呼吸科

吡非尼酮在1974年由Marnac有限公司(TX，USA)的SolomonBMargolin發(fā)現(xiàn)。在日本，吡非尼酮被歸類為孤兒藥物，并啟動(dòng)臨床試驗(yàn)，研究其作為一種治療IPF的新藥的可能性。2008年吡非尼酮在日本獲準(zhǔn)用于IPF的治療，2008年2月歐盟藥品管理局建議歐盟各國允許吡非尼酮上市。目前，吡非尼酮尚未獲得美國FDA的批準(zhǔn)用于IPF的治療。本月早些時(shí)候，雖然專家小組以9：3的投票結(jié)果同意吡非尼酮上市，但FDA仍表示需要更多試驗(yàn)證據(jù)才能正式批準(zhǔn)吡非尼酮。吡非尼酮的上市將為肺纖維化患者帶來了新希望，也使這種病臨床無藥可治的局面發(fā)生了根本變化。據(jù)2014年美國胸科學(xué)會(huì)年會(huì)和新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志發(fā)表的吡非尼酮膠囊最新臨床研究結(jié)果顯示，綜合兩項(xiàng)三期臨床試驗(yàn)1000多患者的臨床結(jié)果，服用吡非尼酮膠囊12個(gè)月后，具有延長無進(jìn)展生存期，延緩FVC(肺功能主要指標(biāo))下降，降低死亡風(fēng)險(xiǎn)的作用?；拘畔⑼馕拿QPirfenidone藥品名稱吡非尼酮?jiǎng)e名piresupa主要適用癥治療特發(fā)性肺纖維化基本信息吡非尼酮(5甲基1苯基2 -(1 H)吡啶酮)是一種口服生物可利用的人工合成分子，分子式為C12H11NO，分子量185.22, 為白色或淡黃色結(jié)晶性粉末在體外，它對(duì)轉(zhuǎn)化生長因子(TGF) β和腫瘤壞死因子(TNF)α的活性有調(diào)節(jié)作用，在肺纖維化動(dòng)物模型，它能抑制成纖維細(xì)胞增殖和膠原合成，減少細(xì)胞和組織的纖維化標(biāo)記物。不良反應(yīng)(1)胃腸道反應(yīng)：惡心，消化不良，嘔吐，厭食(2)皮膚疾?。汗膺^敏，出現(xiàn)皮疹(3)可能出現(xiàn)肝功能損害：隨天門冬氨酸基轉(zhuǎn)移酶（AST），丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）等的升高而出現(xiàn)肝功能損害，甚至有可能發(fā)生肝功能衰竭，要定期檢查肝功。(4)神經(jīng)系統(tǒng)：嗜睡，暈眩，行走不穩(wěn)感。禁忌（1）對(duì)本品任何成分過敏的患者禁用（2）中毒肝病患者禁用（3）妊娠及哺乳期患者禁用（4）有嚴(yán)重腎功能障礙或需要透析患者禁用（5）需要服用氟伏沙明者（一種治療抑郁癥或者強(qiáng)迫性精神障礙的藥物）注意事項(xiàng)(1)在本品的臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)本品可以改善輕到中度特異性肺纖維化患者的肺功能指標(biāo)，但是尚未發(fā)現(xiàn)本品可以逆轉(zhuǎn)肺纖維化，故重度特異性肺纖維化患者應(yīng)用本品可能無法受益。(2)本品可能導(dǎo)致嚴(yán)重的光敏反應(yīng)，長期暴露在光線下，有導(dǎo)致皮膚癌的可能。使用時(shí)要事先對(duì)患者進(jìn)行詳細(xì)說明。應(yīng)使用防曬霜，盡量避免暴露接觸紫外線，如出現(xiàn)皮疹，瘙癢，及時(shí)聯(lián)系醫(yī)生。(3)盡量避免合并使用其他藥物，如四環(huán)素抗生素類藥物（多西環(huán)素）等，因其可增加光敏反應(yīng)的機(jī)率。(4)應(yīng)用本品會(huì)發(fā)生嗜睡.頭暈等相關(guān)情況，因此使用本藥的患者不要駕車或者從事危險(xiǎn)的機(jī)械操作。(5)由于肝功能的損害可引起ALT,AST等的升高和黃疸，服用本品期間要進(jìn)行定期的肝功能檢查(6)由于膠囊配方中有乳糖成分，建議糖尿病患者服用前咨詢醫(yī)生。(7)動(dòng)物試驗(yàn)表明本品能透過血腦屏障，建議發(fā)作性腦部疾病患者（局灶性興奮或發(fā)作性睡眠）服藥前咨詢醫(yī)生。(8)吸煙可減低本品療效。(9)服藥期間請(qǐng)勿服用葡萄柚汁，可干擾吡非尼酮的療效。孕婦及哺乳期1 不推薦孕婦及可能懷孕的婦女應(yīng)用本品，因尚未清楚本品對(duì)未出生嬰兒的風(fēng)險(xiǎn)。在大鼠試驗(yàn)中，確認(rèn)出現(xiàn)時(shí)懷孕周期延長或?qū)е鲁錾式档?，并有向嬰兒轉(zhuǎn)移的現(xiàn)象。另外，在兔試驗(yàn)中，確認(rèn)導(dǎo)致出現(xiàn)流產(chǎn)或早產(chǎn)現(xiàn)象。2 哺乳期婦女，應(yīng)避免母乳喂養(yǎng)。在大鼠實(shí)驗(yàn)中，可檢測(cè)到母乳中有藥物分泌。哺乳期使用，會(huì)抑制新生兒體重增加。相互作用1、請(qǐng)注意下列藥物可影響吡非尼酮的治療效果：（1）增加吡非尼酮不良反應(yīng)的藥物：環(huán)丙沙星、胺碘酮、普羅帕酮。（2）降低吡非尼酮療效的藥物：奧美拉唑、利福平。服用上述藥物前請(qǐng)聽取醫(yī)生或藥劑師的建議。2、其他藥物相互作用事項(xiàng)（1）本品與抗酸藥MylantaⅡ（主要含有氫氧化鎂和氫氧化鋁）合用,其藥物代謝動(dòng)力學(xué)特征不受影響。（2）吡非尼酮與CYP1A2強(qiáng)抑制劑氟伏沙明合用時(shí)，可導(dǎo)致明顯藥物相互作用，其清除率可顯著降低。聯(lián)合使用氟伏沙明10日，可使吡非尼酮AUC0-∞增加約6倍。因此，吡非尼酮不應(yīng)與CYP1A2中效或強(qiáng)效抑制劑聯(lián)合使用。（3）吡非尼酮可被多種CYP 酶(CYP1A2、 2C9、 2C19、 2D6、 2E1)所代謝，故與其他藥物合用時(shí)，較易受其他藥物所引發(fā)的CYP酶活性抑制或誘導(dǎo)的影響。藥代動(dòng)力學(xué)1、空腹時(shí)單次給藥：健康成年男性，每組6例，分別空腹單次口服200mg、400mg和600mg時(shí)，血漿中藥物最大血藥濃度（Cmax)、藥時(shí)曲線下面積（AUC)值隨給藥量的增加按比例增加。（見下表）低、中、高三個(gè)劑量組各12名中國健康志愿者，空腹條件下分別單次口服吡非尼酮膠囊低劑量200mg、中劑量400mg、高劑量600mg三個(gè)劑量組。人體藥代動(dòng)力學(xué)過程符合線性藥代動(dòng)力學(xué)特征，測(cè)得藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)結(jié)果表明，本品吸收迅速，隨著劑量的增加，Cmax、AUC 0-12h、AUC0-∞都成比例增加：血漿半衰期短。2、餐后給藥對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)的影響：健康成年男性，每組6例，在餐后或空腹時(shí)單次口服400mg之后，血漿中藥物隨進(jìn)食Cmax、AUC會(huì)降低，達(dá)峰時(shí)間（Tmax)會(huì)延長。（見下表）3、多次給藥：12例健康成年男性，按200mg、400mg以及600mg的逐步增加法毎天早、午、晚三次，飯后服用，6天內(nèi)（服用的第一天以及第六天的早、午一天2次）總計(jì)18天內(nèi)連續(xù)口服藥物之后各給藥組笫一天和第六天血漿中藥物濃度分布都隨時(shí)間呈同樣的趨勢(shì),服用第一天的Cmax、AUC都隨著服用量的增加，而按比例增加。藥理作用特發(fā)性肺纖維化與腫瘤壞死因子TNF-α和白介素1(ⅠL-1β)炎癥細(xì)胞因子合成和釋放引起的慢性纖維化和炎癥有關(guān)。吡非尼酮的作用機(jī)制尚不完全清楚。研究結(jié)果顯示，吡非尼酮能減少對(duì)多種刺激引起的炎癥細(xì)胞積聚，減弱成纖維細(xì)胞受到細(xì)胞生長因子如轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)和血小板衍生生長因子(PDGF)刺激后引起的細(xì)胞增殖、纖維化相關(guān)蛋白和細(xì)胞因子產(chǎn)生以及細(xì)胞外基質(zhì)的合成和積聚。動(dòng)物肺纖維化模型（博來霉素和移植導(dǎo)致的纖維化）試驗(yàn)結(jié)果顯示，吡非尼酮具有抗纖維化和抗炎作用。臨床試驗(yàn)1、拫據(jù)國外資料，獲批準(zhǔn)的與安慰劑對(duì)照的雙盲比較試驗(yàn)結(jié)果顯示，服用吡非尼酮組與服用安慰劑組相比，吡非尼酮能抑制肺活量降低（數(shù)據(jù)見下表）。本試驗(yàn)的對(duì)象是臨床確診為特發(fā)性肺間質(zhì)性纖維化，用藥前用運(yùn)動(dòng)平板試驗(yàn)機(jī)進(jìn)行6分鐘的步行實(shí)驗(yàn)時(shí)SpO2最低值是85%以上且與安靜時(shí)的SpO2有5%以上差別的患者。引用（1）2、根據(jù)最新發(fā)布于NEJM（《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》）的文章中的ASCEND研究（確認(rèn)吡非尼酮治療特發(fā)性肺纖維化的有效性和安全性的評(píng)估）結(jié)果顯示，治療52周后，吡非尼酮可以有效減緩特發(fā)性肺纖維化患者疾病的進(jìn)展。在吡非尼酮組，與安慰劑組相比，吡非尼酮的確可以延緩特發(fā)性肺纖維化患者的病情進(jìn)展（以肺功能，運(yùn)動(dòng)耐受，無進(jìn)展生存期判斷）。治療中的副反應(yīng)輕微且耐受良好，并且死亡率降低。引用（2）3、耐受性試驗(yàn)：中國健康志愿者I期耐受性試驗(yàn)結(jié)果表明（1）單次給藥最大耐受量：單次給藥未出現(xiàn)不良反應(yīng)最大劑量為400mg，未達(dá)到終止指標(biāo)最大耐受劑量為800 mg。（2）多次給藥最大耐受量：多次給藥最大耐受劑量為每次600mg，1日3次,日累積量為1800 mg。

肺結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn)&肺結(jié)核做哪些檢查？診斷檢查：根據(jù)肺結(jié)核患者臨床表現(xiàn)、x線胸片、痰結(jié)核菌檢查與培養(yǎng)等，肺結(jié)核診斷一般不困難。多數(shù)病人，根據(jù)臨床癥狀及x線胸片表現(xiàn)即可作初步診斷。然而細(xì)菌學(xué)檢查是肺結(jié)核診斷最可靠的依據(jù)，老年人肺結(jié)核診斷中，要注意癥狀可能不典型。1.痰結(jié)核菌檢查 痰結(jié)核菌檢查是診斷肺結(jié)核最可靠的方法。痰結(jié)核菌陽性表明肺結(jié)核患者結(jié)核病變活動(dòng)，具有傳染性，必須進(jìn)行積極的治療。痰結(jié)核菌檢查的方法包括3種。(1)涂片檢查：除常規(guī)的抗酸染色外，還有金銨染色與熒光顯微鏡檢查等，后兩種染色方法可縮短檢查時(shí)間，但假陽性略高。(2)集菌法：有沉淀及漂浮兩種方法，陽性率比涂片法高。結(jié)核菌培養(yǎng)除常用的羅、金氏固體培養(yǎng)基外，有條件者可用快速培養(yǎng)法。(3)集菌檢查：對(duì)不會(huì)咳痰或痰量少的病人，通過抽取胃液進(jìn)行結(jié)核菌檢查有一定意義。用高滲鹽水(3%氯化鈉)溶液霧化吸入可使不咳嗽的病人導(dǎo)痰做結(jié)核菌檢查。2.結(jié)核菌素反應(yīng) 變應(yīng)原包括舊結(jié)核菌素(OT)與結(jié)核菌純蛋白衍生物(PPD)。前者是培養(yǎng)成熟的結(jié)核菌，加溫殺滅過濾后獲得的濾液(蒸發(fā)至原液1/10量)，所含雜質(zhì)較多，后者雜質(zhì)較少。將一定量的0T或PPD皮內(nèi)注射至前臂，48～72h后觀察局部紅腫塊。肺結(jié)核的診斷中臨床試驗(yàn)往往從1IU(1：10 000)開始，如無反應(yīng)則用5IU(1：2000)，凡紅腫硬結(jié)直徑5～10mm者為陽性反應(yīng)(+)，11～20mm為(++)，大于20mm或有水皰和組織壞死者為(+++)。在我國，由于結(jié)核病仍較為嚴(yán)重，兒童普遍接種卡介苗，結(jié)核菌素陽性只證明有過結(jié)核感染，而不能說一定有結(jié)核病，因而診斷意義不大，相反陰性反應(yīng)卻有助于臨床否定肺結(jié)核的診斷。應(yīng)當(dāng)指出，在某些肯定受過結(jié)核菌感染者中，也可能對(duì)結(jié)核菌素?zé)o反應(yīng)，這包括使用激素或其他免疫抑制劑過程中，粟粒性結(jié)核及腦膜結(jié)核病人等。3.血清中結(jié)核菌抗體測(cè)定血清中抗結(jié)核菌(或具某一菌體成分如PPD、Ag5)的IgG等抗體測(cè)定對(duì)診斷具有輔助價(jià)值。常用方法為酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)。4.血液檢查 通常結(jié)核病患者血紅蛋白、白細(xì)胞都無明顯改變。少數(shù)急性血行播散型結(jié)核，白細(xì)胞數(shù)可上升，個(gè)別病例甚至發(fā)生類白血病反應(yīng)。血沉可增快，反映機(jī)體炎癥或組織壞死改變，當(dāng)病變好轉(zhuǎn)，則血沉趨于正常，有助于了解病變發(fā)展的趨勢(shì)，但血沉加快不能作為肺結(jié)核的診斷依據(jù)。5.胸部x線檢查 胸部x線檢查對(duì)發(fā)現(xiàn)病變，了解病變的部位、范圍、性質(zhì)、病變的發(fā)展與療效判斷都有重要意義，是肺結(jié)核的一種重要肺結(jié)核的診斷方法。當(dāng)然，肺結(jié)核的x線表現(xiàn)并無特異性，同樣要注意鑒別診斷。除非有鑒別診斷上的特殊需要，老年肺結(jié)核診斷不用做CT或MRI顯像檢查。一般說來，老年人肺結(jié)核x線表現(xiàn)與其他年齡肺結(jié)核的表現(xiàn)無顯著特點(diǎn)，其病灶部位廣泛浸潤及空洞病變與年輕人肺結(jié)核相仿。但也有人認(rèn)為，老年人肺結(jié)核可出現(xiàn)不典型表現(xiàn)。Morris提出，老年肺結(jié)核x線表現(xiàn)分為兩型。(1)不典型表現(xiàn)：下肺野陰影合并胸腔積液或胸膜增厚;空洞不多，發(fā)生于肺野上部或下部。這一類型較常見。(2)典型表現(xiàn)：肺尖纖維灶，胸膜增厚，空洞及(或)斑片狀陰影，此型較少見。粟粒性肺結(jié)核罕見。6.纖維支氣管鏡檢查 纖維支氣管鏡對(duì)觀察支氣管內(nèi)病變、采取標(biāo)本進(jìn)行結(jié)核菌檢查、病變活體組織學(xué)檢查以及細(xì)胞學(xué)檢查，都有重要意義。尤其對(duì)老年人，由于肺癌發(fā)病率較高，通過這一肺結(jié)核的檢查，鑒別結(jié)核病和肺癌具有重要價(jià)值。

肺結(jié)核早期癥狀？肺結(jié)核癥狀有什么表現(xiàn)？1.早期肺結(jié)核 病變較輕時(shí)可沒有癥狀。肺結(jié)核的表現(xiàn)僅有倦怠、精神萎靡、體重下降及食欲不振等癥狀。一部分病人表現(xiàn)為“感冒”持續(xù)不愈或反復(fù)發(fā)作。呼吸道癥狀有輕微咳嗽，多為干咳或伴有少量黏痰，痰中帶血絲往往是促使患者就診的重要癥狀。體格檢查多無陽性發(fā)現(xiàn)。當(dāng)病灶在肺上部時(shí)，輕咳時(shí)在肩胛間區(qū)可聽到細(xì)濕性羅音，表明病變可能有活動(dòng)性。2.活動(dòng)期若肺結(jié)核病灶較廣泛，肺結(jié)核的癥狀在病變活動(dòng)期可有發(fā)熱、盜汗及消瘦。體溫多在午后或傍晚上升，翌日晨消退。一部分病人有不同程度咯血。痰中帶血常為炎癥病灶，毛細(xì)血管通透性增高引起，小血管損傷可發(fā)生中等量咯血，空洞壁動(dòng)脈瘤破裂則有大咯血。3.慢性肺結(jié)核 由于病變廣泛，纖維組織廣泛增生，可引起肺葉實(shí)變及肺葉收縮，體格檢查肺結(jié)核的表現(xiàn)為病變側(cè)胸廓塌陷，觸覺語顫減弱，叩診濁音，聽診呼吸音減低或有支氣管呼吸音，濕性羅音。4.其他部分肺結(jié)核病人有胸部隱痛，肺部病變廣泛者出現(xiàn)呼吸困難。急性粟粒型肺結(jié)核起病可比較急驟，發(fā)生寒戰(zhàn)及不規(guī)則發(fā)熱。5.老年肺結(jié)核臨床表現(xiàn)除有上述共同特點(diǎn)外，應(yīng)注意4點(diǎn)。(1)肺結(jié)核的首發(fā)癥狀：一般認(rèn)為老年肺結(jié)核發(fā)病隱襲、病程緩慢，癥狀常不典型。據(jù)統(tǒng)汁，老年啼結(jié)核以咳嗽、咯血、發(fā)熱、呼吸困難和食欲不振五項(xiàng)之一作為首發(fā)癥狀者占81.8%，其中咳嗽為第1位，占39.1%。(2)肺結(jié)核的常見癥狀：據(jù)我國一組797例60歲以上老年肺結(jié)核分析。常見癥狀順序?yàn)椋嚎人?、咯血、胸痛、氣急與發(fā)熱，即呼吸道癥狀較明顯。(3)合并非結(jié)核性疾病比例高：老年肺結(jié)核往往合并有慢性阻塞性肺病、糖尿病等，這些疾病的臨床表現(xiàn)往往掩蓋了肺結(jié)核的臨床癥狀，值得注意。肺結(jié)核合并未被控制的糖尿病者，結(jié)核病灶進(jìn)展迅速，易有干酪性壞死及支氣管擴(kuò)散。(4)老年人血行播散型肺結(jié)核發(fā)生率有增高趨勢(shì)：老年人發(fā)病多隱襲，因累及各系統(tǒng)而發(fā)生各種非特異的癥狀和體征，誤診率較高。胸片有典型改變者占/3～2/3，結(jié)核菌素試驗(yàn)可為陰性。病程/預(yù)后/并發(fā)癥：結(jié)核菌可刺激機(jī)體產(chǎn)生免疫反應(yīng)，導(dǎo)致明顯的組織破壞，即便在治療成功的結(jié)核病患者，也常常遺留有永久性的瘢痕及纖維化區(qū)域。未治療的肺結(jié)核患者可發(fā)展成為結(jié)核性膿胸及肺纖維化。空洞有時(shí)可能不閉合，并發(fā)足分枝菌病(見曲霉病)。破壞支氣管及肺血管可引起咯血，可以是致命性的咯血。活動(dòng)性結(jié)核病是一種消耗性疾病，可引起體重減輕、發(fā)熱及食欲下降;肺結(jié)核的臨床表現(xiàn)與惡性腫瘤難以區(qū)分。