胸外科

過去15年里，隨著EGFR突變非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）靶向治療的引入，NSCLC的治療格局發(fā)生了巨大變化。雖然取得了很多進(jìn)展，但證據(jù)仍然有限。在早期和轉(zhuǎn)移性肺癌中，關(guān)于某些特定治療領(lǐng)域的最佳方法仍存在爭議。不久前歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（ESMO）舉行了線上會議，針對相關(guān)議題，收集了專家小組內(nèi)專家成員意見并達(dá)成共識。醫(yī)脈通特整理了共識要點(diǎn)，供大家參考！1組織活檢和生物標(biāo)志物分析問題1：是否需要準(zhǔn)確識別具有臨床實(shí)用性的所有EGFR突變，包括常見突變和非經(jīng)典或罕見突變？共識推薦：推薦對18-21外顯子中公認(rèn)或有潛在臨床意義的所有突變進(jìn)行檢測，優(yōu)選方法是第二代測序（NGS）[ESCATI-A][I,A]。問題2：對于EGFR突變NSCLC，TKI治療后進(jìn)展再活檢的作用是什么？共識推薦：在所有TKI治療進(jìn)展的EGFR突變NSCLC患者中，建議進(jìn)行組織再活檢（如果可行）以評估耐藥機(jī)制和潛在組織學(xué)轉(zhuǎn)化特征[I,A]。問題3：基于cfDNA的基因組分析在EGFRTKI治療前和治療進(jìn)展后的作用是什么？共識推薦：cfDNA檢測很有價(jià)值，建議在沒有可用組織的情況下，在初步診斷和耐藥情況下都要確定EGFR突變狀態(tài)和某些耐藥機(jī)制[I,A]。問題4：EGFR基因突變檢測和PD-L1表達(dá)檢測應(yīng)同時(shí)檢測還是按順序進(jìn)行？共識推薦：PD-L1檢測應(yīng)與EGFR突變（和其他生物標(biāo)志物）檢測同時(shí)進(jìn)行，以便在無可用靶向基因突變情況下對患者進(jìn)行快速分類[I,A]。問題5：對于非鱗狀細(xì)胞癌，是否需要將EGFR突變檢測從晚期擴(kuò)展至根治手術(shù)后？共識推薦：是的，將EGFRTKI治療引入手術(shù)后輔助治療需要對這類患者進(jìn)行EGFR突變檢測[I,A]。問題6：EGFR外顯子20插入突變的生物學(xué)背景和治療相關(guān)性是什么？共識推薦：在EGFR信號通路中，EGFR外顯子20插入突變是被激活的，并具有治療相關(guān)性，因?yàn)橐延嗅槍υ撏蛔兊奶禺愋缘陌邢蛑委焄I,A]。問題7：在晚期NSCLC中，是否有必要檢測和報(bào)告EGFR突變的共存突變？共識推薦：晚期NSCLC中存在EGFR突變的共存突變提示預(yù)后較差，并可能預(yù)測EGFRTKI的耐藥性。在沒有直接治療意義的情況下，可以檢測是否存在共存突變，但并不是必須的[I,A]。2早期和局部疾病問題1：奧希替尼輔助治療在IB-IIIA期R0切除的常見EGFR突變NSCLC患者中的作用是什么？共識推薦：目前，對于手術(shù)切除的、IB-IIIA期（第7版TNM分期）EGFR突變NSCLC患者，推薦使用3年奧希替尼輔助治療。3年奧希替尼可顯著改善中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）無病生存期（DFS），理想情況下，隨著隨訪時(shí)間成熟，應(yīng)觀察到總生存期（OS）和或生活質(zhì)量的獲益[I,A]。問題2：對于手術(shù)切除、II-III期EGFR突變陽性NSCLC，第一代或第二代EGFR-TKI輔助治療療效如何？共識推薦：目前，沒有確鑿證據(jù)表明第一代或第二代EGFR-TKI可用于手術(shù)切除EGFR突變NSCLC的輔助治療[I,A]。問題3：對于完全切除EGFR突變NSCLC患者，應(yīng)如何隨訪？共識推薦：應(yīng)參照目前ESMO指南對早期NSCLC患者進(jìn)行隨訪。考慮到EGFR突變NSCLC患者發(fā)生CNS轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)更高，隨訪期間應(yīng)：每6個(gè)月進(jìn)行一次腦成像（首選MRI）[I,A]。問題4：手術(shù)切除的IB–IIIA期、EGFR突變NSCLC患者是否應(yīng)接受輔助化療？共識推薦：不論是否加入EGFRTKI，對于手術(shù)切除的IB-IIIA期（第7版TNM分期）EGFR突變、且PS較好NSCLC患者，強(qiáng)烈推薦使用輔助化療。輔助化療可考慮用于高危、切緣陰性且PS較好的IB期患者（第7版AJCC分期）[I,A]。問題5：奧希替尼在不符合ADAURA研究入組標(biāo)準(zhǔn)的EGFR突變早期NSCLC術(shù)后輔助治療中的地位如何？共識推薦：對于這部分人群暫無研究數(shù)據(jù)。根據(jù)ADAURA研究推測，對于肺葉不完全切除或有殘余病灶，包括適合放療的EGFR突變NSCLC患者，可考慮應(yīng)用奧希替尼輔助治療。對于EGFR罕見突變患者，需要進(jìn)行個(gè)體化治療[II,A]。問題6:對于符合ADAURA入組標(biāo)準(zhǔn)但需要關(guān)注臨床耐受性的已切除EGFR突變早期NSCLC患者，奧希替尼輔助治療的作用如何？共識推薦：對于基本符合奧希替尼輔助治療條件，包括EGFR基因型、手術(shù)切除和病理分期（ADAURA入組標(biāo)準(zhǔn)），但需關(guān)注臨床耐受性的患者，如老年、間質(zhì)性肺炎等并發(fā)癥、術(shù)后未完全恢復(fù)、ECOGPS≥2、心臟損傷或惡性腫瘤疾病史的患者，應(yīng)依據(jù)個(gè)人情況考慮使用奧希替尼輔助治療。應(yīng)盡力減少并發(fā)癥的發(fā)生并進(jìn)行額外的安全監(jiān)測，應(yīng)考慮平衡不良事件個(gè)體風(fēng)險(xiǎn)與DFS獲益/未知OS獲益[II,C]。問題7：對于未接受手術(shù)而接受立體定向放療（SBRT）EGFR突變早期NSCLC患者，EGFRTKI的作用如何？共識推薦：目前不推薦SBRT序貫或同步奧希替尼治療EGFR突變早期NSCLC患者[III,C]。問題8：對于可手術(shù)或臨界可切除（例如T3/T4）EGFR突變IA-IIIA期NSCLC患者，EGFRTKI新輔助治療的地位如何？共識推薦：目前無數(shù)據(jù)支持：EGFRTKI新輔助治療用于可手術(shù)切除或臨界可切除早期NSCLC患者[II,C]。問題9：EGFR突變不可手術(shù)的III期NSCLC患者接受根治性放化療后，免疫檢查點(diǎn)抑制劑鞏固治療的地位如何？共識推薦：在EGFR突變患者中，不推薦根治性放化療后使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑[I,C]。問題10：在EGFR突變不可手術(shù)III期NSCLC患者中，放療前、放療后、放療時(shí)，使用EGFRTKI的作用如何？共識推薦：目前不推薦在EGFR突變不可手術(shù)III期NSCLC患者放療前、后和放療時(shí)使用EGFRTKI[III,C]。問題11：奧希替尼輔助治療期間或結(jié)束后出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)時(shí)的最佳治療方案是什么？共識推薦：目前前瞻性研究數(shù)據(jù)有限。有數(shù)據(jù)顯示，奧希替尼輔助治療結(jié)束后若出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)，再挑戰(zhàn)奧希替尼很可能有效，因此推薦再次使用奧希替尼3年。但是，若輔助治療期間出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)，推薦停止使用奧希替尼，并對復(fù)發(fā)病灶再次進(jìn)行組織活檢，以指導(dǎo)下一步治療方案。活檢可能揭示奧希替尼耐藥機(jī)制，局部消融療法可以考慮用于寡轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)病灶[I，A]。3轉(zhuǎn)移性疾病問題1：對于EGFR敏感突變NSCLC，最佳一線治療方案是什么？共識推薦：第三代EGFRTKI例如奧希替尼可考慮作為EGFR敏感突變患者的優(yōu)選治療方案[I，A]。問題2：CNS疾病和腦膜轉(zhuǎn)移患者的最佳方案是什么？共識推薦：對于CNS轉(zhuǎn)移包括腦膜轉(zhuǎn)移患者，應(yīng)優(yōu)先選擇第三代EGFRTKI作為初始治療。前瞻性對照研究顯示，放療加入EGFRTKI并不能帶來獲益。當(dāng)患者使用奧希替尼（80mg）出現(xiàn)顱內(nèi)疾病進(jìn)展時(shí)，可選擇局部給予SBRT，避免使用全腦放療（WBRT），并繼續(xù)給予原劑量奧希替尼（標(biāo)準(zhǔn)方案）。如果可行，也可以考慮增加劑量至160mg。對于腦膜轉(zhuǎn)移患者，奧希替尼的優(yōu)選劑量為160mg[II，A]。問題3：奧希替尼治療后進(jìn)展的最佳治療選擇是什么？問題3A：奧希替尼治療后，EGFR突變患者的最佳治療方案是什么？共識推薦3A：臨床實(shí)踐中，含鉑化療應(yīng)考慮作為標(biāo)準(zhǔn)治療方案。在可參與臨床試驗(yàn)的背景下，奧希替尼治療失敗后若出現(xiàn)新的EGFR突變，應(yīng)考慮可替代的靶向療法作為優(yōu)選治療方案，包括TKI、單克隆抗體和抗體偶聯(lián)藥物（ADC）[II，B]。問題3B：非EGFR基因突變患者的最佳方案是？共識推薦3B：奧希替尼獲得性耐藥機(jī)制包括可靶向旁路信號通路的激活，包括MET擴(kuò)增和HER2擴(kuò)增。在這種情況下，含鉑化療仍是標(biāo)準(zhǔn)治療方案。靶向特定耐藥機(jī)制相關(guān)基因顯示出有潛力的結(jié)果，對于奧希替尼耐藥患者，應(yīng)首選加入分子標(biāo)志物篩選的靶向耐藥機(jī)制相關(guān)靶點(diǎn)的特定藥物臨床試驗(yàn)[II，B]。問題3C：有組織學(xué)轉(zhuǎn)化證據(jù)患者的最佳治療選擇是什么？共識推薦3C：EGFRTKI治療后，鉑類+依托泊苷仍是有小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化證據(jù)患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。但奧希替尼是否應(yīng)繼續(xù)聯(lián)合化療使用，仍不確定。其他組織學(xué)類型轉(zhuǎn)化患者應(yīng)根據(jù)組織學(xué)類型選擇化療方案（例如，鱗狀細(xì)胞癌）。免疫治療的使用應(yīng)在臨床試驗(yàn)中進(jìn)行評估[IV,B]。問題3D：奧希替尼治療進(jìn)展后無可靶向驅(qū)動基因突變患者的最佳治療方案？共識推薦3D：對于緩慢進(jìn)展且臨床癥狀沒有惡化的患者，可考慮繼續(xù)奧希替尼，直至癥狀惡化或腫瘤明顯進(jìn)展。這種情況下，優(yōu)先考慮參加臨床試驗(yàn)。目前最佳方案還不確定，但對于這部分患者，標(biāo)準(zhǔn)的治療選擇是含鉑化療±貝伐珠單抗。阿替利珠單抗+貝伐珠單抗+含鉑化療可考慮作為另一種治療選擇。含鉑化療+免疫檢查點(diǎn)抑制劑的療效仍不確定，目前正在進(jìn)行III期臨床研究。對于寡轉(zhuǎn)移進(jìn)展患者，包括CNS，可考慮手術(shù)或放療等局部治療手段，并繼續(xù)奧希替尼[II，B]。問題4：EGFRTKI再挑戰(zhàn)的地位如何？共識推薦：在無分子標(biāo)志物驅(qū)動的臨床試驗(yàn)情況下，EGFRTKI再挑戰(zhàn)可考慮用于EGFRTKI停藥至少6個(gè)月、疾病進(jìn)展（包括CNS）且無可靶向EGFR耐藥機(jī)制相關(guān)靶點(diǎn)的患者[III,C]。問題5：免疫檢查點(diǎn)抑制劑在EGFR突變肺癌患者中的作用如何？共識推薦：在其他標(biāo)準(zhǔn)治療選擇用盡之前，不論P(yáng)D-L1表達(dá)水平，不推薦免疫檢查點(diǎn)抑制劑單藥治療。因?yàn)槊庖邫z查點(diǎn)抑制劑在這部分患者中的療效有限，而且會增加后續(xù)EGFRTKI治療的不良反應(yīng)。免疫治療序貫奧希替尼治療也會增加潛在毒性。因此，對于新診斷晚期NSCLC患者開始免疫治療之前，需要獲得基因突變檢測結(jié)果[II，B]。問題6：EGFR20外顯子插入突變患者的最佳治療方案是什么？共識推薦：含鉑化療應(yīng)作為一線治療方案，不推薦聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑，以避免增加后續(xù)靶向治療的潛在毒性風(fēng)險(xiǎn)。含鉑治療失敗后，amivantamab或mobocertinib可考慮作為二線治療方案[II，B]。問題7：EGFR罕見突變患者的最佳治療方案是？共識推薦：基于目前出現(xiàn)的研究數(shù)據(jù)，阿法替尼和奧希替尼單藥可考慮用于大部分EGFR罕見突變（G719X，L861Q，S768I或復(fù)合突變等）患者。缺乏以上藥物時(shí)，推薦含鉑化療方案[II，B]。問題8：除了EGFR突變外，若患者還存在其他共存突變，治療方案如何選？共識推薦：出現(xiàn)兩種或以上共存可靶向基因突變時(shí)，進(jìn)行綜合NGS分析（以識別潛在靶點(diǎn)）之后，可評估選用特定TKI，如果確定同時(shí)存在不同的突變，則應(yīng)優(yōu)先考慮含鉑化療±TKI[IV，C]。