威遠(yuǎn)縣人民醫(yī)院

一、臨床表現(xiàn)妊娠期甲減的臨床癥狀與非妊娠女性相似，可能包括乏力、寒冷耐受不良、便秘和體重增加。這些癥狀可能被忽視或認(rèn)為由妊娠引起，因?yàn)橐恍┘诇p癥狀與妊娠癥狀相似；但寒冷耐受不良不是妊娠的正常臨床表現(xiàn)。許多患者沒有癥狀。為滿足正常妊娠期間的代謝需求增加，甲狀腺的生理功能會(huì)發(fā)生改變，表現(xiàn)為甲狀腺功能檢查的結(jié)果有所變化。這些變化包括甲狀腺素(T4)結(jié)合球蛋白(thyroxine-bindingglobulin,TBG)水平升高，從而引起總T4和三碘甲腺原氨酸(T3)濃度高于非妊娠女性。此外，人絨毛膜促性腺激素(humanchorionicgonadotropin,hCG)血清水平較高(尤其是在妊娠早期)也會(huì)降低早期妊娠期間的促甲狀腺激素(thyroid-stimulatinghormone,TSH)血清水平。在妊娠期間，雌激素會(huì)增加TBG的產(chǎn)生和TBG的唾液酸化程度，而后者會(huì)減少TBG的清除，最終使血清TBG濃度幾乎翻倍。在此期間，為了保持足夠的游離甲狀腺激素濃度，甲狀腺就必須增加T4和三碘甲狀腺原氨酸(triiodothyronine,T3)的生成。TBG過量導(dǎo)致血清總T4和T3濃度均增加，但游離T4和T3的濃度不會(huì)增加?？俆4和T3濃度在妊娠期的前半段升高約50%，大約在妊娠20周時(shí)進(jìn)入平臺(tái)期，機(jī)體此時(shí)達(dá)到新的穩(wěn)態(tài)，甲狀腺激素的總體生成速率恢復(fù)到妊娠前水平。二、診斷妊娠期原發(fā)性甲減的診斷依據(jù)為：血清TSH濃度高于人群-妊娠期特異性TSH參考值。對(duì)于所有出現(xiàn)甲減癥狀的女性，都應(yīng)測(cè)定其TSH水平。對(duì)于早期妊娠時(shí)TSH水平高于人群-妊娠期特異性正常上限、或者是在沒有當(dāng)?shù)貐⒖贾禃r(shí)高于4.0mU/L的女性，還會(huì)測(cè)定游離T4水平，但如果沒有妊娠期特異性游離T4的參考值或游離T4測(cè)定值與TSH測(cè)定值不一致，則測(cè)定總T4水平。此外，美國(guó)甲狀腺學(xué)會(huì)(AmericanThyroidAssociation,ATA)推薦：在妊娠女性的TSH＞2.5mU/L時(shí)測(cè)定TPO抗體水平，以指導(dǎo)治療。●顯性原發(fā)性甲減的定義為，妊娠期特異性TSH濃度升高且游離T4濃度降低(低于采用妊娠女性參考值時(shí)的正常檢測(cè)值)。●亞臨床甲減的定義為妊娠期特異性血清TSH濃度升高且游離T4濃度正常。值得注意的是，垂體或下丘腦疾病導(dǎo)致中樞性甲減者的妊娠期TSH濃度不會(huì)升高。三、甲減的分類及對(duì)妊娠結(jié)局的影響表1四、治療：我國(guó)對(duì)妊娠女性采用的治療方法概述如下，與ATA和美國(guó)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)的《妊娠期和產(chǎn)后甲狀腺疾病診斷和治療指南》基本一致。目前未使用甲狀腺激素的患者(圖1)治療指征?圖1●TSH＞4mU/L?游離T4低于參考范圍，TPO抗體陽(yáng)性或陰性–所有新診斷的顯性甲減妊娠女性都應(yīng)接受甲狀腺激素治療(左甲狀腺素，即T4)，顯性甲減是指TSH超過妊娠期特異性正常參考值(沒有妊娠期特異性參考值時(shí)超過4.0mU/L)且游離T4偏低(圖1)。?游離T4位于參考范圍，TPO抗體陽(yáng)性或陰性–母親的甲狀腺功能正?？赡軐?duì)胎兒的認(rèn)知功能正常發(fā)育很重要，因此我們和其他一些專家建議對(duì)新診斷的亞臨床甲減妊娠女性進(jìn)行治療，無論其TPO抗體是否為陽(yáng)性。亞臨床甲減是指TSH超過妊娠期特異性正常參考范圍或沒有妊娠期特異性參考值時(shí)超過4.0mU/L，且游離T4正常(圖1)。在此類女性中評(píng)估T4治療的研究未能得出一致結(jié)果，而且存在局限性，包括定義甲減的TSH標(biāo)準(zhǔn)不同以及較晚開始甲狀腺激素治療(常在早期妊娠后期)。該方法與ATA指南中的方法略有不同，ATA指南的治療推薦需要考慮TPO抗體是否為陽(yáng)性。●TSH為2.6-4mU/L——對(duì)于TSH位于該范圍的妊娠女性，我們會(huì)根據(jù)患者的特征、價(jià)值觀和偏好來決定是否治療。一些專家(包括本文的一位編輯)不會(huì)治療甲狀腺功能正常的妊娠女性。其他專家(包括本文作者和另一位編輯)會(huì)根據(jù)有無TPO抗體治療某些妊娠女性，TPO抗體與不良妊娠結(jié)局有關(guān)(如早期妊娠丟失)(圖1)。?TPO抗體陽(yáng)性——對(duì)于TSH為2.6mU/L到妊娠期特異性參考范圍上限(沒有妊娠期特異性參考值時(shí)為2.6-4.0mU/L)、TPO抗體陽(yáng)性且有反復(fù)自然流產(chǎn)史的妊娠女性，很多專家會(huì)對(duì)有意愿的患者使用T4(50μg/d)。關(guān)于T4降低自然流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)的療效，現(xiàn)有數(shù)據(jù)并不一致，因此這種做法的支持證據(jù)較弱。然而，在密切監(jiān)測(cè)下進(jìn)行甲狀腺激素治療是安全的。對(duì)于沒有反復(fù)自然流產(chǎn)史的患者，一些專家也會(huì)對(duì)有意愿者使用T4(50μg/d)，這種做法的支持證據(jù)較弱。如果決定不治療，則應(yīng)在早期妊娠期間每4周評(píng)估1次TSH，之后在中期和晚期妊娠期間各評(píng)估1次，以監(jiān)測(cè)是否發(fā)生甲減。如果TSH水平超過人群和妊娠期特異性正常上限(大約為4mU/L)，則開始進(jìn)行T4治療。?TPO抗體陰性——對(duì)于TSH為2.6mU/L到妊娠期特異性參考范圍上限(沒有妊娠期特異性參考值時(shí)為2.6-4.0mU/L)且TPO抗體陰性的妊娠女性，不會(huì)給予T4治療。對(duì)于發(fā)生甲減風(fēng)險(xiǎn)較高的女性(例如，有放射性碘治療史、偏側(cè)甲狀腺切除術(shù)史或頭頸部大劑量照射史)，會(huì)在早期妊娠期間大約每4周評(píng)估1次TSH，之后在中期和晚期妊娠期間各評(píng)估1次，以監(jiān)測(cè)是否發(fā)生甲減。如果TSH水平超過人群和妊娠期特異性正常上限(大約為4mU/L)，會(huì)開始進(jìn)行T4治療?！馮SH介于妊娠期特異性正常下限與2.5mU/L之間——此類女性的甲狀腺功能正常，不需要進(jìn)行T4治療?！裼坞xT4較低而TSH正常(母親低甲狀腺素血癥)——妊娠女性存在單純性低甲狀腺素血癥時(shí)(游離T4較低而TSH正常)，通常不予治療。2017年ATA指南根據(jù)TPO抗體是否為陽(yáng)性給出治療推薦意見。ATA指南推薦對(duì)TSH高于2.5mU/L的妊娠女性進(jìn)行TPO抗體測(cè)定，按照以下方法治療：●TPO抗體陽(yáng)性——TSH超過2.5mU/L時(shí)應(yīng)考慮甲狀腺激素治療，TSH超過人群-妊娠期特異性正常上限(約為4.0mU/L)時(shí)應(yīng)開始治療。●TPO抗體陰性——TSH超過人群-妊娠期特異性正常上限但低于10mU/L時(shí)應(yīng)考慮甲狀腺激素治療，TSH超過10mU/L時(shí)應(yīng)開始治療?！衲赣H低甲狀腺素血癥——ATA不建議對(duì)單純性低甲狀腺素血癥(游離T4較低，TSH正常)妊娠女性進(jìn)行治療。左甲狀腺素的初始給藥——糾正妊娠期甲減的首選治療與非妊娠患者相同，即使用合成的左甲狀腺素(T4)。目前有數(shù)種T4制劑。由于不同T4制劑的生物利用度可能存在輕微差異，所以一些內(nèi)分泌科醫(yī)生認(rèn)為，盡可能應(yīng)用同一種制劑更好。五、用藥指導(dǎo)妊娠期T4替代治療的目的是盡快使甲狀腺功能恢復(fù)正常。一般用藥指導(dǎo)如下：●TSH＞4mU/L或超過人群-妊娠期特異性正常上限，游離T4較低(使用檢測(cè)方法和妊娠期特異性參考值)——接近完全替代劑量[約為1.6μg/(kg·d)]●TSH＞4mU/L，游離T4正?！虚g劑量[約為1μg/(kg·d)]●TSH為2.6-4mU/L——如果決定對(duì)TPO抗體陽(yáng)性的甲狀腺功能正常女性進(jìn)行治療，則應(yīng)給予低劑量(通常為50μg/d)T4應(yīng)空腹給藥，最好在早餐前1小時(shí)，但極少患者能在等待1小時(shí)才開始早餐。監(jiān)測(cè)和劑量調(diào)整——應(yīng)在開始T4治療后4周時(shí)對(duì)患者進(jìn)行重新評(píng)估并測(cè)定血清TSH。治療目標(biāo)是維持TSH位于妊娠期特異性參考值的下半部分。如果沒有妊娠期特異性參考值，則TSH目標(biāo)值小于2.5mU/L較為合理。如果TSH仍高于妊娠期特異性正常參考范圍，可將T4劑量增加12-25μg/d。在妊娠期前半段，應(yīng)每4周測(cè)定1次TSH，因?yàn)橥ǔＰ枵{(diào)整劑量。在妊娠期后半段，只要不需要調(diào)整劑量，則可降低TSH的監(jiān)測(cè)頻率(至少早中晚妊娠期各1次)。應(yīng)避免過度治療。妊娠期左甲狀腺素過度治療會(huì)使早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)升高(OR2.14，95%CI1.51-2.78)。此外，一項(xiàng)研究表明，妊娠期過度治療(游離T4超過第97百分位數(shù)，平均TSH為0.05-0.08mU/L)與兒童出現(xiàn)行為問題有關(guān)。妊娠后調(diào)整——妊娠期女性的治療標(biāo)準(zhǔn)與非妊娠女性有所不同，因此分娩后并不總是需要繼續(xù)使用左甲狀腺素。一項(xiàng)研究中，75%的亞臨床甲減妊娠女性在產(chǎn)后5年時(shí)甲狀腺功能正常。由于顯性甲減可能影響乳汁生成，所以哺乳期結(jié)束后再進(jìn)行甲狀腺功能評(píng)估可能是謹(jǐn)慎的做法。然而，除非即將再次妊娠，否則大多數(shù)因TSH為2.5-4.0mU/L已開始左甲狀腺素治療的女性不需要繼續(xù)左甲狀腺素治療。

對(duì)于慢性乙型肝炎患者抗病毒藥的用藥教育，我們藥師每次都會(huì)反復(fù)跟患者強(qiáng)調(diào)，一定要按時(shí)規(guī)律服藥，千萬不能夠隨意停藥。因?yàn)閿y帶HBV長(zhǎng)期未規(guī)范治療的患者，可引起乙型肝炎肝硬化，甚至誘發(fā)肝癌，是危害健康最嚴(yán)重的常見傳染病之一?？共《局委熓亲钄嘁倚透窝准膊∵M(jìn)展，控制HBV傳染，改善預(yù)后，提高患者生活質(zhì)量的最重要手段，主要一線藥物包括干擾素（interferon,IFN）和核苷（酸）類似物（nucleosideanalogs,NAs）兩大類型。本文主要講解漏服了核苷（酸）類似物類抗病毒藥應(yīng)該怎么辦？核苷（酸）類似物（nucleosideanalogs,NAs）作用于病毒的逆轉(zhuǎn)錄過程，從而抑制乙型肝炎病毒復(fù)制，對(duì)干擾素?zé)o應(yīng)答或過敏患者可聯(lián)合使用核苷（酸）類似物，也可單獨(dú)使用。對(duì)于HBeAg陽(yáng)性患者，NAs的總療程建議至少4年，在達(dá)到HBVDNA低于檢測(cè)值下線，GPT復(fù)常，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后，再鞏固治療至少3年（每隔6個(gè)月復(fù)查1次）仍保持不變者，可考慮停藥。對(duì)于HBeAg陰性患者，NAs治療建議達(dá)到HBeAg消失且HBVDNA檢測(cè)不到后停藥隨訪。對(duì)于乙型肝炎肝硬化患者，推薦長(zhǎng)期終生服藥。因此，對(duì)于需要長(zhǎng)期服用的藥物，漏服是在所難免的，那么漏服了應(yīng)該怎么辦呢？是馬上補(bǔ)服還是等下一次服藥時(shí)間再服用呢？接下來筆者就幾種常用抗HBV核苷（酸）類似物藥物做一個(gè)具體的說明。對(duì)于慢性乙型肝炎患者應(yīng)該盡可能的每天規(guī)律服藥，盡量不要漏服，更不能隨意停藥。經(jīng)常漏服或者是隨意停藥，可能會(huì)使病毒載量激增甚至是出現(xiàn)藥物耐藥，重新啟用抗病毒治療時(shí)對(duì)人體的傷害也是成倍增加的。知識(shí)延伸：乙肝患者抗病毒治療過程中，如果擅自停藥可能會(huì)造成以下三個(gè)方面的危害：如果確實(shí)出現(xiàn)藥物耐藥，可采取以下方案進(jìn)行挽救治療：