者早期進(jìn)行適宜方案的干細(xì)胞移植對改善纖維化程度、降低移植相關(guān)病死率及延長生存時間十分關(guān)鍵。3、靶向藥物治療 目前的藥物性治療基本上為姑息性治療，不能改變PMF的進(jìn)展，更不能達(dá)到完全治愈PMF，所以研究者嘗試?yán)酶鞣N新藥，采用臨床試驗的方法來測試藥物的可行性，其中JAK2抑制劑是比較成功的代表。JAK2-V617F突變發(fā)生在約50%的PMF患者。常用的JAK2抑制劑分特異性（I類）和非特異性（II類）2種。一些已在中高危PMF患者中開始使用。4、中醫(yī)治療 本病屬難治性血液系統(tǒng)疾病，病因未明確，中醫(yī)中藥治療鮮見，在現(xiàn)有的文獻(xiàn)報道中，以活血化瘀解毒法治療居多。蔡寅宵等報道用清熱解毒、活血化瘀、軟堅散結(jié)法治療12例PMF結(jié)果好轉(zhuǎn)者1例，進(jìn)步者8例，無效者2例，治療后臨床癥狀消失2例，臨床癥狀明顯改善7例，改善不明顯3例，提示活血化瘀法治療PMF有一定療效。2014年徐俊卿等報道應(yīng)用小劑量沙利度胺和潑尼松為PMF患者貧血的有效治療方案，聯(lián)合應(yīng)用達(dá)那唑可顯著延長療效持續(xù)時間。陳勝梅等報道血常規(guī)計數(shù)高者應(yīng)用干擾素α-2b 聯(lián)合沙利度胺治療, 計數(shù)低者應(yīng)用強的松聯(lián)合沙利度胺治療, 治療效果相當(dāng), 可作為治療原發(fā)性骨髓纖維化有效的治療方法。

孫雪飛等醫(yī)師的論文“R-MAD方案免疫化學(xué)治療初治原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的療效及安全性：30例回顧性分析”在2015年7月1日獲得第九屆中國腫瘤內(nèi)科大會、第四屆中國腫瘤醫(yī)師大會和中國抗癌協(xié)會腫瘤臨床化療專業(yè)委員會2015年學(xué)術(shù)年會優(yōu)秀論文。同時為了更好地開展中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的診治工作，我科劉元波主任與神經(jīng)影像科孫勝軍主任、神經(jīng)外科季楠主任組建了會診中心，出診時間為每周四上午，地點為我院門診五層特需門診。

當(dāng)血小板明顯減少，而臨床上卻無出血表現(xiàn)時，應(yīng)警惕假性血小板減少的可能。此時可檢查外周血涂片，經(jīng)瑞氏染色在顯微鏡下觀察血小板數(shù)量是否真的減少。如果鏡下觀察血小板數(shù)量不少，可同時用肝素抗凝和EDTA抗凝抽血做對照送檢，發(fā)現(xiàn)肝素抗凝的血小板數(shù)值基本正常而EDTA抗凝的血小板確實少，而且隨著時間的延長EDTA抗凝的血小板越來越少。則考慮為EDTA誘導(dǎo)的假性血小板減少。 EDTA是乙二胺四乙酸的縮寫，是血常規(guī)檢查的常用抗凝劑。在少數(shù)情況下，EDTA抗凝劑可誘發(fā)血小板聚集反應(yīng)，導(dǎo)致儀器計數(shù)誤差。因用EDTA抗凝劑試管可誘發(fā)假性血小板減少，發(fā)病率文獻(xiàn)報道在1%以下。而這只是假性血小板減少的一種。假性血小板減少可見于：1、 采血不順利，標(biāo)本血中形成小凝塊，導(dǎo)致血小板檢測值偏低。2、 抗凝劑添加比例錯誤。3、 巨血小板。4、 EDTA誘導(dǎo)使血小板聚集導(dǎo)致假性血小板減少。5、 肝素誘導(dǎo)使血小板聚集導(dǎo)致假性血小板減少。6、 稀釋性血小板減少（輸液的同時，在同側(cè)肢體采血）。7、 低溫。8、 血液中有冷凝集素。9、 血小板-白細(xì)胞聚集。